సరిహద్దు వ్యక్తిత్వ క్రమరాహిత్యం మరియు బిడిఎన్ఎఫ్ జన్యువు యొక్క మిథైలేషన్ స్థితిలో మానసిక చికిత్సకు ప్రతిస్పందన | అనువాద మనోరోగచికిత్స

సరిహద్దు వ్యక్తిత్వ క్రమరాహిత్యం మరియు బిడిఎన్ఎఫ్ జన్యువు యొక్క మిథైలేషన్ స్థితిలో మానసిక చికిత్సకు ప్రతిస్పందన | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

నైరూప్య

నిర్దిష్ట ప్రమోటర్లలో పెరిగిన మెథైలేషన్‌తో మెదడు-ఉత్పన్నమైన న్యూరోట్రోఫిక్ కారకం ( బిడిఎన్ఎఫ్ ) జన్యు వ్యక్తీకరణ యొక్క నియంత్రణ ప్రారంభ జీవితంలో ఒత్తిడితో కూడిన అనుభవాలతో ముడిపడి ఉంది మరియు తరువాత యుక్తవయస్సు మానసిక రోగ విజ్ఞానాన్ని వివరించవచ్చు. సరిహద్దు వ్యక్తిత్వ క్రమరాహిత్యం (బిపిడి) మరియు 52 నియంత్రణలతో 115 విషయాలలో బిడిఎన్ఎఫ్ సిపిజి ఎక్సోన్స్ I మరియు IV లతో పాటు ప్లాస్మా బిడిఎన్ఎఫ్ ప్రోటీన్ స్థాయిలను మేము కొలిచాము. అప్పుడు బిపిడి సబ్జెక్టులు ఇంటెన్సివ్ డయలెక్టికల్ బిహేవియర్ థెరపీ (ఐ-డిబిటి) యొక్క 4 వారాల కోర్సులో ఉన్నాయి. చికిత్స చివరిలో BDNF మిథైలేషన్ స్థితి మరియు ప్రోటీన్ స్థాయిలను తిరిగి అంచనా వేశారు. నియంత్రణల కంటే రెండు సిపిజి ప్రాంతాలలో బిపిడి సబ్జెక్టులు గణనీయంగా ఎక్కువ మిథైలేషన్ స్థితిని కలిగి ఉన్నాయి. అదనంగా, బాల్య గాయం యొక్క సంఖ్య ఎక్కువ, మిథైలేషన్ స్థితి ఎక్కువ. బిపిడి విషయాలలో, ఐ-డిబిటి తరువాత బిడిఎన్ఎఫ్ మిథైలేషన్ గణనీయంగా పెరిగింది. ప్రతిస్పందనదారులు ఈ పెరుగుదలలో ఎక్కువ భాగం కలిగి ఉన్నారు, అయితే ప్రతిస్పందనదారులు కాలక్రమేణా మిథైలేషన్ స్థితిలో తగ్గుదల చూపించారు. దీని ప్రకారం, కాలక్రమేణా మిథైలేషన్ స్థితిలో మార్పులు డిప్రెషన్ స్కోర్‌లలో మార్పులు, నిస్సహాయ స్కోర్‌లు మరియు హఠాత్తుగా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి. ప్రోటీన్ స్థాయిలు మరియు BDNF మిథైలేషన్ స్థితి మధ్య ఎటువంటి సంబంధం కనుగొనబడలేదు. పిల్లల దుర్వినియోగం మరియు BDNF యొక్క అధిక DNA మిథైలేషన్ మధ్య సంబంధాన్ని మేము ఇక్కడ కనుగొన్నాము. ఈ ఫలితాలు మానసిక చికిత్సా విధానాల ద్వారా ఈ బాహ్యజన్యు గుర్తులను మార్చవచ్చనే ఆలోచనకు మద్దతు ఇస్తాయి మరియు ఈ మార్పులు అభిజ్ఞా విధుల్లో మార్పులకు లోనవుతాయి.

