ఫ్లోరోపైరిమిడిన్స్ చేత చికిత్స చేయబడిన జీర్ణశయాంతర క్యాన్సర్ రోగులలో థైమిడిన్ ఫాస్ఫోరైలేస్ జన్యు వైవిధ్యం, ప్లేట్‌లెట్ గణనలు మరియు మనుగడ | శాస్త్రీయ నివేదికలు

ఫ్లోరోపైరిమిడిన్స్ చేత చికిత్స చేయబడిన జీర్ణశయాంతర క్యాన్సర్ రోగులలో థైమిడిన్ ఫాస్ఫోరైలేస్ జన్యు వైవిధ్యం, ప్లేట్‌లెట్ గణనలు మరియు మనుగడ | శాస్త్రీయ నివేదికలు

Anonim

విషయము

  • కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్
  • ప్రోగ్నోస్టిక్ గుర్తులను
  • అనువాద పరిశోధన

నైరూప్య

థైమిడిన్ ఫాస్ఫోరైలేస్ జన్యు వైవిధ్యాల యొక్క అంచనా విలువ (టిపి, ప్లేట్‌లెట్-ఉత్పన్న ఎండోథెలియల్ సెల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ అని కూడా పిలుస్తారు) మరియు థ్రోంబోసైటోసిస్ వివాదాస్పదమైనవి మరియు జీర్ణశయాంతర క్యాన్సర్ (జిఐసి) రోగులలో తదుపరి అధ్యయనానికి అర్హమైనవి. ఫ్లోరోపైరిమిడిన్స్ (FU) పాత్‌వే జన్యువులలో ( TP , TS , ENOSF1 మరియు DPD తో సహా) సాధారణ మిస్సెన్స్ సింగిల్ న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజమ్స్ (MAF ≥ 0.1) ను మేము పరీక్షించాము. వారిలో ముగ్గురిని 141 జిఐసి రోగులలో సీక్వినోమ్ మాసరే ఉపయోగించి ఎంపిక చేసి జన్యురూపం ఇచ్చారు. TP వ్యక్తీకరణను ఇమ్యునోహిస్టోకెమిస్ట్రీ అంచనా వేసింది. GIC రోగులలో అధ్యయనం చేయబడిన జన్యువులు మరియు ప్లేట్‌లెట్ గణనల యొక్క రోగనిర్ధారణ ప్రాముఖ్యతను అంచనా వేయడం మా లక్ష్యం. Rs11479-T యుగ్మ వికల్ప వాహకాలలో సూచించిన మల్టీవియారిట్ విశ్లేషణలు, ప్లేట్‌లెట్ గణనలు మొత్తం మనుగడకు ప్రతికూలంగా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి. అదనంగా, TP యొక్క t యుగ్మ వికల్పం: rs11479 క్యాన్సర్ కణజాలాలలో అధిక TP వ్యక్తీకరణతో సంబంధం కలిగి ఉంది. మేము TP ని సూచిస్తున్నాము: ప్లేట్‌లెట్ గణనలతో కలిపి rs11479 వేరియంట్ మొదటి-లైన్ FU కెమోథెరపీని స్వీకరించే GIC రోగులలో ఉపయోగకరమైన రోగనిర్ధారణ తయారీదారులు కావచ్చు మరియు త్రోంబోపోయిటిన్ కారకాన్ని rs11479 T యుగ్మ వికల్ప రోగులలో జాగ్రత్తగా వాడాలి.

పరిచయం

మనందరికీ తెలిసినట్లుగా, ఫ్లోరోపైరిమిడిన్స్ (5-ఫ్లోరోరాసిల్ (5-ఎఫ్‌యు) మరియు కాపెసిటాబిన్‌తో సహా) జీర్ణశయాంతర క్యాన్సర్ (జిఐసి) చికిత్సకు వెన్నెముకగా కొనసాగుతున్నాయి. థైమిడిన్ ఫాస్ఫోరైలేస్ (టిపి) అనేది ఎఫ్యును దాని క్రియాశీల మెటాబోలైట్ ఫ్లోరోడియోక్సియురిడిన్ మోనోఫాస్ఫేట్‌గా మార్చడానికి కారణమయ్యే ఎంజైమ్. ప్లేట్‌లెట్-ఉత్పన్న ఎండోథెలియల్ సెల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ (పిడి-ఇసిజిఎఫ్) 1 కు సమానమైన నిర్మాణంతో టిపి యాంజియోజెనిసిస్-ప్రోత్సాహక కారకంగా నిరూపించబడింది మరియు యాంజియోజెనెసిస్ మరియు ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ మాతృక పునర్నిర్మాణంలో ముఖ్యమైన పాత్ర పోషించింది మరియు తరువాత కణితి పెరుగుదల మరియు మెటాస్టాసిస్ 2 . కాబట్టి, క్యాన్సర్ అభివృద్ధిలో మరియు FU కెమోథెరపీకి ప్రతిస్పందించడంలో TP ద్వంద్వ పాత్ర పోషిస్తుంది. ఒక వైపు, క్యాన్సర్ రోగులలో అధిక స్థాయి టిపి ఫలితంగా మరింత దూకుడుగా క్యాన్సర్ పెరుగుదల మరియు మెటాస్టాసిస్ ఏర్పడింది; మరొకటి, FU క్రియాశీలతలో TP సానుకూల పాత్ర పోషిస్తుంది కాబట్టి, అధిక TP స్థాయి రోగులు FU చికిత్స నుండి సిద్ధాంతపరంగా ఎక్కువ ప్రయోజనం పొందవచ్చు. చాలా సందర్భాలలో, క్యాన్సర్ కణజాలాల యొక్క TP వ్యక్తీకరణ పేలవమైన రోగ నిరూపణ 2 తో సంబంధం కలిగి ఉన్నట్లు కనిపించింది, అయితే TP జన్యు వైవిధ్యాల యొక్క value హాజనిత విలువ అస్పష్టంగా ఉంది.

