కార్టికల్ టిష్యూ యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్టోమ్ విశ్లేషణ ఆటిజం మరియు స్కిజోఫ్రెనియాలో క్రమబద్ధీకరించని జన్యువుల భాగస్వామ్య సమితులను వెల్లడిస్తుంది | అనువాద మనోరోగచికిత్స

కార్టికల్ టిష్యూ యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్టోమ్ విశ్లేషణ ఆటిజం మరియు స్కిజోఫ్రెనియాలో క్రమబద్ధీకరించని జన్యువుల భాగస్వామ్య సమితులను వెల్లడిస్తుంది | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • జెనోమిక్స్
  • న్యూరోసైన్స్

నైరూప్య

ఆటిజం (AUT), స్కిజోఫ్రెనియా (SCZ) మరియు బైపోలార్ డిజార్డర్ (BPD) మూడు అత్యంత వారసత్వ న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితులు. మూడు రుగ్మతల మధ్య క్లినికల్ సారూప్యతలు మరియు జన్యు అతివ్యాప్తి నివేదించబడ్డాయి; ఏదేమైనా, ఈ అతివ్యాప్తి యొక్క కారణాలు మరియు దిగువ ప్రభావాలు అస్పష్టంగా ఉన్నాయి. AUT, SCZ, BPD మరియు నియంత్రణ విషయాల నుండి పోస్ట్-మార్టం కార్టికల్ మెదడు కణజాలాల నుండి ఉత్పత్తి చేయబడిన ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ RNA- సీక్వెన్సింగ్ డేటాను విశ్లేషించడం ద్వారా, ఈ రుగ్మతల మధ్య జన్యు వ్యక్తీకరణ అతివ్యాప్తి యొక్క పరిధిని మేము వర్గీకరించడం ప్రారంభించాము. AUT మరియు SCZ ట్రాన్స్‌క్రిప్టోమ్‌లు గణనీయంగా పరస్పర సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని మేము నివేదిస్తున్నాము ( P <0.001), అయితే మిగతా రెండు క్రాస్-డిజార్డర్ పోలికలు (AUT-BPD మరియు SCZ-BPD) కాదు. AUT మరియు SCZ లలో, రుగ్మతలలో భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులు న్యూరోట్రాన్స్మిషన్ మరియు సినాప్స్ నియంత్రణలో పాల్గొంటున్నాయని మేము కనుగొన్నాము. మూడు రుగ్మతలలో గ్లోబల్ ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ అతివ్యాప్తి లేకపోయినప్పటికీ, మేము రెండు జన్యువులను హైలైట్ చేస్తాము , ఇవి మూడు రుగ్మతలలోని నియంత్రణలతో పోల్చితే గణనీయంగా నియంత్రించబడవు, ఈ న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితులలో షేర్డ్ ఎటియాలజీ లేదా పరిహార మార్పులను సూచిస్తున్నాయి. చివరగా, AUT, SCZ లేదా BPD లోని జన్యుసంబంధ అసోసియేషన్ సిగ్నల్‌లలో రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువుల సుసంపన్నత కోసం మేము పరీక్షించాము, ఇంతకుముందు ప్రచురించిన ఏదైనా జన్యు-విస్తృత అసోసియేషన్ అధ్యయనం (GWAS) లో సిగ్నల్ లేకపోవడాన్ని నివేదించాము. ఈ అధ్యయనాలు కలిసి, న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితులలో-కార్టికల్ మెదడులో పాల్గొన్న ప్రాధమిక కణజాలం నుండి జన్యు వ్యక్తీకరణను పరిశీలించే ప్రాముఖ్యతను తెలియజేస్తాయి. AUT మరియు SCZ లలో మార్పు చెందిన న్యూరోట్రాన్స్మిషన్ మరియు సినాప్సే రెగ్యులేషన్ కోసం భాగస్వామ్య పాత్రను మేము గుర్తించాము, అదనంగా రెండు జన్యువులతో పాటు న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ మరియు న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితులకు మరింత దోహదం చేస్తుంది.

పరిచయం

కుటుంబాలలో మానసిక పరిస్థితులు మరియు లక్షణాల సంకలనం చాలాకాలంగా గుర్తించబడింది, 1, 2, 3, 4, 5 ఇటీవలి జన్యు విశ్లేషణలతో అనేక రుగ్మతల మధ్య అతివ్యాప్తిని సూచిస్తున్నాయి. 1, 6, 7, 8, 9 సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజం-ఆధారిత జన్యు సహసంబంధాన్ని పరిగణనలోకి తీసుకున్న ఇటీవలి అధ్యయనాలు స్కిజోఫ్రెనియా (SCZ) మరియు బైపోలార్ డిజార్డర్ (BPD) ల మధ్య గుర్తించదగిన సహసంబంధాన్ని ప్రదర్శించాయి మరియు SCZ మరియు ఆటిజం స్పెక్ట్రం డిజార్డర్ మధ్య కొంతవరకు, 1 షేర్డ్ జన్యు కారణాలు. అయినప్పటికీ, మెదడు-కణజాల లభ్యత పరిమితంగా ఉన్నందున, జన్యు వ్యక్తీకరణ స్థాయిలో తక్కువ అధ్యయనాలు జరిగాయి. న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో జన్యు సంబంధాలు ఎలా పనిచేస్తాయో జన్యు వ్యక్తీకరణ అధ్యయనాలు విప్పుటకు ప్రారంభమవుతాయని మేము మరియు ఇతరులు hyp హించాము.

ఇటీవలి ప్రచురణలో, జావో మరియు ఇతరులు. SCZ మరియు BPD సమన్వయ అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణను ( R = 0.28) చూపించాలని మరియు ఈ అతివ్యాప్తికి దోహదం చేసే జన్యువులు SCZ మరియు BPD రెండింటిలోనూ జన్యుసంబంధ అసోసియేషన్ సిగ్నల్ కోసం సమృద్ధిగా ఉన్నాయని, అనేక జీవ మార్గాలను హైలైట్ చేయాలని సూచించారు. ఆటిజం (AUT) లో జన్యు వ్యక్తీకరణ యొక్క రెండు వేర్వేరు ఇటీవలి అధ్యయనాలు మార్పు చెందిన సినాప్టిక్ మరియు న్యూరానల్ సిగ్నలింగ్‌కు సంబంధించిన జన్యు వ్యక్తీకరణ మార్పులను మరియు AUT- ప్రభావిత మెదడుల్లో రోగనిరోధక వ్యత్యాసాలను పరిష్కరించాయి. 11, 12 ప్రత్యేకించి, సహజమైన రోగనిరోధక వ్యవస్థ యొక్క ప్రత్యామ్నాయ క్రియాశీలతకు సంబంధించిన జన్యు వ్యక్తీకరణలో లేదా నియంత్రణలకు సంబంధించి AUT- ప్రభావిత మెదడుల్లో M2 ప్రతిస్పందనలో గణనీయమైన పెరుగుదల గమనించబడింది. 12

క్రాస్-డిజార్డర్ ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సంబంధాలను గుర్తించడానికి AUT, SCZ మరియు BPD ల కలయికతో RNA- సీక్వెన్సింగ్ (RNA-Seq) డేటాను విశ్లేషించడానికి ఇక్కడ మేము బయలుదేరాము. SCZ మరియు AUT ట్రాన్స్క్రిప్టోమ్‌ల యొక్క అత్యంత పరస్పర సంబంధం ఉన్న స్వభావాన్ని మేము హైలైట్ చేస్తాము, ఇవి రెండు రుగ్మతలలో న్యూరోట్రాన్స్మిషన్ మరియు సినాప్సే రెగ్యులేషన్‌లో పాల్గొన్న జన్యువులను తగ్గించడాన్ని ప్రదర్శిస్తాయి.