పరిచయం

బోర్డర్‌లైన్ పర్సనాలిటీ డిజార్డర్ (బిపిడి) అనేది గుర్తించదగిన ప్రేరణ, భావోద్వేగ నియంత్రణ లేకపోవడం, చెదిరిన పరస్పర సంబంధాలు మరియు తరచుగా స్వీయ-హాని కలిగించే మరియు ఆత్మహత్య ప్రవర్తనల లక్షణం. ఇది అధిక సామాజిక ఆర్థిక భారం మరియు అధిక అనారోగ్యం మరియు మరణాలతో ముడిపడి ఉంది. బిపిడి అభివృద్ధికి కారణమని నమ్ముతున్న ఎటియోలాజికల్ కారకాల్లో ఒకటి బాల్య దుర్వినియోగం. [1] గ్లూకోకార్టికాయిడ్ రిసెప్టర్ ( ఎన్ఆర్ 3 సి 1 ) కోసం ఒక కోడింగ్ వంటి కీలకమైన అభివృద్ధి లేదా ఒత్తిడి-సంబంధిత జన్యువుల నిరంతర బాహ్యజన్యు మార్పుల ద్వారా ఈ వ్యక్తిత్వ క్రమరాహిత్యం యొక్క ప్రధాన కొలతలు సంభవించడానికి ప్రారంభ జీవిత ప్రతికూల సంఘటనలు అనుకూలంగా ఉంటాయని hyp హించబడింది . ఇటీవల BPD లో చిక్కుకున్న ప్రోటీన్లలో ఒకటి మెదడు-ఉత్పన్నమైన న్యూరోట్రోఫిక్ కారకం (BDNF). 3, 4, 5 న్యూరో డెవలప్‌మెంట్‌లో దాని ప్రమేయం ఉన్నందున, BDNF వాస్తవానికి ప్రారంభ-జీవిత ఒత్తిడి యొక్క జీవసంబంధమైన పరస్పర సంబంధం కోసం సహజ అభ్యర్థిగా చూడవచ్చు. బిపిడి సబ్జెక్టులలో కనిపించే ఈ ప్రోటీన్ యొక్క మార్చబడిన స్థాయిలు 5 పిల్లల దుర్వినియోగం ఫలితంగా బాహ్యజన్యు మార్పు యొక్క పర్యవసానంగా ఉండవచ్చు. BDNF జన్యువు యొక్క అధిక హిస్టోన్ మరియు DNA మిథైలేషన్ మరియు BDNF mRNA ను వరుసగా తగ్గించడం మరియు BDNF స్థాయిలు తగ్గడం జంతువుల దుర్వినియోగ నమూనాలలో ప్రదర్శించబడ్డాయి. 6, 7 సాంకోవా మరియు ఇతరులు. ఎలుకలలో దీర్ఘకాలిక ఓటమి ఒత్తిడి BDNF ప్రమోటర్ / ఎక్సాన్ IV యొక్క వ్యక్తీకరణను తగ్గించడాన్ని ప్రేరేపించిందని మరియు సంబంధిత ప్రమోటర్ వద్ద హిస్టోన్ H3 లైసిన్ 27 మిథైలేషన్ (H3K27) పెరుగుదలతో సంబంధం కలిగి ఉందని 8 చూపించింది. హిస్టోన్‌ల యొక్క పోస్ట్ ట్రాన్స్లేషన్ సవరణలు పర్యావరణ బాహ్యజన్యు మార్పులకు ముఖ్యమైన సహసంబంధం అని తేలినప్పటికీ, ప్రమోటర్ / ఎక్సాన్ IV లోని సిపిజి సైట్లలోని డిఎన్ఎ మిథైలేషన్ స్థితి కూడా విస్తృతంగా అధ్యయనం చేయబడింది మరియు ప్రారంభ అభివృద్ధి ఒత్తిడి ప్రభావానికి ఒక ముఖ్యమైన సహసంబంధంగా గుర్తించబడింది. 9, 10, 11 రోత్ మరియు ఇతరులు. 9, 11 ఎలుకలలో మానసిక సాంఘిక ఒత్తిడి ప్రమోటర్ / ఎక్సాన్ IV వద్ద BDNF DNA మిథైలేషన్‌ను పెంచిందని కనుగొన్నారు, వారి బాల్యంలో దుర్వినియోగం చేయబడిన వయోజన విషయాలలో కనిపించే అభిజ్ఞా లోటులకు అంతర్లీనంగా ఒక విధానం ఉండవచ్చునని సూచిస్తుంది. BDNF జన్యువు యొక్క బాహ్యజన్యు మార్పులు BPD లో ఎప్పుడూ అన్వేషించబడనప్పటికీ, BDNF ప్రమోటర్ / ఎక్సాన్ IV లోని నిర్దిష్ట CpG సైట్లలో పెరిగిన DNA మిథైలేషన్ మరియు వెర్నికే ప్రాంతంలో తక్కువ BDNF mRNA స్థాయిలు ఆత్మహత్య బాధితులలో కనుగొనబడ్డాయి, ఇది BPD కి దగ్గరి సంబంధం ఉన్న ఒక సమలక్షణం . 12