ఆపరేషన్ కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్ రోగులలో 3, 4, 5 మంది పేలవమైన మనుగడకు ప్రీపెరేషనల్ థ్రోంబోసైటోసిస్ ఒక స్వతంత్ర సూచిక అని కొన్ని అధ్యయనాలు సూచించాయి, అయితే మరికొన్ని సంఘర్షణ ఫలితాలను 6, 7 గా నివేదించాయి. టిపి యొక్క ధనిక వనరులలో ప్లేట్‌లెట్స్ ఒకటి. జిఐసి రోగుల మనుగడను అంచనా వేయడంలో ప్లేట్‌లెట్ గణనలు (పిసి) టిపితో సంకర్షణ చెందుతాయని spec హించవచ్చు.

ఇప్పటి వరకు, పిసి, టిపి జన్యు వైవిధ్యాలు మరియు ఎఫ్‌యు సంబంధిత మనుగడ మధ్య సంబంధాలు తెలియనివి మరియు తదుపరి అధ్యయనానికి అర్హమైనవి. జిఐసి రోగులలో ఎఫ్‌యు చికిత్స ఫలితాలను టిపి జన్యు వైవిధ్యాలు మరియు పిసి ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో తెలుసుకోవడం మా లక్ష్యం.

ప్రస్తుత అధ్యయనం TP , థైమిడైలేట్ సింథేస్ ( TS ), డైహైడ్రోపైరిమిడిన్ డీహైడ్రోజినేస్ ( DPD ) మరియు ఎనోలేస్ సూపర్ ఫ్యామిలీ సభ్యుడు 1 ( ENOSF1 ) జన్యువులను పరిగణనలోకి తీసుకున్నందున సాధారణ మిస్సెన్స్ సింగిల్ న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజమ్స్ (mSNP లు) అరుదైన జన్యు పాలిమార్ఫిజమ్స్ (మైనర్ అల్లెల ఫ్రీక్వెన్సీ [MAF] <0.10) వ్యక్తిగతీకరించిన చికిత్సలో పరిమిత క్లినికల్ యుటిలిటీని కలిగి ఉన్నట్లు పరిగణించబడింది, ఎందుకంటే 90% కంటే ఎక్కువ మంది రోగులు మేకర్ డిటెక్షన్ నుండి ప్రయోజనం పొందలేరు మరియు తద్వారా వైద్య ఖర్చులు పెరిగాయి; (2) TS మరియు DPD లు FU జీవక్రియ మార్గంలో ఇతర రెండు కీలక ఎంజైములు (5-FU విషపూరితం యొక్క విధానం ప్రధానంగా TS ని నిరోధించడం ద్వారా, పిరిమిడిన్ న్యూక్లియోటైడ్ సంశ్లేషణ 8 లో రేటు-పరిమితం చేసే ఎంజైమ్. పరిపాలన 5 లో 80% వరకు -FU కాలేయంలోని DPD చేత విభజించబడింది 9 ) మరియు ENOSF1 మొదట మానవ TS జన్యువు 10 కు సహజంగా సంభవించే యాంటిసెన్స్ ట్రాన్స్క్రిప్ట్‌గా గుర్తించబడింది. వారు ఫ్లోరోరాసిల్ కార్యకలాపాలపై ప్రభావం చూపారు మరియు TP మరియు FU చికిత్స ఫలితాలను అధ్యయనం చేసినప్పుడు కోవియేట్లు కావచ్చు; (3) మునుపటి ఫలితాలు TS , ENOSF1 , DPD మరియు TP జన్యు వైవిధ్యాల 11, 12, 13, 14, 15 యొక్క వివాదాస్పద అంచనా పాత్రను సూచించాయి మరియు ఆ జన్యువులలో సాధారణ mSNP లు (MAF ≥ 0.10) FU కెమోథెరపీ ఫలితాలను అంచనా వేస్తాయా అనేది ఇంకా అస్పష్టంగా ఉంది.

ఫలితాలు

రోగి లక్షణాలు మరియు చికిత్స ఫలితం

141 మంది రోగుల లక్షణాలు టేబుల్ 1 లో ప్రదర్శించబడ్డాయి. మధ్యస్థ వయస్సు 53 సంవత్సరాలు (పరిధి, 18 నుండి 79 సంవత్సరాలు). 131 మంది రోగులకు ప్రతిస్పందన మూల్యాంకనం అందుబాటులో ఉంది. ప్రతిస్పందన కోసం పది మంది రోగులను అంచనా వేయడం సాధ్యం కాలేదు: సరిపోని విషపూరితం ( N = 2) లేదా వైద్యేతర కారణాల వల్ల ( N = 4) కీమోథెరపీ యొక్క ప్రారంభ విరమణ (మూడు చక్రాల కన్నా తక్కువ); ఇతర క్యాన్సర్ నిరోధక చికిత్స సమర్థత అంచనా ( N = 4) తో జోక్యం చేసుకుంటుంది. 131 మంది రోగులలో, 2 (1.5%) పూర్తి స్పందన (సిఆర్) సాధించారు, 44 (33.6%) పాక్షిక ప్రతిస్పందన (పిఆర్), 58 (44.3%) మరియు 27 మంది రోగులు (20.6%) స్థిరమైన మరియు ప్రగతిశీల వ్యాధి (పిడి) కలిగి ఉన్నారు. ) వరుసగా.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

136 మంది రోగులలో కీమోథెరపీ సమయంలో మరియు తరువాత రక్త పరీక్షలు క్రమం తప్పకుండా జరిగాయి, వీరిలో 21 మంది రోగులు (15.4%) థ్రోంబోసైటోపెనియా, 43 (31.6%) థ్రోంబోసైటోసిస్, 27 (19.8%) అనుభవజ్ఞులైన హైపోఆల్బ్యూనిమియా అనుభవించారు.