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

AUT నమూనా సమాచారం

మూడు మెదడు ప్రాంతాలలో (BA10, BA19 మరియు BA44 / 45) 104 కార్టికల్ మెదడు-కణజాల నమూనాల కోసం RNA-Seq, 40 నియంత్రణ విషయాల నుండి 57 నమూనాలను మరియు 32 AUT విషయాల నుండి 47 నమూనాలను కలిగి ఉంది. ఈ డేటా యొక్క ప్రారంభ ప్రచురణలో వలె, AUT స్పెక్ట్రం డిజార్డర్‌లో పునరావృతమయ్యే కాపీ నంబర్ వేరియంట్‌లను కలిగి ఉన్న 12 AUT నమూనాలు ఈ విశ్లేషణలలో చేర్చబడలేదు. నమూనాలు, సీక్వెన్సింగ్, క్వాలిటీ కంట్రోల్ మరియు ఇన్ఫర్మేటిక్స్కు సంబంధించిన వివరాలను గుప్తా మరియు ఇతరులలో చూడవచ్చు. 12 మరియు అనుబంధ పట్టిక 1 లో సంగ్రహించబడ్డాయి.

SCZ మరియు BPD నమూనా సమాచారం

82 (31 SCZ, 25 BPD మరియు 26 నియంత్రణలు) పూర్వ సింగ్యులేట్ కార్టెక్స్ (BA24) నమూనాలను కలిగి ఉన్న స్టాన్లీ మెడికల్ రీసెర్చ్ ఇన్స్టిట్యూట్ (SMRI, //www.stanleyresearch.org/) నుండి RNA-Seq డేటాను పొందారు. వివరణాత్మక సీక్వెన్సింగ్ సమాచారాన్ని జావో మరియు ఇతరులలో చూడవచ్చు . ఈ విశ్లేషణలో చేర్చబడినవారికి నమూనా సమాచారం అనుబంధ పట్టిక 2 లో చూడవచ్చు.

RNA-Seq, అమరిక మరియు నాణ్యత నియంత్రణ

AUT నమూనాల కోసం సీక్వెన్సింగ్, అలైన్‌మెంట్, క్వాలిటీ కంట్రోల్ మరియు జన్యు వ్యక్తీకరణ అంచనా గతంలో వివరించిన విధంగా జరిగాయి. [12 ] AUT మరియు SMRI సీక్వెన్సింగ్ రెండింటి నుండి చదివినవి ఒక సాధారణ విశ్లేషణ పైప్‌లైన్ 12 కు లోబడి ఉన్నాయి, దీనిలో ముడి శ్రేణుల నాణ్యత నియంత్రణలో పాలిటా స్ట్రెచ్‌లు మరియు అడాప్టర్ సీక్వెన్స్ కాలుష్యం రెండింటినీ పైథాన్ స్క్రిప్ట్, 'కటాడాప్ట్' (v1.2.1) ఉపయోగించి తొలగించడం జరిగింది. [13] అప్పుడు సీక్వెన్సులు జీనోమ్ రిఫరెన్స్ కన్సార్టియం హ్యూమన్ బిల్డ్ 37 (GRCh37 / hg19) అసెంబ్లీకి టాప్‌హాట్ 2 (రెఫ్స్ 14, 15) ను ఉపయోగించి సమలేఖనం చేయబడ్డాయి, ఇది మూడు కంటే తక్కువ అసమతుల్యతలతో ప్రత్యేకంగా సమలేఖనం చేయబడిన సీక్వెన్స్‌లను మాత్రమే అనుమతిస్తుంది.

జన్యు వ్యక్తీకరణ అంచనా మరియు సాధారణీకరణ

ఖండన-కఠినమైన నమూనా క్రింద HTSeq (//www-huber.embl.de/users/anders/HTSeq/) ను ఉపయోగించి 62 069 ఎన్సెంబ్ల్ జన్యు ఉల్లేఖనాల (GRCh37 / hg19) కొరకు జన్యు గణన అంచనాలు పొందబడ్డాయి. వీటిలో, 75% SMRI నమూనాలలో కనీసం 10 రీడ్‌లతో 8856 జన్యువులు షరతులతో కూడిన క్వాంటైల్ సాధారణీకరణను ఉపయోగించి జన్యువు పొడవు మరియు జిసి కంటెంట్ కోసం సాధారణీకరించబడ్డాయి. [16 ] AUT నమూనాలలో, విశ్లేషణ 12 కోసం గతంలో చేర్చబడిన 13 262 జన్యువులు జన్యు పొడవు మరియు జిసి కంటెంట్ కోసం షరతులతో కూడిన క్వాంటైల్ సాధారణీకరణను ఉపయోగించి సాధారణీకరించబడ్డాయి. గతంలో వివరించిన విధంగా ప్రతి జన్యు ప్రాతిపదికన షరతులతో కూడిన క్వాంటైల్ సాధారణీకరణ-సాధారణీకరించిన జన్యు వ్యక్తీకరణ అంచనాల నుండి అవుట్‌లెర్స్ తొలగించబడ్డాయి. [17 ] డేటా సమితిలో, జన్యు వ్యక్తీకరణ యొక్క సగటు నుండి జన్యు వ్యక్తీకరణ విలువ 2.7 sd కన్నా ఎక్కువ ఉన్న ఏదైనా నమూనా సరళ మోడలింగ్‌కు ముందు నిర్దిష్ట జన్యువు వద్ద విశ్లేషణ నుండి మినహాయించబడుతుంది.

అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణ విశ్లేషణ

ఒకే వ్యక్తి నుండి బహుళ మెదడు ప్రాంతాలు క్రమం చేయబడిన ప్రత్యేకమైన ప్రయోగాత్మక రూపకల్పన కారణంగా, AUT జన్యు వ్యక్తీకరణ అంచనాలు సరళ మిశ్రమ ప్రభావ నమూనాను ఉపయోగించి సరిపోతాయి, సబ్జెక్ట్ ID యాదృచ్ఛిక అంతరాయ పదంగా మరియు కేస్-కంట్రోల్ స్థితిని ప్రాధమిక వేరియబుల్‌గా చేర్చారు. ఆసక్తి యొక్క. వయస్సు, లింగం, నమూనా సేకరణ యొక్క సైట్, మెదడు ప్రాంతం మరియు 12 సర్రోగేట్ వేరియబుల్స్ (SV లు) 18 తెలిసిన మరియు తెలియని కోవేరియేట్‌లను లెక్కించడానికి మోడల్‌లో స్థిర ప్రభావాలుగా చేర్చబడ్డాయి. తెలియని లేదా మార్పులేని వైవిధ్య వనరులను సర్దుబాటు చేయడం ద్వారా జన్యు వ్యక్తీకరణ డేటాలోని బ్యాచ్ ప్రభావాలను మరియు శబ్దం యొక్క మూలాలను తొలగించడానికి SV లు పనిచేస్తాయి మరియు అందువల్ల విశ్లేషణ కోసం చేర్చబడతాయి. 18

SCZ మరియు BPD RNA-Seq డేటా ప్రామాణిక సరళ రిగ్రెషన్ ఉపయోగించి విశ్లేషించబడ్డాయి, కేస్-కంట్రోల్ స్థితి ఆసక్తి యొక్క ప్రాధమిక వేరియబుల్. మనకు ప్రాప్యత ఉన్న మరియు తెలిసిన జావో మరియు ఇతరులు విశ్లేషణలో చేర్చబడిన తెలిసిన కోవేరియేట్లు . 10 (వయస్సు, లింగం, సంచిత యాంటిసైకోటిక్ వాడకం, మెదడు పిహెచ్ మరియు పోస్ట్-మార్టం విరామం) తెలియని వైవిధ్య వనరులను లెక్కించడానికి ఎస్వీలతో పాటు ఇక్కడ మోడల్‌లో చేర్చబడ్డాయి.