మాంద్యంలో ఇటీవలి అనేక అధ్యయనాలు BDNF తో కూడిన బాహ్యజన్యు ప్రక్రియలు ఈ రుగ్మతతో సంబంధం ఉన్న BDNF యొక్క మార్పు చెందిన స్థాయిలకు కారణమని మరియు యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్స ద్వారా ఈ బాహ్యజన్యు ప్రక్రియలను మార్చవచ్చని ఒప్పించాయి. 13, 14 ఈ దృక్పథంలో, లోపెజ్ మరియు ఇతరులు. మానవులలో, యాంటిడిప్రెసెంట్ (సిటోలోప్రమ్) తో 8 వారాల చికిత్స BDNF జన్యువు యొక్క ప్రమోటర్ / ఎక్సాన్ IV వద్ద H3K27 మిథైలేషన్ స్థాయిలను తగ్గించిందని 15 మంది చూపించారు. BDNF H3K27 మిథైలేషన్‌లో ఈ తగ్గింపు పెరిగిన BDNF స్థాయిలతో మాత్రమే కాకుండా, నిరాశ ప్రతిస్పందనతో కూడా సంబంధం కలిగి ఉంది. BDNF ప్రమోటర్ / ఎక్సాన్ IV యొక్క పెరిగిన వ్యక్తీకరణ మరియు ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో H3K27 యొక్క మిథైలేషన్ తగ్గడం యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్స చరిత్రతో ముడిపడి ఉందని అదే సమూహం ఇప్పటికే నిరూపించింది. [16] ఈ అధ్యయనాలు BDNF మిథైలేషన్, కనీసం హిస్టోన్లలో, చికిత్స సమయంలో గమనించిన అభిజ్ఞాత్మక మార్పులకు అంతర్లీనంగా ఉండే డైనమిక్ ప్రక్రియ అని సూచిస్తున్నాయి. ఈ ఫలితాలను సిపిజి డిఎన్‌ఎ మిథైలేషన్‌కు స్పష్టంగా విస్తరించాల్సిన అవసరం ఉంది, ఎందుకంటే ఇది బిడిఎన్‌ఎఫ్ వ్యక్తీకరణ నియంత్రణకు మరియు మానసిక ఆరోగ్య వ్యాధుల అభివృద్ధికి కీలకం.

ఈ పరిశీలనలను అనుసరించి, ఈ అధ్యయనం ఈ క్రింది ప్రశ్నలకు సమాధానం ఇవ్వడమే లక్ష్యంగా ఉంది: నియంత్రణ విషయాలతో పోలిస్తే BDN లో BDNF ఎక్సోన్స్ I మరియు IV యొక్క DNA మిథైలేషన్ స్థితి ఎక్కువగా ఉందా? బిపిడి విషయాలలో ఈ అధిక డిఎన్‌ఎ బిడిఎన్‌ఎఫ్ మిథైలేషన్ పిల్లల దుర్వినియోగానికి ముడిపడి ఉందా? చివరకు ఈ బాహ్యజన్యు ప్రక్రియలను బిపిడి ఉన్న విషయాలకు ఒక నిర్దిష్ట మానసిక చికిత్సా విధానం ద్వారా మార్చవచ్చు మరియు అవి చికిత్సకు ప్రతిస్పందనతో ముడిపడి ఉన్నాయా?