SNP ల యొక్క సమాచారం మరియు జన్యురూప పౌన encies పున్యాలు

మూడు mSNP లు ( DPD rs1801159; TP rs11479 మరియు ENOSF1 rs2612086) ఎంపిక చేయబడ్డాయి మరియు జన్యురూపం ఇవ్వబడ్డాయి. TS జన్యువు కోసం, mSNP మా ఎంపిక ప్రమాణాలను అందుకోలేదు. ప్రతి SNP యొక్క MAF NCBI డేటాబేస్లో నివేదించబడిన డేటా మాదిరిగానే ఉంటుంది. కాల్ రేట్లు rs11479 మరియు rs2612086 కోసం 100% ( N = 141); rs1801159 కొరకు, ఇది 99.3% ( N = 140). అన్ని జన్యురూప పౌన encies పున్యాలు హార్డీ-వీన్బెర్గ్ సమతుల్యత (HWE) (టేబుల్ 2.) లో ఉన్నాయి.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

పాలిమార్ఫిజమ్స్, పిసి మరియు ప్రతిస్పందన మధ్య పరస్పర సంబంధం

CR ప్లస్ PR గా లెక్కించిన మొత్తం ఆబ్జెక్టివ్ రెస్పాన్స్ రేట్ (ORR) 35.1%. కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్ రోగులతో పోలిస్తే గ్యాస్ట్రిక్ క్యాన్సర్ రోగులలో ORR (30, 56.7% లో 17) (101 లో 29, 28.7%), p = 0.005. రోగులందరిలో (టేబుల్ 3) లేదా వివిధ ప్రాధమిక కణితి సైట్ల ప్రకారం రోగులలో అధ్యయనం చేసిన జన్యురూపాలు లేదా పిసికి ORR యొక్క ముఖ్యమైన లింక్ గుర్తించబడలేదు (అనుబంధ పట్టిక S1 ఆన్‌లైన్ చూడండి). క్యాన్సర్ కణజాలాల TP వ్యక్తీకరణ మరియు ORR (లాజిస్టిక్ రిగ్రెషన్, p = 0.945) మధ్య ఎటువంటి సంబంధం కనుగొనబడలేదు. TP : rs11479 మరియు thrombocytopenia లేదా thrombocytosis (చి-స్క్వేర్ పరీక్షలు, p = 0.146 మరియు 0.321 వరుసగా) మధ్య ముఖ్యమైన అనుబంధాలు లేవు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

MSNP లు, PC మరియు మనుగడ మధ్య పరస్పర సంబంధం

328 రోజులు (పరిధి 36–1956 రోజులు) మధ్యస్థ ఫాలో-అప్‌లో, 85 మంది రోగులు మరణించారు మరియు మధ్యస్థ OS 408 రోజులు. పిడి లేని ముప్పై ఏడు మంది రోగులు సామాజిక ఆర్థిక కారణాల వల్ల క్యాన్సర్ నిరోధక చికిత్సను వదులుకోవడానికి ఎంచుకున్నారు, 14 మంది పిడియేతర రోగులు శస్త్రచికిత్స లేదా ట్రాన్స్‌కాథెటర్ ఆర్టిరియల్ కెమోఎంబోలైజేషన్ థెరపీని అంగీకరించారు మరియు 10 మంది రోగులు భరించలేని గ్రేడ్ ≥ 3 విషపూరితం మరియు పిడి ముందు కెమోథెరపీని ఆపివేశారు. కీమోథెరపీయేతర కారకాల వల్ల పురోగతి-రహిత మనుగడ (పిఎఫ్‌ఎస్) మరియు చికిత్స వైఫల్యం (టిటిఎఫ్) లో తేడాలు ఉన్నాయని తోసిపుచ్చడానికి, పిఎఫ్‌ఎస్ మరియు టిటిఎఫ్ మూల్యాంకనం ఉపసంహరణకు వైద్య కారణాలు లేని రోగులను మినహాయించాయి ( ఎన్ = 37) మరియు కెమోథెరపీ ( N = 14) కాకుండా క్యాన్సర్ నిరోధక చికిత్సను అంగీకరించిన పిడియేతర రోగులు. ఈ విధంగా, 80 మరియు 90 మంది రోగులు వరుసగా పిఎఫ్ఎస్ మరియు టిటిఎఫ్ కోసం విశ్లేషించబడ్డారు.

పిఎఫ్ఎస్, టిటిఎఫ్ మరియు ఓఎస్ గ్యాస్ట్రిక్ మరియు కొలొరెక్టల్ క్యాన్సర్ రోగుల మధ్య తేడాలు చూపించలేదు (సప్లిమెంటరీ ఫిగ్. ఎస్ 1 ఆన్‌లైన్ చూడండి). కాబట్టి మేము వేర్వేరు ప్రాధమిక కణితి సైట్ల ప్రకారం ఉప సమూహ విశ్లేషణను నిర్వహించలేదు.

PFS, TTF మరియు OS యొక్క ఏకరీతి కాక్స్ రిగ్రెషన్ విశ్లేషణ యొక్క ఫలితాలు అనుబంధ పట్టిక S2 లో చూపించబడ్డాయి. PFS, TTF లేదా OS ల మధ్య ముఖ్యమైన సంబంధం కనుగొనబడలేదు మరియు జన్యురూపాలను అధ్యయనం చేసింది. వయస్సు, ధూమపాన స్థితి మరియు PC OS కి పరస్పర సంబంధం కలిగి ఉంటాయి. కప్లాన్-మీర్ విశ్లేషణలో, అంజీర్ 1 లో చూపినట్లుగా, 60 ఏళ్లు పైబడిన రోగులకు ఎక్కువ OS ఉంది ( N = 141, మధ్యస్థ మనుగడ సమయం 625 వర్సెస్ 380 రోజులు, లాగ్ ర్యాంక్ p = 0.036, Fig. 1-A). థ్రోంబోసైటోపెనియా పొడవైన OS తో సంబంధం కలిగి ఉంది, అయితే థ్రోంబోసైటోసిస్ తక్కువ OS తో అనుసంధానించబడి ఉంది ( N = 136, మధ్యస్థ మనుగడ సమయం 640 వర్సెస్ 364 రోజులు మరియు 353 వర్సెస్ 538 రోజులు, లాగ్ ర్యాంక్ p = 0.017 మరియు 0.030 వరుసగా, Fig. 1 B మరియు C) . ఎప్పుడైనా ధూమపానం చేసేవారికి అధ్వాన్నమైన OS ఉంది ( N = 141, మధ్యస్థ 312 వర్సెస్ 528 రోజులు, లాగ్ ర్యాంక్ p = 0.010, Fig. 1 D).