SCZ మరియు BPD కేసులు నియంత్రణలను పంచుకున్నందున, రెండు వేర్వేరు అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణ విశ్లేషణలు జరిగాయి. AUT తో పోలిక కోసం, అన్ని కేసులు (SCZ లేదా BPD) మరియు SMRI డేటా సెట్ నుండి అన్ని నియంత్రణలు విశ్లేషణలో చేర్చబడ్డాయి. ప్రత్యామ్నాయంగా, SCZ మరియు BPD లను నేరుగా పోల్చినప్పుడు, ఈ డేటాను ఇంతకుముందు ఎలా నిర్వహించాలో మాదిరిగానే మేము ఒక వ్యూహాన్ని ఉపయోగించాము, దీనిలో నియంత్రణలు యాదృచ్ఛికంగా సగానికి విభజించబడ్డాయి. [10] అప్పుడు ఒక సెట్ నియంత్రణలు SCZ కేసులతో పోల్చబడ్డాయి, అయితే ఇతర నియంత్రణలను BPD కేసులతో పోల్చారు. ప్రతి క్రాస్-డిజార్డర్ పోలిక కోసం ఈ విధానం 100 సార్లు జరిగింది, మరియు ప్రతి పరుగుకు ప్రతి జన్యువుకు Z- స్కోర్లు (ప్రభావ పరిమాణం / ప్రామాణిక లోపం) నమోదు చేయబడ్డాయి. ఈ 100 పరుగులలో ప్రతి జన్యువుకు మధ్యస్థ Z- స్కోరు SCP ని BPD తో పోల్చిన విశ్లేషణల కోసం ఉపయోగించబడింది.

శూన్య అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణ విశ్లేషణ

అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణ విలువల యొక్క శూన్య సమితిని పొందటానికి, మునుపటి విభాగంలోని ప్రతి విశ్లేషణలు పైన వివరించిన విధంగా డేటాను మోడలింగ్ చేయడం జరిగింది, కేస్-కంట్రోల్ స్థితి యొక్క ప్రస్తారణ కోసం సేవ్ చేయండి. AUT డేటా సెట్లలో, కేస్-కంట్రోల్ స్థితి గతంలో వివరించిన విధంగా అదే సేకరణ సైట్ల నుండి నమూనాల మధ్య యాదృచ్ఛికంగా మార్చబడింది. [12] తప్పుడు-సానుకూల ఫలితాలను నివేదించే అవకాశాన్ని తగ్గించడానికి, ప్రాముఖ్యతను నిర్ణయించడానికి 1000 శూన్య ప్రస్తారణలు ఉపయోగించబడ్డాయి.

రుగ్మతలలో భిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులను లెక్కించడం

రుగ్మతలలో ఏ జన్యువులు భేదాత్మకంగా వ్యక్తమవుతాయో తెలుసుకోవడానికి, ప్రతి మూడు రుగ్మత పోలికలలో (Z SCZ * Z BPD, Z SCZ * Z AUT, Z BPD * Z AUT ) Z- స్కోర్‌లు గుణించబడతాయి. పెద్ద క్రాస్-డిజార్డర్ Z- స్కోర్‌లతో జన్యువులు రుగ్మతలలో భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించబడినవిగా పరిగణించబడ్డాయి, ప్రస్తారణ ద్వారా ప్రాముఖ్యత నిర్ణయించబడుతుంది. ప్రతి క్రాస్-డిజార్డర్ పోలిక కోసం, ఈ 1000 శూన్య ప్రస్తారణలలో ప్రతి ఒక్కటి అత్యంత తీవ్రమైన క్రాస్-డిజార్డర్ Z- స్కోరు నమోదు చేయబడింది. ఈ విలువలలో, ప్రాముఖ్యత కోసం క్రాస్-డిజార్డర్ కటాఫ్ ( పి <0.05 వద్ద నిర్వచించబడింది) రుగ్మతలలో ఏ జన్యువులు భేదాత్మకంగా వ్యక్తమవుతాయో నిర్ణయించడానికి విలువను తీసుకోవడం ద్వారా నిర్ణయించబడుతుంది, దీని కోసం శూన్య విలువలలో 5% మాత్రమే ఎక్కువ తీవ్రమైనది.

మూడు రుగ్మతలకు సాధారణమైన భేదాత్మకంగా మరియు ఏకరీతిలో వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులను (DCEG లు) నిర్ణయించడానికి, మూడు రుగ్మతలలో (Z AUT * Z SCZ * Z BPD ) ఒకే దిశలో Z- స్కోర్‌లతో 2895 జన్యువులకు Z- స్కోర్‌లు గుణించబడ్డాయి . విశ్లేషణలో SCZ మరియు BPD లను నేరుగా పోల్చినప్పుడు, SCZ మరియు BPD కొరకు స్ప్లిట్-కంట్రోల్-జనరేటెడ్ Z- స్కోర్‌లు భాగస్వామ్య నియంత్రణ నమూనాలను లెక్కించడానికి ఉపయోగించబడ్డాయి. ప్రాముఖ్యతను అంచనా వేయడానికి, పైన వివరించిన విధంగా 1000 శూన్య ప్రస్తారణలతో అదే విశ్లేషణ జరిగింది.

సమలక్షణాలలో DCEG ల యొక్క పరస్పర సంబంధం లెక్కిస్తోంది

రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువుల సారూప్యతను అంచనా వేయడానికి పియర్సన్ యొక్క సహసంబంధ గుణకం ( R ) ప్రతి రుగ్మత పోలిక (SCZ-AUT, SCZ-BPD మరియు BPD-AUT) నుండి Z- స్కోర్‌ల కోసం లెక్కించబడుతుంది. ఈ సహసంబంధం యొక్క ప్రాముఖ్యతను నిర్ణయించడానికి, పియర్సన్ యొక్క సహసంబంధ గుణకం ప్రతి 1000 శూన్య ప్రస్తారణలను పరీక్షించిన తరువాత లెక్కించబడుతుంది.