రోగులు మరియు పద్ధతులు

ఈ రుగ్మతకు ప్రధాన చికిత్సగా ఇంటెన్సివ్ డయలెక్టికల్ బిహేవియర్ థెరపీ (I-DBT) ను రుజువు చేసే ప్రత్యేక కేంద్రంలో బిపిడి ఉన్న మొత్తం 115 మంది p ట్‌ పేషెంట్లను చేర్చారు. 17, 18 క్లుప్తంగా, ఆత్మహత్య లేదా పారా ఆత్మహత్య ప్రవర్తనలు, తీవ్రమైన ప్రేరణ నియంత్రణ రుగ్మతలు మరియు కోపం సమస్యలను ప్రదర్శించే రోగులను వారి వైద్యుడు లేదా ఇతర వైద్య సేవలు ప్రత్యేక కేంద్రానికి సూచిస్తాయి. పాల్గొనే వారందరూ సైకోఫార్మాకోలాజికల్ చికిత్సను పొందారు, ఇది ముందు మరియు ముందు సమయంలో అవసరమైతే మనోరోగ వైద్యుడు శుద్ధి చేశారు. ఏదేమైనా, I-DBT సమయంలో ce షధ చికిత్స చాలా విషయాలలో మార్పు చెందలేదు ( N = 89). ఇంటెన్సివ్ థెరపీ కోసం బిపిడి కోసం DSM-IV (డయాగ్నొస్టిక్ అండ్ స్టాటిస్టికల్ మాన్యువల్ ఆఫ్ మెంటల్ డిజార్డర్స్, 4 వ ఎడిషన్) ప్రమాణాలను నెరవేర్చిన అంశాలు మాత్రమే అంగీకరించబడ్డాయి. ఈ దృక్పథంలో, ప్రతి పాల్గొనేవారిని శిక్షణ పొందిన మనోరోగ వైద్యుడు లేదా మనస్తత్వవేత్త ఇంటర్వ్యూ చేశారు, స్క్రీనింగ్ ఇంటర్వ్యూ ఫర్ యాక్సిస్ II డిజార్డర్ (SCID-II) BPD భాగాన్ని ఉపయోగించి చికిత్సకు అంగీకరించే ముందు. [19 ] అదనంగా, యాక్సిస్ I రుగ్మతలను అంచనా వేయడానికి డయాగ్నొస్టిక్ ఇంటర్వ్యూ ఫర్ జెనెటిక్ స్టడీస్ (DIGS) యొక్క ఫ్రెంచ్ వెర్షన్ ఉపయోగించబడింది. [20] I-DBT ప్రారంభానికి 1 వారానికి ముందు, ప్రతి పాల్గొనేవారు నిరాశ యొక్క ప్రస్తుత తీవ్రతను అంచనా వేయడానికి బెక్ డిప్రెషన్ ఇన్వెంటరీ II (BDI-II) 21 ని పూర్తి చేశారు, నిరాశావాదం మరియు ప్రతికూలత యొక్క స్థాయిని అంచనా వేయడానికి బెక్ హోప్లెస్నెస్ స్కేల్ (BHS) 22 ప్రేరణ గురించి మూడు భాగాలను కొలవడానికి భవిష్యత్తు మరియు బారట్ ఇంపల్సివ్‌నెస్ స్కేల్ (BIS-10) గురించి: మోటారు (ప్రవర్తన), శ్రద్ధగల (అభిజ్ఞా) మరియు ప్రణాళికేతర. [23 ] I-DBT చివరి రోజున, పాల్గొనేవారు ఈ ప్రశ్నపత్రాలను మళ్లీ పూర్తి చేయాలని కోరారు. ఐదు రకాలైన గాయం (లైంగిక వేధింపులు, శారీరక వేధింపులు, శారీరక నిర్లక్ష్యం, భావోద్వేగ దుర్వినియోగం మరియు భావోద్వేగ నిర్లక్ష్యం) ను పరిశీలించే చైల్డ్ హుడ్ ట్రామా ప్రశ్నాపత్రం (CTQ), 24 బాల్య బాధాకరమైన అనుభవాన్ని అంచనా వేయడానికి ఉపయోగించబడింది. BIS-10 మినహా, ఈ బేస్‌లైన్ కొలతలు గతంలో మా మునుపటి అధ్యయనంలో NR3C1 మిథైలేషన్ స్థితిపై పిల్లల దుర్వినియోగం యొక్క ప్రభావాన్ని పరిశీలించాయి. 2

మొత్తం 52 నియంత్రణలు ఒకే స్వీయ నివేదిక ప్రశ్నపత్రాలను పూర్తి చేశాయి మరియు జెనీవా విశ్వవిద్యాలయంలోని స్కూల్ ఆఫ్ డెంటిస్ట్రీ నుండి నియమించబడ్డాయి.

ఈ అధ్యయనానికి జెనీవా యూనివర్శిటీ హాస్పిటల్ ఎథిక్స్ కమిటీ ఆమోదం తెలిపింది. పాల్గొన్న వారందరి నుండి సమాచారం లిఖిత సమ్మతి పొందబడింది.