Image

(A; B; C; D): వయసు, త్రోంబోసైటోపెనియా, థ్రోంబోసైటోసిస్ మరియు పొగ స్థితి ప్రకారం రోగులలో OS; (E; F; G; H): వివిధ rs11479 జన్యురూపాలు (లాగ్-ర్యాంక్ పరీక్ష) ఉన్న రోగులలో ప్లేట్‌లెట్ గణనల యొక్క రోగనిర్ధారణ విలువ.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

మల్టీవియారిట్ కాక్స్ రిగ్రెషన్ విశ్లేషణ (టేబుల్ 4) OS మరియు విపత్తు నిష్పత్తులు [HR] = 0.448 మరియు 0.436, 95% విశ్వాస విరామం [CI] = 0.236–0.853 మరియు 0.209–0.911, p = 0.014 మరియు వరుసగా 0.027) GIC రోగులలో. ఎప్పుడైనా ధూమపానం చేసేవారు అధ్వాన్నమైన OS ( p = 0.050) వైపు ధోరణిని కలిగి ఉన్నారు. అధ్యయనం చేయబడిన SNP లు ఏవీ మనుగడ ముగింపు బిందువుల యొక్క ముఖ్యమైన అంచనా కాదు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

Rs11479 యొక్క వివిధ జన్యురూపాలతో రోగులలో PC యొక్క ప్రోగ్నోస్టిక్ విలువ

Rs11479 యొక్క విభిన్న జన్యురూపాల ద్వారా OS కి థ్రోంబోసైటోపెనియా మరియు థ్రోంబోసైటోసిస్ యొక్క ప్రోగ్నోస్టిక్ విలువను మేము మరింత విశ్లేషిస్తాము. మనుగడ వక్రతలు అంజీర్ 1 (E నుండి H) లో చూపించబడ్డాయి. TP: rs11479 సమూహం యొక్క CT / TT జన్యురూపంలో, థ్రోంబోసైటోపెనియా పొడవైన OS ( p = 0.036) తో సంబంధం కలిగి ఉంది మరియు థ్రోంబోసైటోసిస్ అధ్వాన్నమైన OS ( p = 0.004) తో icted హించింది. Rs11479 యొక్క CC జన్యురూపం ఉన్న రోగులలో, PC OS ని అంచనా వేయలేదు. మల్టీవిరియట్ కాక్స్ రిగ్రెషన్ అనాలిసిస్ (ఎంటర్) ఇలాంటి ఫలితాలను పొందింది (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ ఎస్ 3), జిఐసి రోగులను కలిగి ఉన్న టి అల్లెలలో పిసి OS కి లింక్ చేయబడిందని చూపిస్తుంది.

Rs11479 యొక్క T యుగ్మ వికల్పం మరియు క్యాన్సర్ TP వ్యక్తీకరణ మధ్య పరస్పర సంబంధం

26 మంది రోగుల నుండి క్యాన్సర్ కణజాలాల ఫార్మాలిన్-ఫిక్స్‌డ్, పారాఫిన్-ఎంబెడెడ్ నమూనాలు టిపి వ్యక్తీకరణ కోసం రోగనిరోధక శక్తిని కలిగి ఉన్నాయి. సానుకూల కణాల శాతం ఆధారంగా టిపి కోసం కణితి విభాగాలు సెమీక్వాంటిఫై చేయబడ్డాయి (Fig. 2 చూడండి), వాటిలో 14 టిపి = 0, 5 టిపి = 1 మరియు 7 టిపి = 2 గా గుర్తించబడ్డాయి. Rs11479 యొక్క టి యుగ్మ వికల్పం అధికంగా సంబంధం కలిగి ఉంది క్యాన్సర్ కణజాలాలలో TP వ్యక్తీకరణ ( N = 26, ఆడ్స్ నిష్పత్తులు [OR] = 3.951, 95% CI = 1.216-12.838, p = 0.022, అనుబంధ పట్టిక S4).

Image

TP = 0, స్ట్రోమల్ కణాలు TP- పాజిటివ్ కానీ TP- నెగటివ్ ట్యూమర్ కణాలు (a); TP = 1, 5% కంటే ఎక్కువ కాని క్యాన్సర్ కణాలలో 50% కన్నా తక్కువ TP- పాజిటివ్ (బి); TP = 2, క్యాన్సర్ కణాలలో 50% కంటే ఎక్కువ TP- పాజిటివ్ (సి).

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

చర్చా

TP యొక్క t యుగ్మ వికల్పం మోస్తున్న GIC రోగులలో PC కి OS తో ప్రతికూల సంబంధం ఉందని మేము కనుగొన్నాము: rs11479. మా జ్ఞానం మేరకు, వివిధ TP : rs11479 జన్యురూపాల ఆధారంగా FU కెమోథెరపీని పొందిన GIC రోగుల మనుగడపై PC యొక్క ప్రభావాన్ని అంచనా వేసే మొదటి అధ్యయనం ఇది. మా అధ్యయనంలో థ్రోంబోసైటోసిస్ లేదా rs11479 FU చికిత్స ఫలితాలతో విడిగా సంబంధం కలిగి లేవు.

మునుపటి అధ్యయనాలు FU చికిత్స ఫలితాలు మరియు PC గురించి వివాదాస్పద ఫలితాలను చూపించాయి. ప్లేట్‌లెట్ లెక్కింపు 5, 16, 17 ఉన్న రోగులలో OS గణనీయంగా అధ్వాన్నంగా ఉందని కొన్ని అధ్యయనాలు సమర్థించాయి, అయితే ఇతరులు 6, 18, 19 ప్రతికూల ఫలితాలను చూపించారు . స్వతంత్రంగా FU చికిత్స పొందుతున్న GIC రోగులలో ఎలివేటెడ్ PC OS తో సంబంధం కలిగి లేదని మా ఫలితాలు మద్దతు ఇచ్చాయి. అయినప్పటికీ, పిసి rU11479 T యుగ్మ వికల్పం GIC లో FU- సంబంధిత OS తో సంబంధం కలిగి ఉంది. ఇది మునుపటి అధ్యయనాలలో PC యొక్క వివాదాస్పద ప్రోగ్నోస్టిక్ విలువను కొంతవరకు వివరించవచ్చు.