DCEG ల యొక్క మార్గం విశ్లేషణ

రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులపై మార్గం సుసంపన్న విశ్లేషణ జరిగింది. జీన్ ఒంటాలజీ (జిఓ) జన్యు సెట్లను ఎంసిగ్డిబి (1466 జీన్ సెట్లు, //www.broadinstitute.org/gsea/msigdb/collections.jsp#C5) నుండి డౌన్‌లోడ్ చేశారు. ప్రతి జన్యువు కోసం మరియు మూడు వ్యాధి పోలికలలో, స్టౌఫర్ యొక్క పద్ధతి 19 ను ఉపయోగించి రుగ్మతలలో Z- స్కోర్‌లు సంగ్రహించబడ్డాయి మరియు సుసంపన్నం కోసం మార్గాలు పరీక్షించబడ్డాయి (వివరాలను అనుబంధ పద్ధతుల్లో చూడవచ్చు). ప్రతి క్రాస్-డిజార్డర్ పోలికకు ప్రస్తారణ ద్వారా ప్రాముఖ్యత నిర్ణయించబడుతుంది (AUT-SCZ కోసం 1.51 × 10 −4, AUT-BPD కి 1.72 × 10 −4 మరియు SCZ-BPD కి 4.25 × 10 −6 ).

పరిపూరకరమైన విధానంగా, మేము మార్గం విశ్లేషణ కోసం ఈ క్రింది రెండు ఓపెన్ సోర్స్ ప్రోగ్రామ్‌లను ఉపయోగించాము: వెబ్‌జెస్టాల్ట్ (v2, //bioinfo.vanderbilt.edu/webgestalt/) 20, 21 GO విశ్లేషణ 22, 23 మరియు డేటాబేస్ ఫర్ ఉల్లేఖన, విజువలైజేషన్ మరియు ఫంక్షనల్ పాత్వే విశ్లేషణ కోసం ఇంటిగ్రేటెడ్ డిస్కవరీ (డేవిడ్) 24 (v6.7, //david.ncifcrf.gov/). ఈ విధానాల ఇన్‌పుట్‌కు జన్యు జాబితాలు అవసరం కాబట్టి, పోలిక యొక్క రెండు రుగ్మతలలో భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులను (సంపూర్ణ విలువ ( Z- స్కోరు)> 2.2) ఇన్పుట్ చేస్తాము: (1) SCZ-AUT (191 జన్యువులు), (2) BPD –AUT (38 జన్యువులు) మరియు (3) SCZ - BPD (16 జన్యువులు).

GO విశ్లేషణ బహుళ పరీక్ష దిద్దుబాట్ల కోసం బెంజమిని-హోచ్బెర్గ్ పద్ధతి 25 ను ఉపయోగించి సుసంపన్నం కోసం హైపర్జియోమెట్రిక్ పరీక్షను ఉపయోగించింది. సర్దుబాటు చేసిన P- విలువలు <0.001 GO వర్గాలు గణాంకపరంగా గణనీయంగా సమృద్ధిగా పరిగణించబడ్డాయి. డేవిడ్ కోసం, జన్యు జాబితాలు అప్‌లోడ్ చేయబడ్డాయి మరియు డిఫాల్ట్ సెట్టింగులను ఉపయోగించి 'ఫంక్షనల్ ఉల్లేఖన చార్ట్' రూపొందించబడింది. బోన్ఫెరోని-సర్దుబాటు చేసిన పి -విలువ <0.05 యొక్క ఫంక్షనల్ వర్గాలు ముఖ్యమైనవిగా నివేదించబడ్డాయి.

ఈ విశ్లేషణల నుండి వచ్చిన ఫలితాలు వేర్వేరు సంఖ్యలో జన్యు ఇన్పుట్ ద్వారా మార్గం విశ్లేషణలో పక్షపాతం కాదని నిర్ధారించడానికి, మేము ప్రతి క్రాస్-డిజార్డర్ పోలిక నుండి నిర్ణీత సంఖ్యలో 191 జన్యువులతో పైన వివరించిన GO మరియు డేవిడ్ విశ్లేషణలను కూడా చేసాము.

జన్యు సిగ్నల్ విశ్లేషణ కోసం సుసంపన్నం

AUT, BPD మరియు SCZ కోసం సైకోయాట్రిక్ జెనెటిక్ కన్సార్టియం (//www.med.unc.edu/pgc/) నుండి జీనోమ్-వైడ్ అసోసియేషన్ స్టడీ (GWAS) ఫలితాలు డౌన్‌లోడ్ చేయబడ్డాయి.

క్రాస్-డిజార్డర్ డిఫరెన్షియల్ జీన్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ అనాలిసిస్ (డిజిఇఎ) లో చేర్చబడిన 8856 జన్యువులకు ఫాస్ట్ (వి 1.8) 26 ను ఉపయోగించి ప్రతి రుగ్మత యొక్క సారాంశ డేటాపై జన్యు-ఆధారిత పి -విలువలు లెక్కించబడ్డాయి. ఉపయోగించిన సెట్టింగుల వివరాలను అనుబంధ పద్ధతుల్లో చూడవచ్చు. జన్యు సిగ్నల్ యొక్క సుసంపన్నత కోసం పరీక్షించడానికి, మేము మొదట ప్రతి వ్యక్తి GWAS (SCZ, BPD మరియు AUT) కోసం సూచించే జన్యువులను (జన్యు-ఆధారిత P <0.05) తీసుకున్నాము మరియు వీటిని DGEA నుండి P- విలువలతో పోల్చాము. శూన్య డేటాకు సంబంధించి సుసంపన్నత కోసం 100 శూన్య ప్రస్తారణలలో QQ- ప్లాట్‌లో డేటా ప్లాట్ చేయబడింది. ఈ విశ్లేషణ డేటాపై విధించిన జన్యు-ఆధారిత P- విలువ పరిమితి యొక్క ప్రతిబింబం కాదని నిర్ధారించడానికి, మరింత అనుమతి ( P <0.1) మరియు మరింత నియంత్రణ ( P <0.01) GWAS కటాఫ్ ఉపయోగించబడింది మరియు అదే సుసంపన్న విశ్లేషణ జరిగింది .

కోడ్ లభ్యత

డేటా ప్రాసెసింగ్, నాణ్యత నియంత్రణ మరియు విశ్లేషణ కోసం ఉపయోగించిన సంకేతాలు సంబంధిత రచయిత నుండి లభిస్తాయి.

ఫలితాలు

నమూనా సారాంశం

SMRI శ్రేణి సేకరణలోని 105 నమూనాలలో, 82 కార్టికల్ మెదడు నమూనాలను (BA24) క్రమం చేసి విశ్లేషణ కోసం చేర్చారు (31 SCZ, 25 BPD మరియు 26 నియంత్రణలు). ఈ డేటాతో పాటు, మూడు కార్టికల్ మెదడు ప్రాంతాల (BA10, BA19 మరియు BA44 / 45) నుండి 104 AUT నమూనాలను విశ్లేషణ కోసం చేర్చారు, వీటిలో 57 నియంత్రణ మరియు 47 AUT నమూనాలు ఉన్నాయి. AUT మరియు SMRI డేటా కొరకు అనుబంధ పట్టికలు 1 మరియు 2 లోని వివరణాత్మక నమూనా సమాచారంతో నమూనా గణాంకాల సారాంశం టేబుల్ 1 లో అందించబడింది. మరింత నమూనా సమాచారాన్ని అసలు ప్రచురణలలో చూడవచ్చు. 10, 12

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

SCZ, BPD మరియు AUT అంతటా జన్యువులు భిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడతాయి

SCZ మరియు AUT రెండింటిలోనూ తొమ్మిది జన్యువులు భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించబడ్డాయి ( P <0.05). BPD ని SCZ తో పోల్చినప్పుడు ఏదీ ముఖ్యమైనది కాదు, మరియు AUT-BPD పోలికలో ఒక జన్యువు ప్రాముఖ్యతను సంతరించుకుంది (టేబుల్ 2 మరియు అనుబంధ పట్టికలు 3 మరియు 4). AUT-BPD, IQSEC3 మధ్య భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించబడిన ఒకే జన్యువు AUT-SCZ మరియు AUT-BPD రెండింటిలోనూ ముఖ్యమైనదని మేము గమనించాము. SCZ ( Z = .53.59) మరియు BPD ( Z = −3.46) లలో సాపేక్షంగా పెద్ద Z- స్కోర్‌లు ఈ ఫలితం కేవలం AUT లో మాత్రమే మార్చబడిన జన్యు వ్యక్తీకరణ ద్వారా నడపబడదని సూచిస్తున్నాయి.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

మూడు రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులు (DEG లు) జన్యువుల ఉమ్మడి విశ్లేషణలో గుర్తించబడ్డాయి, దీని ప్రభావం మూడు రుగ్మతలలో (Z AUT * Z SCZ * Z BPD ) స్థిరంగా ఉంటుంది . IQSEC3 ( Z = −35.45, P = 0.001) మరియు COPS7A ( Z = −22.52, P = 0.017) అనే రెండు జన్యువులు ట్రాన్స్క్రిప్ట్-వైడ్ ముఖ్యమైనవి ( P <0.05, సంపూర్ణ విలువ (Z AUT * Z SCZ * Z BPD )> 19.56), ఈ మూడు న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో (టేబుల్ 2 మరియు సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ 1) ఈ జన్యువుల యొక్క మార్పు చెందిన జన్యు వ్యక్తీకరణకు సాధారణ పాత్రను సూచిస్తుంది. ఈ రెండు జన్యువులు, IQSEC3 మరియు COPS7A , సింటెనిక్ (వరుసగా 12p13.33 మరియు 12p13.31), వాటి వ్యక్తీకరణ SMRI మరియు AUT డేటా సెట్లలో ( R = 0.41 మరియు R = 0.70, వరుసగా; పరస్పర సంబంధం కలిగి ఉంది); మూర్తి 2).

SCZ, BPD మరియు AUT అంతటా జన్యు వ్యక్తీకరణలో పరస్పర సంబంధం

రుగ్మతలు మరియు పరీక్ష గణాంకాల ( Z- స్కోర్లు) యొక్క పరస్పర సంబంధం అంతటా ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సంబంధం పరిశోధించబడింది. SCZ-AUT చాలా ముఖ్యమైన సహసంబంధాన్ని ప్రదర్శించింది ( R = 0.298, P <0.001). SCZ-BPD కూడా సానుకూల సహసంబంధాన్ని ప్రదర్శించింది ( R = 0.11). ఈ పరస్పర సంబంధం స్థాయి ముఖ్యమైనది కాదు ( P = 0.41) లేదా గతంలో నివేదించినంత ఎక్కువ కాదు ( R = 0.28). అదేవిధంగా, AUT మరియు BPD ల మధ్య పరస్పర సంబంధం తక్కువగా ఉంది మరియు శూన్య ( R = 0.06, P = 0.25; మూర్తి 1, అనుబంధ మూర్తి 3) నుండి గణనీయంగా తేడా లేదు.

Image

క్రాస్-డిజార్డర్ అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణ యొక్క సహసంబంధం. ప్రతి క్రాస్-డిజార్డర్ పోలిక (( ) AUT-SCZ (ఆటిజం-స్కిజోఫ్రెనియా), ( బి ) AUT-BPD (AUT - బైపోలార్ డిజార్డర్) మరియు ( c ) SCZ-BPD) కు Z- స్కోర్‌లు ప్లాట్ చేయబడతాయి. ఉత్తమ ఫిట్ లైన్ ఎరుపు రంగులో ఉంటుంది. పియర్సన్ యొక్క సహసంబంధ గుణకం ( R ) గ్రాఫ్‌లో చేర్చబడింది, ప్రతి క్రాస్-డిజార్డర్ పోలిక యొక్క ట్రాన్స్‌క్రిప్టోమ్‌ల మధ్య పరస్పర సంబంధం స్థాయిని అంచనా వేస్తుంది.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

SCZ మరియు BPD కోసం ఇక్కడ నివేదించబడిన సహసంబంధం మరియు ఇంతకుముందు నివేదించిన పరస్పర సంబంధాల మధ్య వ్యత్యాసాన్ని అన్వేషించడానికి, మేము SV లను మోడల్‌లో చేర్చకుండా అదే విశ్లేషణను చేసాము. మోడల్‌లో తెలియని కోవారియేట్‌లను చేర్చడంలో వైఫల్యం SCZ మరియు BPD ( R = 0.50) మధ్య పరస్పర సంబంధం గణనీయంగా పెరగడానికి దారితీసింది, ఈ రుగ్మతల మధ్య గతంలో నివేదించబడిన సహసంబంధం డేటాలోని దాచిన నిర్మాణం ద్వారా ప్రభావితమై ఉండవచ్చని సూచిస్తుంది (అనుబంధ మూర్తి 4 ).

రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువుల మార్గం సుసంపన్న విశ్లేషణలు

రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువుల జాబితాలను ఉపయోగించి సంయుక్త మార్గ విశ్లేషణ (సంపూర్ణ విలువ ( Z- స్కోరు)> రెండు రుగ్మతలలో 2.2) GO సుసంపన్నం మరియు డేవిడ్ పాత్వే విశ్లేషణ రెండింటినీ ఉపయోగించి జరిగింది. ఈ విశ్లేషణ కోసం, AUT-SCZ కోసం 191 DEG లు, AUT-BPD కి 38 మరియు SCZ-BPD కొరకు 16 ఈ ప్రమాణాలకు అనుగుణంగా ఉన్నాయి. AUT మరియు SCZ (టేబుల్ 3) రెండింటిలోనూ భిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులలో న్యూరాన్ ప్రొజెక్షన్ డెవలప్మెంట్ ( పి బోన్ఫెరోని = 0.012) పాత్రను డేవిడ్ పాత్వే విశ్లేషణ హైలైట్ చేసింది. అదేవిధంగా, ఈ జన్యువులను GO వర్గీకరించినప్పుడు, న్యూరోనల్ మరియు సినాప్సే-సంబంధిత GO లలో మార్పు చెందిన జన్యు వ్యక్తీకరణ యొక్క స్పష్టమైన సమృద్ధి ఉంది (మూర్తి 2). ఇంకా, ఈ DEG AUT-SCZ జన్యువులను రెండు రుగ్మతలలో ఏకరీతిగా లేదా తక్కువ నియంత్రణలో విభజించినప్పుడు, రెండు రుగ్మతలలో భిన్నంగా నియంత్రించబడిన 106 జన్యువులు GO సుసంపన్నాలను నడుపుతున్నాయి, రెండు రుగ్మతలలో నియంత్రించబడిన 69 జన్యువుల నుండి ఎటువంటి సహకారం లేదు (అనుబంధ మూర్తి 5). AUT-BPD పోలికల విషయానికొస్తే, ఏ జన్యు సమాచార శాస్త్రం కోసం సుసంపన్నాలు కనుగొనబడలేదు, మరియు ఫాస్ఫోప్రొటీన్లకు సంబంధించిన జన్యువులు మాత్రమే డేవిడ్ మార్గం ( పి బోన్‌ఫెరోని = 1.2 × 10−4; టేబుల్ 3). అదేవిధంగా, DEG SCZ-BPD కి GO లేదా DAVD మార్గాలు ఏవీ ముఖ్యమైనవిగా కనుగొనబడలేదు. గణనీయంగా, Z- స్కోరు కటాఫ్ (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ 5 మరియు సప్లిమెంటరీ ఫిగర్స్ 6) విధించకుండా, ప్రతి క్రాస్-డిజార్డర్ పోలిక ఇన్పుట్ నుండి మార్గాల విశ్లేషణలో జన్యువుల సంఖ్య స్థిరంగా ఉన్నప్పుడు ఇలాంటి ఫలితాలు గమనించబడ్డాయి. చివరగా, క్రాస్-డిజార్డర్ అసమ్మతి DEG ల సంఖ్య (ఒక రుగ్మతలో నియంత్రించబడింది, కానీ మరొకదానిలో నియంత్రించబడలేదు) మూడు పోలికలలో విభిన్నంగా ఉన్నాయని మేము కనుగొన్నాము, అంటే తక్కువ అసమ్మతి క్రాస్-డిజార్డర్ DEG లు (16/191, 8.4%) AUT మరియు BPD (76/191, 39.8%) లేదా SCZ మరియు BPD (38/191, 19.9%) మధ్య పోలిక కంటే SCZ మరియు AUT మధ్య పోలిక, AUT మరియు SCZ మధ్య ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సారూప్యతలకు మరింత మద్దతు ఇస్తుంది.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