చికిత్స

గతంలో వివరించిన విధంగా పాల్గొనేవారిని 4 వారాల చికిత్స కోసం I-DBT కి సూచించారు. 17, 25 I-DBT అనేది ప్రామాణిక DBT యొక్క అనుసరణ, ఇది సాంప్రదాయ DBT ప్రవర్తనా నైపుణ్యాల (ఎమోషన్ రెగ్యులేషన్, ఇంటర్ పర్సనల్ ఎఫెక్టివ్, డిస్ట్రెస్ టాలరెన్స్ మరియు బుద్ధి) యొక్క అవలోకనాన్ని అందించడం లక్ష్యంగా పెట్టుకుంది. I-DBT రోజువారీ సమూహం మరియు వ్యక్తిగత చికిత్సను కలిగి ఉంటుంది, దీని లక్ష్యం DBT ఫ్రేమ్‌వర్క్‌లో ఎన్నుకోబడిన ప్రవర్తనా లక్ష్యాలను తగ్గించడం, ఆత్మహత్య ప్రవర్తనలను ప్రాధాన్యతగా పరిగణించడం, తరువాత చికిత్సలో జోక్యం చేసుకునే ప్రవర్తనలు మరియు తరువాత జోక్యం చేసుకునే ప్రవర్తనలు జీవితపు నాణ్యత. ప్రతి పాల్గొనే తరువాత శిక్షణ పొందిన డిబిటి థెరపిస్ట్ (నర్సు లేదా మనస్తత్వవేత్త) ఉన్నారు. 25

DNA వెలికితీత

బిపిడి సబ్జెక్టుల కోసం, కార్యక్రమం ప్రారంభించడానికి 1 వారం ముందు మరియు ఐ-డిబిటి చివరి రోజున రక్త నమూనాలను క్రమపద్ధతిలో సేకరించారు. నియంత్రణ విషయాల కోసం, ఇంటర్వ్యూల తర్వాత రక్త నమూనాలను సేకరించారు. న్యూక్లియోన్ కిట్ (బయోసైన్స్ అమెర్‌షామ్, జిఇ హెల్త్‌కేర్, గ్లాట్‌బ్రగ్, స్విట్జర్లాండ్) ఉపయోగించి పెరిఫెరల్ బ్లడ్ ల్యూకోసైట్ల నుండి డిఎన్‌ఎ సేకరించబడింది. వెలికితీసిన తరువాత, తయారీదారు సూచనల మేరకు ఎపిటెక్ట్ బిసల్ఫైట్ కిట్ (కియాగెన్, జర్మన్‌టౌన్, MD, USA) ను ఉపయోగించడం ద్వారా 2 μg జన్యుసంబంధమైన DNA బైసల్ఫైట్-మార్పు చేయబడింది.

మిథైలేషన్ యొక్క వాణిజ్య నియంత్రణలు

రోటర్-జీన్ 6000 పరికరం (కార్బెట్ లైఫ్ సైన్స్, చాడ్‌స్టోన్, విక్టోరియా, ఆస్ట్రేలియా) పై హై-రిజల్యూషన్ మెల్ట్ అస్సే ద్వారా మిథైలేషన్ స్థితిని గుర్తించారు. ఈ సాంకేతికత ఖచ్చితమైనది, వేగవంతమైనది మరియు సున్నితమైనది అని నిరూపించబడింది. 26, 27 అధిక-రిజల్యూషన్ కరిగే విశ్లేషణ ద్వారా DNA మిథైలేషన్ పై వివరాలు అనుబంధ పదార్థంలో ఇవ్వబడ్డాయి.