రక్తపు ప్లేట్‌లెట్స్ టిపి 20 యొక్క ధనిక వనరులలో ఒకటి. కెమోథెరపీ ప్రేరిత థ్రోంబోసైటోపెనియా టిపి మొత్తాన్ని తగ్గిస్తుంది మరియు తరువాత టిపి పాత్రను బలహీనపరుస్తుంది. పిసి ప్రతికూలంగా ఎఫ్‌యు సంబంధిత OS ని rs11479 టి యుగ్మ వికల్ప వాహకాలలో మాత్రమే icted హించిందని మరియు రెండోది క్యాన్సర్ కణజాలాలలో అధిక టిపి ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణతో సంబంధం కలిగి ఉందని మేము కనుగొన్నాము, (1) rs11479 T యుగ్మ వికల్పం లేదా అధిక TP వ్యక్తీకరణతో రోగులలో ప్లేట్‌లెట్స్ నియంత్రణ ముఖ్యమైనదని తెలిపింది. క్యాన్సర్ కణజాలాలలో, కెమోథెరపీ సంబంధిత థ్రోంబోసైటోపెనియా టిపి సంబంధిత ట్యూమోరిజెనిసిస్ మరియు యాంజియోజెనిసిస్ యొక్క నిరోధాన్ని వివరిస్తుంది మరియు తరువాత మనుగడ ప్రయోజనాలకు దారితీస్తుంది; (2) రోగులలో కణితి పెరుగుదల మరియు మెటాస్టాసిస్‌ను ప్రోత్సహించడంలో TP మరింత ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తుంది, మొదట అధిక TP వ్యక్తీకరణతో లేదా rs11479 T యుగ్మ వికల్పంతో జన్మించిన FU ని సక్రియం చేయడంలో దాని పాత్రతో పోల్చవచ్చు; (3) rs11479 T అల్లేల్ క్యారియర్‌లలో కణితి పురోగతిని నియంత్రించడానికి TP సంభావ్య లక్ష్యంగా ఉండవచ్చు లేదా క్యాన్సర్ కణజాలాలలో అధిక TP వ్యక్తీకరణ ఉన్న రోగులు.

మునుపటి అధ్యయనం rs11479 యొక్క T యుగ్మ వికల్పం ప్రారంభ FU సంబంధిత ప్రతికూల సంఘటనలతో ముడిపడి ఉంది, మా ఫలితాలకు అనుగుణంగా, వివిధ rs11479 జన్యురూపాలు 21 ఉన్న రోగులలో TP యొక్క కార్యాచరణ భిన్నంగా ఉండవచ్చు. FU జీవక్రియల యొక్క ప్లాస్మా సాంద్రతలు మరియు rs11479 జన్యురూపాల మధ్య సంబంధాలను పరిశోధించడానికి మరిన్ని అధ్యయనాలు చేయవచ్చు.

TP యాంజియోజెనిసిస్‌ను ప్రేరేపిస్తుంది, క్యాన్సర్ కణాల యొక్క మెటాస్టాటిక్ సామర్థ్యాన్ని పెంచుతుంది మరియు క్యాన్సర్ కణాలను అపోప్టోసిస్‌కు వ్యతిరేకంగా రక్షిస్తుంది, అందువల్ల, చాలా సందర్భాలలో, అధిక కణితి కణజాలం TP వ్యక్తీకరణ పేలవమైన రోగ నిరూపణ 2 తో సంబంధం కలిగి ఉన్నట్లు కనిపిస్తుంది. అయినప్పటికీ, క్యాన్సర్ కణజాలాలలో అధిక టిపి ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణతో సంబంధం ఉన్నట్లు మేము కనుగొన్నప్పటికీ, మా అధ్యయనంలో అధ్వాన్నమైన OS ని స్వతంత్రంగా అంచనా వేయడంలో rs11479 T యుగ్మ వికల్పం విఫలమైంది. దీనికి కారణం కావచ్చు (1) అధిక TP వ్యక్తీకరణ రోగులలో FU చికిత్స TP యొక్క ప్రతికూల ప్రభావాలను కొంతవరకు భర్తీ చేస్తుంది; (2) సాపేక్షంగా చిన్న నమూనా పరిమాణం మా అధ్యయనంలో పక్షపాతాన్ని తెస్తుంది.

పనిచేయని క్యాన్సర్ రోగుల నుండి తక్కువ మొత్తంలో క్యాన్సర్ కణజాలం ఉన్నందున, మేము 26 మంది రోగులలో మాత్రమే టిపి వ్యక్తీకరణను విజయవంతంగా గుర్తించగలిగాము. ప్రస్తుత అధ్యయనంలో TP వ్యక్తీకరణ మరియు ORR లేదా మనుగడ ముగింపు బిందువుల మధ్య అనుబంధాలను విశ్లేషించడానికి నమూనా పరిమాణం చాలా చిన్నది.

ప్రస్తుత అధ్యయనం TP : rs11479 T యుగ్మ వికల్ప వాహకాలు క్యాన్సర్ కణజాలాలలో అధిక TP వ్యక్తీకరణను కలిగి ఉన్నాయని తెలుసుకోవడానికి చిన్న అడుగులు వేసింది. టి-యుగ్మ వికల్పం కణితి కణజాలంలో ఎందుకు ఎక్కువ ప్రోటీన్‌ను కలిగిస్తుందనే దాని యొక్క అండర్లైన్ మెకానిజం మరియు క్యాన్సర్ కణజాలాలలో జన్యుసంబంధమైన పాలిమార్ఫిజమ్స్ మరియు సంబంధిత ప్రోటీన్ల వ్యక్తీకరణల మధ్య సంబంధాలు లాగర్ నమూనా పరిమాణంతో అదనపు అధ్యయనాలలో పాల్గొనడం విలువైనది ఎందుకంటే ఇది విఫలమైన రోగులకు ప్రయోజనం చేకూరుస్తుంది క్యాన్సర్ కణజాలాలను విశ్లేషించడానికి.