Image

క్రాస్-డిజార్డర్ DEG AUT-SCZ యొక్క జీన్ ఒంటాలజీ (GO) విశ్లేషణ. ఆటిజం (AUT) మరియు స్కిజోఫ్రెనియా (SCZ; సంపూర్ణ (Z- స్కోరు)> 2.2) రెండింటిలోనూ భిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులు జీవ ప్రక్రియలు, అభివృద్ధి ప్రక్రియలు మరియు సెల్యులార్ భాగం యొక్క శాస్త్రీయ వృద్ధి కోసం విశ్లేషించబడ్డాయి. కనీసం ఐదు జన్యువులతో ఒనోటోలాజికల్ వర్గాలు మరియు సర్దుబాటు చేసిన పి- విలువ <0.001 ఎరుపు రంగులో హైలైట్ చేయబడ్డాయి. ఈ చెట్టు AUT మరియు SCZ రెండింటిలోనూ భిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులలో నరాల ప్రేరణ ప్రసారం, సినాప్టిక్ ట్రాన్స్మిషన్ మరియు న్యూరోట్రాన్స్మిటర్ రవాణా యొక్క పాత్రను హైలైట్ చేస్తుంది.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

సాంప్రదాయ మార్గం విశ్లేషణకు విశ్లేషణ కోసం జన్యు ఇన్పుట్ కోసం ప్రాముఖ్యత కటాఫ్ అవసరం. ఏకపక్ష కటాఫ్‌ను ఎంచుకోవడం ద్వారా సంభావ్య పక్షపాతాన్ని నివారించడానికి, మేము Z- స్కోరు-ఆధారిత విధానాన్ని ఉపయోగించాము (పద్ధతులు చూడండి) మరియు MSigDB నుండి GO డేటాను ఉపయోగించి మూడు రుగ్మత పోలికలకు సాధారణమైన DCEG ల యొక్క జన్యు సుసంపన్నతను గుర్తించాము. మూడు GO మార్గాలు-వీటిలో ప్రతి ఒక్కటి ట్రాన్స్‌పోర్టర్ జన్యువులలో మార్పు చెందిన జన్యు వ్యక్తీకరణకు కొంత సుసంపన్నతను సూచించాయి-AUT మరియు SCZ రెండింటిలోనూ DEG లకు సమృద్ధిగా ఉన్నాయి. ఇతర రెండు రుగ్మత పోలికలలో (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ 6) ఎటువంటి మార్గాలు అధ్యయనం-వ్యాప్తంగా ముఖ్యమైనవి కావు.

అసోసియేషన్ సిగ్నల్స్ లో క్రాస్-డిజార్డర్ DEG సుసంపన్నం

రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులు జన్యుసంబంధ సంఘాల కోసం సమృద్ధిగా ఉన్నాయో లేదో పరీక్షించడానికి, మేము క్రాస్-డిజార్డర్ DGEA ఫలితాలను జన్యు-స్థాయి GWAS ఫలితాలతో పోల్చాము. ప్రతి వ్యక్తి GWAS (AUT, SCZ మరియు BPD) నుండి క్రాస్-డిజార్డర్ DGEA (AUT-SCZ, AUT-BPD మరియు SCZ-BPD) నుండి P- విలువలకు జన్యు-ఆధారిత GWAS P- విలువలను ( P <0.05) మేము మొదట నేరుగా పోల్చాము. . శూన్యానికి సంబంధించి సిగ్నల్ అతివ్యాప్తిలో ఏదైనా సుసంపన్నతను సూచించే పోలిక గుర్తించబడలేదు (అనుబంధ మూర్తి 8). మూడు అదనపు పి- విలువ కటాఫ్‌లు ( పి <0.1, పి <0.01 మరియు పి <1) ఈ శూన్య అన్వేషణలు లేదా చూసిన ద్రవ్యోల్బణం డేటాపై విధించిన జన్యు-ఆధారిత పి -విలువ కటాఫ్ యొక్క పని కాదని నిరూపించాయి (అనుబంధ గణాంకాలు 9– 11, అనుబంధ పట్టిక 7). అదేవిధంగా, శూన్యానికి సంబంధించి ఈ విశ్లేషణలలో కనిపించే క్రాస్-డిజార్డర్ DEG లకు సుసంపన్నాలు లేవు. చివరగా, ఫంక్షన్ వేరియంట్ల నష్టం ఇటీవల అనేక AUT అధ్యయనాలలో నివేదించబడింది; 27, 28, 29, 30, 31, 32 అయితే, గుప్తా మరియు ఇతరులు. ఈ జన్యు వ్యక్తీకరణ డేటా ఎక్సోమ్ అధ్యయనాల నుండి లేదా SV ల కోసం కనుగొన్న వాటికి సమృద్ధిగా లేదని నిరూపించబడింది. దీని ప్రకారం, ఈ విశ్లేషణలలో ఈ వైవిధ్యాల జాబితాలు చేర్చబడలేదు.