మిథైలేషన్ విశ్లేషణ మరియు పిసిఆర్ డిజైన్ కోసం బిడిఎన్ఎఫ్ ప్రాంతాల ఎంపిక

మేము UCSC (కాలిఫోర్నియా విశ్వవిద్యాలయం, శాంటా క్రజ్) జన్యు బ్రౌజర్ (//genome.ucsc.edu/index.html?org=Human&db=hg19&hgsid=242691861) chr11: 27743473–27744564 (CpG లెక్కింపు: BDNF ప్రమోటర్ ప్రాంతంలో 81, % GC = 60.5 మరియు Obs / Exp = 0.83), ఎక్సాన్ I లో ATG ప్రారంభం యొక్క అప్‌స్ట్రీమ్. PCR రూపకల్పనలో 9 CpG లు ఉన్నాయి మరియు –1096 నుండి –900 వరకు ఉన్నాయి (సంఖ్యలు అనువాద ప్రారంభ సైట్‌కు సంబంధించినవి ఎక్సాన్ I లో +1 గా పరిగణించబడుతుంది). మేము ఈ CpG ద్వీపాన్ని BDNF CpG ఎక్సాన్ I అని పిలిచాము. రెండవ CpG ప్రాంతం (chr11: 27723060–27723294), ఇది UCSC జన్యు బ్రౌజర్ ప్రమాణాల ప్రకారం CpG ద్వీపం కాదు (% GC> 50, పొడవు> 200 bp మరియు Obs / Exp> 0.6), ఎక్సాన్ IV లో ఉంచబడింది, ఎక్సాన్ VII లో ATG ప్రారంభం యొక్క అప్‌స్ట్రీమ్. ప్రస్తుత యాంప్లికాన్ 17 సిపిజిలను కలిగి ఉంది మరియు ఇది -2341 నుండి -2107 వరకు ఉంది (సంఖ్యలు ఎక్సోన్ VII లో +1 గా పరిగణించబడే అనువాద ప్రారంభ సైట్‌కు సంబంధించినవి). మేము ఈ సిపిజి ప్రాంతాన్ని బిడిఎన్ఎఫ్ సిపిజి ఎక్సాన్ IV (సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ ఎస్ 1) అని పిలిచాము.

అన్ని నమూనాలను నకిలీలో పరీక్షించారు. ఈ పరీక్షలలో, సప్లిమెంటరీ మెటీరియల్‌లో వివరించిన వాణిజ్య నియంత్రణల స్కేల్‌తో పోల్చడం ద్వారా అధిక-రిజల్యూషన్ మెల్ట్ ప్రొఫైల్ ద్వారా నమూనాల మిథైలేషన్ శాతం నిర్ణయించబడుతుంది.

BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలు

గతంలో వివరించిన విధంగా ప్లాస్మాలో BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలను కొలుస్తారు. యాంటీక్యూబిటల్ సిర నుండి పొందిన రక్తం ప్రతిస్కందక ద్రావణాన్ని కలిగి ఉన్న తగిన గొట్టంలో సేకరించి, 2000 గ్రాముల వద్ద 10 నిమిషాలు 4. C వద్ద సెంట్రిఫ్యూజ్ చేయబడింది. ప్లాస్మాను ఆల్కట్ చేసి, ఉపయోగం వరకు −20 ° C వద్ద నిల్వ చేశారు. BDNF స్థాయిలను ఎంజైమ్-లింక్డ్ ఇమ్యునోసోర్బెంట్ అస్సే కిట్ (ప్రోమెగా, వాలిసెల్లెన్, స్విట్జర్లాండ్) తో కొలుస్తారు, ఇది బ్లాక్ అండ్ శాంపిల్ ద్రావణంతో (కిట్‌తో అందించబడుతుంది) తగిన పలుచన తర్వాత. ప్లాస్మా BDNF విలువలను నిర్ణయించడానికి 450 ° C వద్ద సెట్ చేయబడిన మైక్రోప్లేట్ రీడర్ (ఆంథోస్ లాబ్టెక్ ఇన్స్ట్రుమెంట్, చాటెల్ సెయింట్-డెనిస్, స్విట్జర్లాండ్) ఉపయోగించబడింది (ఇంట్రా-అస్సే మరియు ఇంటరాస్సే వైవిధ్యాలు వరుసగా <6 మరియు 7%).

గణాంక విశ్లేషణలు

వ్యాధి స్థితి (బిపిడి vs నియంత్రణలు) మరియు బాల్య దుర్వినియోగ స్థితి (గతంలో వివరించిన విధంగా బాల్య దుర్వినియోగాల సంఖ్య) యొక్క ప్రభావాన్ని అంచనా వేయడానికి వయస్సు మరియు లింగం యొక్క సర్దుబాటుతో లీనియర్ రిగ్రెషన్ ఉపయోగించబడింది. 2

BDNF CpG ఎక్సోన్స్ I మరియు IV రెండింటి యొక్క మీన్ మిథైలేషన్ శాతం డిపెండెంట్ వేరియబుల్‌గా ఉపయోగించబడింది. ద్వితీయ విశ్లేషణలో, ఈ రెండు ఎక్సోన్లు విడిగా విశ్లేషించబడ్డాయి.