(1) mSNP లు సంబంధిత ప్రోటీన్ల కార్యకలాపాలను మార్చవచ్చు కాబట్టి మేము సాపేక్ష జన్యువుల mSNP లను మా అధ్యయనంలోకి తీసుకున్నాము; (2) ఈ రోజు వరకు, TS , ENOSF1 , DPD మరియు TP జన్యువులలోని mSNP లు FU కెమోథెరపీ ఫలితాలను అంచనా వేస్తాయా అనేది అస్పష్టంగా ఉంది. గత సంవత్సరాల్లో, టిఎస్ జన్యు పాలిమార్ఫిజమ్స్ (5′-UTR లో 28-బిపి టెన్డం రిపీట్ పాలిమార్ఫిజం, 3R మరియు 3′- లో సైటోసిన్ (జి / సి) కు బదులుగా గ్వానైన్ గురించి పరిశోధించడానికి అనేక అధ్యయనాలు జరిగాయి. క్యాన్సర్ కణజాలాలలో యుటిఆర్ 6-బిపి తొలగింపు పాలిమార్ఫిజమ్స్), మరియు టిఎస్, డిపిడి మరియు టిపి వ్యక్తీకరణలు (వాటిలో ఎక్కువ భాగం ఎమ్‌ఆర్‌ఎన్ఎను విశ్లేషించాయి, అరుదుగా ప్రోటీన్‌ను గుర్తించాయి), అయితే, ఈ సమయంలో 22, 23, 24 రుజువు యొక్క సూత్రం ఫలితాలు తీసుకోలేము., 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 . మొదటి-అధ్యయనం FU చికిత్స పొందుతున్న GIC రోగుల యొక్క ORR లేదా మనుగడను అధ్యయనం చేసిన mSNP లు ఏవీ pred హించలేవని మా అధ్యయనం నిరూపించింది మరియు అదనంగా మేము TP : rs11479 T అల్లేల్ క్యారియర్‌లలో (కణితి కణజాలాలలో అధిక TP స్థాయిని కలిగి ఉండవచ్చు), PC మెటాస్టాసిస్ జిఐసి రోగుల యొక్క OS తో ప్రతికూల సంబంధం కలిగి ఉంది, క్యాన్సర్ పురోగతి, drug షధ జీవక్రియ, కెమోథెరపీకి కణితి ప్రతిస్పందన మరియు మనుగడ ప్రయోజనాల మధ్య సంక్లిష్టతను వెల్లడిస్తుంది.

ముగింపులో, ఈ అధ్యయనం యొక్క ఫలితాలు TP : rs11479 T యుగ్మ వికల్ప వాహకాలలో, ప్లేట్‌లెట్ చెడు మనుగడకు దారితీస్తుందని సూచిస్తున్నాయి. ఆ రోగులలో థ్రోంబోపోయిటిన్ కారకాన్ని జాగ్రత్తగా వాడాలని spec హించవచ్చు. జిఐసి రోగులలో ప్లేట్‌లెట్ మరియు టిపి పాలియింగ్ పాత్ర గురించి అండర్లైన్ యాంత్రిక అధ్యయనాలు భవిష్యత్తులో కొనసాగించడం విలువ.

పద్ధతులు

రోగి అర్హత మరియు అధ్యయన రూపకల్పన

ఈ అధ్యయనాన్ని హువాజోంగ్ సైన్స్ అండ్ టెక్నాలజీ విశ్వవిద్యాలయం యొక్క ఎథిక్స్ కమిటీ ఆమోదించింది. రక్త నమూనాలను సేకరించే ముందు ప్రతి రోగి నుండి వ్రాతపూర్వక సమాచార అనుమతి పొందబడింది. ఆమోదించిన మార్గదర్శకాలకు అనుగుణంగా పద్ధతులు జరిగాయి. 2007 నుండి 2013 వరకు, ఆంకాలజీ విభాగంలో ఎఫ్‌యు ఆధారిత ఫస్ట్-లైన్ కెమోథెరపీతో చికిత్స పొందిన 141 మెటాస్టాటిక్ జిఐసి రోగులు, టోంగ్జీ హాస్పిటల్ విశ్లేషణకు అందుబాటులో ఉన్న రక్త నమూనాలను కూడా ఈ అధ్యయనంలో ఎంపిక చేశారు. టైప్ I ఎర్రర్ α = 0.05, 1 - β = 0.8, రెండు-వైపుల పరీక్ష, జనాభాలో లక్ష్య SNP అల్లెల ఫ్రీక్వెన్సీ సుమారు 12% నుండి 40%, చికిత్స సామర్థ్యం 30%, OR ≥ 3.0, గరిష్టంగా లెక్కించిన నమూనాల పరిమాణం క్వాంటో చేత 140 (వెర్షన్ 1.2.4). అర్హత ప్రమాణాలు అనుబంధ ఫైల్‌లో చూపించబడ్డాయి.

జన్యు వైవిధ్యాలు మరియు ORR మధ్య పరస్పర సంబంధాన్ని అంచనా వేయడం ప్రాథమిక లక్ష్యాలు. మొదటి-లైన్ కెమోథెరపీ సమయంలో లక్ష్య గాయాల యొక్క పొడవైన వ్యాసం మొత్తంలో కనీసం 30% తగ్గుదలగా ప్రతిస్పందన నిర్వచించబడింది. ఆసక్తిగల వైవిధ్యాలు మరియు పిఎఫ్‌ఎస్‌ల మధ్య సంబంధం, టిటిఎఫ్‌కు సమయం మరియు మొత్తం మనుగడ (ఓఎస్) ద్వితీయ లక్ష్యాలలో ఉన్నాయి. PFS ను మొదటి రోజు FU చికిత్స మరియు వ్యాధి పురోగతి (PD) లేదా ఏదైనా కారణం నుండి మరణం మధ్య గడిచిన సమయం, ఏది మొదట సంభవించింది. పిడి, భరించలేని విషపూరితం లేదా మరణంతో సహా కారణాల వల్ల టిటిఎఫ్‌ను ఎఫ్‌యు చికిత్స ప్రారంభించినప్పటి నుండి ఆపివేయడం వరకు లెక్కించారు. OS ను చికిత్స ప్రారంభించినప్పటి నుండి ఏదైనా కారణం నుండి మరణం వరకు లేదా చివరి ఫాలో-అప్ 34 గా లెక్కించారు. థ్రోంబోసైటోపెనియా, థ్రోంబోసైటోసిస్ మరియు హైపోఅల్బ్యూమినేమియా కెమోథెరపీ ద్వారా ప్రేరేపించబడిన మైక్రోలిటర్‌కు 150, 000 కన్నా తక్కువ, మైక్రోలేటర్‌కు 300, 000 కంటే ఎక్కువ మరియు కెమోథెరపీకి ముందు వరుసగా లీటరు రక్తానికి 30 గ్రాముల కంటే తక్కువ రక్త సీరంలో అల్బుమిన్ స్థాయిగా నిర్వచించబడ్డాయి.