చర్చా

మా జ్ఞానానికి, ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సంబంధాన్ని అంచనా వేయడానికి AUT, SCZ మరియు BDP లలో తరువాతి తరం సీక్వెన్సింగ్ జన్యు వ్యక్తీకరణ విశ్లేషణలను మిళితం చేసిన మొదటి అధ్యయనం మరియు GWAS పరిశోధనలతో జన్యు వ్యక్తీకరణ ఎలా సంబంధం కలిగి ఉంది. ట్రాన్స్క్రిప్ట్ స్థాయిలో, AUT మరియు SCZ అత్యంత అతివ్యాప్తి చెందుతున్న జన్యు వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్‌ను ప్రదర్శిస్తాయని మేము నివేదిస్తున్నాము. AUT మరియు SCZ ల మధ్య క్రాస్-డిజార్డర్ DEG లు సినాప్సే మరియు ప్రొజెక్షన్ నిర్మాణంలో భాగస్వామ్య సంబంధాన్ని హైలైట్ చేస్తాయి, ఇది పరస్పర సంబంధం ఉన్న న్యూరానల్ అభివృద్ధికి పాత్రను సూచిస్తుంది. ఇంకా, BPD మరియు SCZ లేదా AUT మరియు BPD ల మధ్య గ్లోబల్ ముఖ్యమైన అవకలన ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సహసంబంధం లేనప్పటికీ, మేము మూడు జన్యువులను, IQSEC3 మరియు COPS7A ను హైలైట్ చేసాము , ఈ మూడు రుగ్మతలలో స్థిరమైన నియంత్రణను తగ్గించినందుకు మరియు ఈ నిర్దిష్ట జన్యువుల వ్యక్తీకరణ మరియు న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో వారి పాత్రను బాగా అర్థం చేసుకోవడానికి పని. చివరగా, రుగ్మతలలో విభిన్నంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులు AUT, SCZ లేదా BPD కొరకు జన్యుసంబంధ అసోసియేషన్ సంకేతాలలో సమృద్ధిగా లేవని మేము నివేదిస్తాము.

రుగ్మతలలో అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణలో పరస్పర సంబంధాలు AUT మరియు SCZ మధ్య సారూప్యతలను హైలైట్ చేస్తాయి

వారి నియంత్రణలకు సంబంధించి ప్రతి వ్యక్తి-రుగ్మత పోలిక కోసం డేటాను మోడలింగ్ చేసిన తరువాత, క్రాస్-డిజార్డర్ పోలిక SCZ మరియు AUT అదేవిధంగా మార్చబడిన ట్రాన్స్క్రిప్టోమ్ ( P <0.001) ను పంచుకుంటుందని నిరూపించాయి, అయితే AUT-BPD మరియు SCZ-BPD ( P = 0.25 మరియు P = 0.41, వరుసగా) ముఖ్యమైన సహసంబంధాన్ని చూపించవు (మూర్తి 1; అనుబంధ మూర్తి 3). మా విశ్లేషణలో BDP-SCZ మధ్య గణనీయమైన పరస్పర సంబంధం లేకపోవడం మునుపటి నివేదికతో విభేదిస్తుందని మేము గమనించాము, [ 10] మరియు తెలియని వైవిధ్య వనరులను లెక్కించడానికి SV లను చేర్చడం వల్ల కావచ్చు, ఈ డేటా యొక్క గతంలో నివేదించిన విశ్లేషణను సూచిస్తుంది అతిగా చెప్పబడింది (అనుబంధ చర్చ చూడండి). ఇంకా, ఈ డేటా నేరుగా SCZ మరియు BPD ల మధ్య ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ అతివ్యాప్తికి మద్దతు ఇవ్వనప్పటికీ, ఇది ప్రయోగం యొక్క భాగస్వామ్య నియంత్రణ రూపకల్పనకు ప్రతిబింబిస్తుంది. ఈ ప్రయోగాత్మక రూపకల్పన చిన్న ప్రభావవంతమైన నమూనా పరిమాణానికి దారితీస్తుంది మరియు ఈ రెండు రుగ్మతల మధ్య అతివ్యాప్తిని అంచనా వేయడానికి ఒక అధ్యయనం బలహీనంగా ఉంటుంది. ఈ రుగ్మతల మధ్య జన్యు సంబంధాన్ని బట్టి (ఇక్కడ SCZ-BPD> AUT-SCZ> AUT-BPD), విశ్లేషణ కోసం ఒక పెద్ద నమూనాను ఉపయోగించుకునే 1 భవిష్యత్ పని SCZ మరియు BPD ల మధ్య భాగస్వామ్య ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ ప్రొఫైల్‌ను ప్రదర్శిస్తుంది; అయితే, ఈ డేటా లేదు.

SCZ మరియు AUT రెండింటిలోని DEG లు పాల్గొన్న మార్గాలను విశ్లేషించినప్పుడు, AUT మరియు SCZ లలో భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులు న్యూరాన్ ప్రొజెక్షన్ అభివృద్ధికి సమృద్ధిగా ఉన్నాయని మేము కనుగొన్నాము ( P = 0.012, టేబుల్ 3). అదనంగా, సినాప్టిక్ మరియు న్యూరానల్ ప్రక్రియలలో పాల్గొన్న జన్యువులకు స్పష్టమైన సుసంపన్నం ఉంది. క్రాస్-డిజార్డర్ DEG ల సంఖ్యను నియంత్రించేటప్పుడు కూడా, జీవ ప్రక్రియ ఆన్టాలజీకి ఎటువంటి సుసంపన్నతను ప్రదర్శించడంలో ఇతర రెండు అప్రధానమైన క్రాస్-డిజార్డర్ పోలికలు (AUT-BPD మరియు SCZ-BPD) విఫలమయ్యాయి, అవకలన ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సహసంబంధం జీవశాస్త్రపరంగా సంబంధితమైనది అనే నిర్ధారణకు మరింత మద్దతు ఇస్తుంది SCZ మరియు AUT మధ్య కానీ ఇతర రెండు క్రాస్-డిజార్డర్ పోలికలలో గమనించబడదు (అనుబంధ మూర్తి 6). AUT మరియు SCZ అంతటా ఉన్న DEG లు ఏకరీతిగా నియంత్రించబడిన వాటికి వ్యతిరేకంగా విభజించబడినప్పుడు, GO లో సుసంపన్నం ఆ జన్యువులలో మాత్రమే సక్రమంగా నియంత్రించబడలేదు (అనుబంధ మూర్తి 5), ఈ సినాప్టిక్ మరియు న్యూరానల్ మార్పులు మెదడు తగ్గిన ఫలితంగా ఉన్నాయని సూచిస్తున్నాయి రెండు రుగ్మతలలో వ్యక్తీకరణ.

చివరగా, రుగ్మతలలో ఏ నిర్దిష్ట జన్యువులు భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించబడుతున్నాయో అంచనా వేయడంలో, మేము మూడు రుగ్మతలలో (టేబుల్ 2) భేదాత్మకంగా వ్యక్తీకరించినట్లు IQSEC3 మరియు COPS7A లను గుర్తించాము. IQSEC3 ( KIAA1110) అనేది ప్రోటీన్-కోడింగ్ జన్యువు, ఇది మానవ వయోజన మెదడులో ప్రత్యేకంగా మానవ వల్కలం లో అధిక స్థాయిలతో వ్యక్తీకరించబడిందని తేలింది. ఎండోసైటోసిస్‌లో ARF1 కొరకు గ్వానైన్ మార్పిడి కారకంగా పనిచేయాలని IQSEC3 సూచించబడింది, [ 33] మరియు ARF1 న్యూరాన్లు మరియు సినాప్టిక్ బలం మరియు ప్లాస్టిసిటీలో ఆక్టిన్ డైనమిక్‌లను విమర్శనాత్మకంగా నియంత్రిస్తుంది, ఇది గతంలో AUT, SCZ మరియు BPD లలో చిక్కుకున్న మార్గాలతో సమం చేస్తుంది. COPS7A కణజాలం అంతటా విస్తృతంగా వ్యక్తీకరించబడింది, మరియు COP9 సిగ్నోసోమ్ యొక్క భాగాన్ని ఎన్కోడ్ చేస్తుంది, ఇది యుబిక్విటిన్-ప్రోటీసోమ్ మార్గాన్ని నియంత్రించడంలో పాత్ర కలిగిన మల్టీసబునిట్ ప్రోటీజ్. 35