సమర్థత అంచనా

RECIST 1.1 ద్వారా ప్రతి 6 వారాలకు స్థిరమైన ఇమేజింగ్ టెక్నిక్ (మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజింగ్ లేదా కంప్యూటెడ్ టోమోగ్రఫీ స్కాన్) తో సమర్థతను అంచనా వేస్తారు. ప్రతిస్పందన అంచనా విశ్లేషణలో కనీసం 6 వారాల కీమోథెరపీ అవసరం. రోగులకు పురోగతిని సూచించే తీవ్రమైన లక్షణాలు ఉన్నప్పుడు మాత్రమే మునుపటి ప్రతిస్పందన మూల్యాంకనం అనుమతించబడుతుంది. ప్రతి చక్రం ప్రారంభమైన 72 గంటలలోపు రక్త గణనలు మరియు బయోకెమిస్ట్రీ పరీక్షలు జరిగాయి. మూల్యాంకనాలు జన్యు ఫలితాలకు కంటి చూపు లేకుండా జరిగాయి మరియు ఇద్దరు వైద్యులు స్వతంత్రంగా అంచనా వేశారు. మూడవ వైద్యుడు అసమానతలను పరిష్కరించాడు.

చికిత్స

నేషనల్ కాంప్రహెన్సివ్ క్యాన్సర్ నెట్‌వర్క్ యొక్క మార్గదర్శకాల ప్రకారం, రోగులను FU- ఆధారిత చికిత్సకు కేటాయించారు. ఫోల్ఫిరి, ఇరినోటెకాన్ (కాంప్టోసర్; ఫైజర్) 180- mg / m 2 ఇంట్రావీనస్ (IV) ఇన్ఫ్యూషన్ 30-90 నిమిషాలకు పైగా, రోజు 1; ఇరినోటెకాన్ ఇన్ఫ్యూషన్ వ్యవధికి సరిపోయేలా ల్యూకోవొరిన్ 400 mg / m 2 IV ఇన్ఫ్యూషన్, రోజు 1; 5-FU 400 mg / m 2 IV బోలస్, రోజు 1; అప్పుడు 1200 mg / m 2 / day × 2 రోజులు (46-48 గంటలకు పైగా మొత్తం 2400 mg / m 2 ) నిరంతర ఇన్ఫ్యూషన్; ప్రతి 14 రోజులకు పునరావృతం చేయండి లేదా mCapeIRI 35 నియమావళి (ఇరినోటెకాన్ 125 mg / m 2, రోజులు 1 మరియు 8; కాపెసిటాబైన్ (Xeloda; Roche) 825–1000 mg / m 2, రోజుకు రెండుసార్లు 1–14 రోజులలో రెండుసార్లు; ప్రతి 21 రోజులకు పునరావృతం చేయండి) లేదా FOLFOX (ఆక్సాలిప్లాటిన్ 80 mg / m 2 IV ఇన్ఫ్యూషన్ 2 గంటలు, రోజు 1; ల్యూకోవోరిన్ 400 mg / m 2 IV 2 గంటలకు పైగా, రోజు 1; 5-FU 400 mg / m 2 IV బోలస్, రోజు 1; తరువాత 1200 mg / m 2 / రోజు × 2 రోజులు నిరంతర ఇన్ఫ్యూషన్; ప్రతి 14 రోజులకు పునరావృతం చేయండి) లేదా కేప్‌ఆక్స్ (ఆక్సాలిప్లాటిన్ 130 మి.గ్రా / మీ 2 రోజు 1, కాపెసిటాబైన్ 825–1000 మి.గ్రా / మీ 2, రోజుకు రెండుసార్లు 1–14 రోజులలో రెండుసార్లు; ప్రతి 21 రోజులకు పునరావృతం చేయండి) లేదా సింగిల్- కాపెసిటాబిన్ యొక్క ఏజెంట్ కెమోథెరపీ (1–14 రోజులలో రోజుకు రెండుసార్లు 1250 mg / m 2 ; ప్రతి 21 రోజులకు పునరావృతం చేయండి). రోగులందరూ ఇరినోటెకాన్ లేదా ఆక్సాలిప్లాటిన్‌కు 30-60 నిమిషాల ముందు 5-హైడ్రాక్సిట్రిప్టామైన్ రిసెప్టర్ విరోధిని (రోజుకు ఒకసారి 5 మి.గ్రా) అంగీకరించారు. వ్యాధి పురోగతి లేదా భరించలేని విషపూరితం బయటకు వచ్చే వరకు లేదా ఏదైనా కారణం వల్ల రోగులు ఉపసంహరించుకునే వరకు కీమోథెరపీ కొనసాగింది.

Genotyping

DPD, TP, TS మరియు ENOSF1 జన్యువుల నుండి mSNP లను గుర్తించడానికి మేము నేషనల్ సెంటర్ ఫర్ బయోటెక్నాలజీ ఇన్ఫర్మేషన్ (NCBI) SNP డేటాబేస్ (dbSNP; //www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/) మరియు సంబంధిత సాహిత్యాన్ని శోధించాము. SNP ఎంపిక యొక్క ప్రమాణాలు ఈ క్రింది విధంగా ఉన్నాయి: (1) ఆసియా జనాభాలో 0.10 కంటే ఎక్కువ MAF తో, (2) జన్యురూపాలు కాల్ రేటు ≥ 95%, (3) మిస్సెన్స్ SNP. జన్యురూపం కోసం మూడు SNP లు ( DPD rs1801159; TP rs11479 మరియు ENOSF1 rs2612086) ఎంపిక చేయబడ్డాయి. TS జన్యువులోని SNP ఏదీ చేరిక ప్రమాణాలకు అనుగుణంగా లేదు. FUJI మొత్తం బ్లడ్ DNA కిట్ (ఫుజిఫిల్మ్ కార్పొరేషన్, టోక్యో, జపాన్) ఉపయోగించి పరిధీయ రక్తం నుండి జెనోమిక్ DNA సేకరించబడింది. ప్రైమర్‌లను జెనోటైపింగ్ టూల్స్ మరియు మాసరే అస్సే డిజైన్ సాఫ్ట్‌వేర్ (వెర్షన్ 3.0, సీక్వెనమ్ ఇంక్., శాన్ డియాగో, కాలిఫోర్నియా) రూపొందించాయి. సీక్వెనమ్ మాసరే ఐప్లెక్స్ ప్లాట్‌ఫామ్‌ను ఉపయోగించి ఎస్‌ఎన్‌పిలను జన్యురూపం చేశారు. సీక్వెనమ్ మాస్అర్రే టైపర్ 4.0 సాఫ్ట్‌వేర్ ద్వారా డేటా ప్రాసెస్ చేయబడింది మరియు విశ్లేషించబడింది. పిసిఆర్ ప్రతిచర్యల వివరాలు అనుబంధ ఫైల్‌లో ఉన్నాయి. ప్రైమర్ సీక్వెన్సులు సప్లిమెంటరీ టేబుల్ ఎస్ 5 లో ప్రదర్శించబడ్డాయి. ఐదు శాతం నమూనాలను యాదృచ్ఛికంగా ఎంపిక చేసి, ప్రత్యక్ష శ్రేణి ద్వారా జన్యురూపం ఇచ్చారు, ఫలితంగా 100% సమన్వయ రేటు ఉంటుంది. ప్రతి SNP కి కాల్ రేట్ థ్రెషోల్డ్ కనీసం 95% సెట్ చేయబడింది. W 2 పరీక్ష ద్వారా HWE పరీక్షించబడింది మరియు p <0.05 సమతౌల్యం నుండి విచలనాన్ని సూచించింది.

TP వ్యక్తీకరణ

ఫార్మాలిన్ ఫిక్స్‌డ్, పారాఫిన్ ఎంబెడెడ్ టిష్యూ విభాగాలపై (4 μm) లేబుల్ చేయబడిన స్ట్రెప్టావిడిన్ బయోటిన్ పద్ధతి (ఎల్‌ఎస్‌ఎబి కిట్; ong ోంగ్‌శాంజింకియావో బీజిన్) ఉపయోగించి ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ విశ్లేషణ జరిగింది. మౌస్ యాంటీ-టిపి యాంటీబాడీ యొక్క గా ration త 100 μg / mL, పని పలుచన 1:50. రెండవ యాంటీబాడీ బయోటైనిలేటెడ్ రాబిటాంటి-ఎలుక ఇమ్యునోగ్లోబులిన్ (ong ోంగ్‌శాంజిన్కియావో బీజిన్). సానుకూల కణాల శాతం ఆధారంగా టిపి కోసం కణితి విభాగాలు స్కోర్ చేయబడ్డాయి. స్కేల్ 0: పాజిటివ్ కణాలు 50%. రోగి యొక్క క్లినికోపాథలాజికల్ కారకాలపై అవగాహన లేని ఇద్దరు పరిశోధకులు టిపి వ్యక్తీకరణను అంచనా వేశారు.

గణాంక విశ్లేషణ

వైవిధ్యాలు మరియు ORR ల మధ్య అనుబంధాలను అంచనా వేయడానికి అసమాన మరియు మల్టీవియరబుల్ లాజిస్టిక్ రిగ్రెషన్ మోడల్ ప్రదర్శించబడింది, అయితే కాక్స్ రిగ్రెషన్ మోడల్ వేరియంట్లు మరియు PFS, TTF మరియు OS యొక్క అసోసియేషన్లను అంచనా వేయడానికి ఉపయోగించబడింది. కోవేరియట్స్‌లో డైకోటోమస్ వేరియబుల్స్ (వయస్సు, లింగం, ధూమపాన స్థితి, త్రోంబోసైటోపెనియా, థ్రోంబోసైటోసిస్, హైపోఅల్బ్యూమినిమియా మరియు rs2612086, rs11479 మరియు rs1801159 యొక్క జన్యురూపాలు) మరియు నిరంతర వేరియబుల్స్ (ఉపరితల వైశాల్యం మరియు పనితీరు స్థితి) ఉన్నాయి. పొగత్రాగడం తక్కువ వ్యాధి-రహిత మనుగడతో మరియు పెద్దప్రేగు క్యాన్సర్ రోగులలో పునరావృతమయ్యే సమయంతో గణనీయంగా సంబంధం కలిగి ఉంది, అందువల్ల, మల్టీవియారిట్ విశ్లేషణలో ధూమపాన స్థితికి మేము కారణమయ్యాము. OR, HR మరియు వారి 95% CI సహసంబంధాల అంచనాలుగా లెక్కించబడ్డాయి. పిఎఫ్ఎస్, టిటిఎఫ్ మరియు ఓఎస్ పంపిణీని అంచనా వేయడానికి మరియు మనుగడ వక్రాల మధ్య తేడాలను పోల్చడానికి కప్లాన్-మీర్ విశ్లేషణ మరియు లాగ్-ర్యాంక్ పరీక్ష జరిగింది. P <0.05 యొక్క విలువ రెండు తోక పరీక్షలో గణాంకపరంగా ముఖ్యమైనదిగా పరిగణించబడింది. SPSS 16.0 స్టాటిస్టికల్ సాఫ్ట్‌వేర్ (SPSS Inc., చికాగో, IL) ఉపయోగించి గణాంక విశ్లేషణ జరిగింది.

అనుబంధ సమాచారం

PDF ఫైళ్లు

  1. 1.

    అనుబంధ సమాచారం

    అనుబంధ సమాచారం

వ్యాఖ్యలు

వ్యాఖ్యను సమర్పించడం ద్వారా మీరు మా నిబంధనలు మరియు సంఘ మార్గదర్శకాలకు కట్టుబడి ఉండాలని అంగీకరిస్తున్నారు. మీరు దుర్వినియోగమైనదాన్ని కనుగొంటే లేదా మా నిబంధనలు లేదా మార్గదర్శకాలకు అనుగుణంగా లేనట్లయితే దయచేసి దాన్ని అనుచితంగా ఫ్లాగ్ చేయండి.