జన్యు వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్‌లను అతివ్యాప్తి చేయడం ద్వారా జన్యు వైవిధ్యంలో తేడాలు వివరించబడలేదు

శూన్యానికి సంబంధించి ఏ పోలికలలోనైనా (అనుబంధ మూర్తి 8) GWAS సిగ్నల్ మధ్య ముఖ్యమైన క్రాస్-డిజార్డర్ DEG లకు సుసంపన్నం లేదని మేము నివేదించాము. ఈ పరిశోధనలు సూచిస్తున్నాయి (1) జన్యుపరమైన స్థాయిలో మార్పులు ఈ రుగ్మతలలో మార్పు చెందిన జన్యు వ్యక్తీకరణలో ఎక్కువగా కనిపించవు లేదా (2) ప్రాధమిక జన్యుపరమైన లోపాలు కొలిచిన సమయాలలో రుగ్మతలలో జన్యు వ్యక్తీకరణలో మార్పు చెందవు., బహుశా, అభివృద్ధి సమయంలో లేదా (3) ఈ జన్యుపరమైన కదలికల యొక్క ప్రభావాలు చిన్నవిగా ఉంటాయి మరియు క్రాస్-డిజార్డర్ మార్చబడిన జన్యు వ్యక్తీకరణలో ఈ స్వల్ప వ్యత్యాసాలను గుర్తించడానికి పెరిగిన నమూనా పరిమాణాలు అవసరం. సంబంధం లేకుండా, ఈ రుగ్మతలలో జన్యు వ్యక్తీకరణలో పెద్ద తేడాలు ఈ ప్రతి రుగ్మతలలో తెలిసిన జన్యు వైవిధ్యం నుండి స్వతంత్రంగా కనిపిస్తాయి.

మా పరిశీలనలతో సంబంధం ఉన్న అనేక పరిమితులు ఉన్నాయి. విశ్లేషణలు రెండు అధ్యయనాలలో ప్రతిదానిలో ముఖ్యమైన డిజైన్ వ్యత్యాసాలతో డేటాను మిళితం చేస్తున్నందున (SMRI డేటాలో భాగస్వామ్య నియంత్రణలు, AUT డేటాలోని ఒకే వ్యక్తి నుండి బహుళ మెదడు ప్రాంతాలు, తక్కువ వ్యక్తీకరించిన జన్యువులను గుర్తించే పరిమిత సామర్థ్యం మరియు వివిధ కార్టికల్ మెదడు ప్రాంతాల పోలిక), అవకలన జన్యు వ్యక్తీకరణ విశ్లేషణలలో ప్రవేశపెట్టిన వ్యాధి స్థితితో సంబంధం లేని వైవిధ్యం ఖచ్చితంగా ఉంది. ఏదేమైనా, అన్ని విశ్లేషణలలో తెలియని కోవేరియేట్‌లను లెక్కించడం ద్వారా మరియు శూన్య ప్రస్తారణలకు సంబంధించి అన్ని స్థాయిల ప్రాముఖ్యతను నిర్ణయించడం ద్వారా మేము మా సామర్థ్యం మేరకు దీన్ని నియంత్రించాము. మా విశ్లేషణలో ప్రయోగాత్మక రూపకల్పనలో తేడాల కోసం మేము నియంత్రించినప్పటికీ, రెండు డేటా సెట్లలో వేర్వేరు కార్టికల్ మెదడు ప్రాంతాలను అధ్యయనం చేసినప్పటికీ, AUT మరియు SCZ లలో నివేదించబడిన అతివ్యాప్తి ముఖ్యమైనది ( P <0.001). ఈ పరిమితి కారణంగా, AUT మరియు SCZ ల మధ్య మన గమనించిన పరస్పర సంబంధం నిజమైన ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సహసంబంధాన్ని తక్కువగా అంచనా వేస్తుందని మరియు AUT మరియు SCZ ల మధ్య సారూప్యతలు మరింత స్పష్టంగా కనిపిస్తాయని, అదే మెదడు ప్రాంతాలను అధ్యయనం చేసినట్లయితే మేము hyp హించాము. అదేవిధంగా, ఈ డేటా సెట్లలో సీక్వెన్సింగ్ లోతులు ప్రస్తుతం ప్రచురించబడుతున్న అనేక RNA-Seq డేటా సెట్ల కంటే తక్కువగా ఉన్నాయి. అందువల్ల, తక్కువ వ్యక్తీకరించబడిన జన్యువులు ఇక్కడ బాగా అంచనా వేయబడనప్పటికీ, విశ్లేషణ నుండి వాటిని విస్మరించడం తప్పుడు ప్రతికూలతలకు దారితీస్తుంది-లేదా అతివ్యాప్తి నుండి తప్పిపోయిన జన్యువులు. ఇది ఇక్కడ కనుగొన్న వాటికి తీసివేయదు, కానీ ఇక్కడ కొన్ని జన్యువులను విశ్లేషణలో చేర్చకపోవచ్చని అంగీకరిస్తుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, చిన్న ప్రభావవంతమైన నమూనా పరిమాణం, ప్రయోగం యొక్క భాగస్వామ్య నియంత్రణ రూపకల్పన యొక్క పర్యవసానంగా మరియు పెద్ద నమూనా పరిమాణాన్ని బట్టి, ఈ రెండు రుగ్మతల మధ్య ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సహసంబంధం ఉన్నందున, SCZ మరియు BPD ల మధ్య పరస్పర సంబంధాన్ని గుర్తించే మా శక్తి పరిమితం అని మేము గుర్తించాము. తెలిసిన జన్యు సంబంధాల యొక్క స్పష్టంగా మరియు ప్రతిబింబించే అవకాశం ఉంది. 1

భవిష్యత్ అధ్యయనాలు పెద్ద నమూనా పరిమాణాలు మరియు మరింత శక్తివంతమైన లక్షణాలను ఉపయోగిస్తుండటంతో, న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో సాధారణమైన మరియు భిన్నమైన ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్ సంబంధాల గురించి మేము మంచి అవగాహన పొందుతాము. ప్రతి రుగ్మత యొక్క మార్పు చెందిన జన్యు ప్రకృతి దృశ్యం మెదడును ఎలా ప్రభావితం చేస్తుందో సందర్భం అందించడంతో పాటు, అంతర్లీనంగా ఉండే సాధారణ అంశాలను గుర్తించడం అనేది అంతర్లీన వ్యాధికారక యంత్రాంగాలను చికిత్సాత్మకంగా పరిష్కరించడానికి నవల లక్ష్యాలు కావచ్చు అని మేము ఆశిస్తున్నాము.

అనుబంధ సమాచారం

పద పత్రాలు

  1. 1.

    సప్లిమెనేటరీ విషయ సూచిక

  2. 2.

    అనుబంధ పద్ధతులు

PDF ఫైళ్లు

  1. 1.

    అనుబంధ మూర్తి 1

ఎక్సెల్ ఫైల్స్

  1. 1.

    అనుబంధ పట్టిక 1

    అనువాద సైకియాట్రీ వెబ్‌సైట్ (//www.nature.com/tp) లోని కాగితంతో అనుబంధ సమాచారం