చికిత్స సమయం స్థిర ప్రభావం మరియు వ్యక్తి యాదృచ్ఛిక ప్రభావం, ఇతర చోట్ల వివరించిన విధంగా గరిష్ట సంభావ్యత అంచనా కలిగిన సరళ మిశ్రమ నమూనాలు, 29, 30 ప్రారంభంలో I-DBT యొక్క ప్రభావాన్ని మిథైలేషన్ శాతంపై విశ్లేషించడానికి ఉపయోగించారు. రెండవది, మిథైలేషన్‌లో మార్పులు మరియు నిరాశ తీవ్రత, నిస్సహాయత మరియు హఠాత్తుగా మార్పుల మధ్య అనుబంధాన్ని అంచనా వేయడానికి ఈ నమూనాలు ఉపయోగించబడ్డాయి. అదనంగా, మిథైలేషన్ మరియు చికిత్స ప్రతిస్పందనలో మార్పుల మధ్య సంబంధాన్ని బాగా నిర్వచించడానికి, చికిత్స ప్రతిస్పందన ప్రకారం I-DBT సమయంలో BDNF మిథైలేషన్‌లో మార్పులు క్రింది వర్గాలలో అంచనా వేయబడ్డాయి: నిరాశ మరియు నిస్సహాయత కోసం: 25% మెరుగుదల; > 25 నుండి 50% మెరుగుదల; > 50 నుండి 75% మెరుగుదల మరియు> 75% మెరుగుదల; మరియు హఠాత్తు కోసం: 0% మెరుగుదల; > 0 నుండి 10% మెరుగుదల; > 10 నుండి 20% మెరుగుదల మరియు> 20% మెరుగుదల.

చివరగా, ఫాలో-అప్ సమయంలో (26 బిపిడి సబ్జెక్టులలో ఫాలో-అప్ సమయంలో చికిత్సలో మార్పు / సర్దుబాటు ఉంది) లేదా యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్స ద్వారా (55 బిపిడి సబ్జెక్టులు యాంటిడిప్రెసెంట్స్ తీసుకుంటున్నాయి) గమనించిన ప్రభావాన్ని బాగా వివరించలేదని నిర్ధారించడానికి, ఇవి రెండు వేరియబుల్స్ (అవును / కాదు మందులలో మార్పులు మరియు యాంటిడిప్రెసెంట్ అవును / కాదు తీసుకోవడం) మోడళ్లలో కోవేరియేట్లుగా చేర్చబడ్డాయి. రిగ్రెషన్ మోడళ్ల ఫలితాలను 95% విశ్వాస అంతరాలతో ప్రామాణిక రిగ్రెషన్ కోఎఫీషియంట్స్ (β) గా ప్రదర్శిస్తారు, వీటిని ప్రభావ పరిమాణంగా అర్థం చేసుకోవచ్చు. ప్రాముఖ్యత యొక్క ప్రవేశం P = 0.05. అన్ని విశ్లేషణలు STATA విడుదల 10 (స్టాటాకార్ప్ LP, కాలేజ్ స్టేషన్, TX, USA) ఉపయోగించి జరిగాయి.

ఫలితాలు

నియంత్రణ మరియు బిపిడి విషయాల యొక్క క్లినికల్ మరియు జనాభా లక్షణాలు టేబుల్ 1 లో వివరించబడ్డాయి, వయస్సు మరియు లింగం కోసం సర్దుబాటు చేసిన తరువాత, నియంత్రణలతో పోలిస్తే బిపిడి సబ్జెక్టులు రెండు సిపిజి ప్రాంతాలలో గణనీయంగా ఎక్కువ మిథైలేషన్ స్థితిని కలిగి ఉన్నాయి (32.84% vs 14.86%, β = 0.61, పి = 0.002, 95% సిఐ 0.22–0.99; మరియు 11.27% vs 3.42%, β = 0.66, పి = 0.001, 95% సిఐ 0.24–0.99 సిపిజి ఎక్సాన్ IV మరియు సిపిజి ఎక్సాన్ I వరుసగా; మూర్తి 1).

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

Image

మెదడు-ఉత్పన్న న్యూరోట్రోఫిక్ కారకం ( బిడిఎన్ఎఫ్ ) సిపిజి ఎక్సాన్ IV ( ) మరియు బిడిఎన్ఎఫ్ సిపిజి ఎక్సాన్ I ( బి ) నియంత్రణలలోని ప్రాంతాలు మరియు బేస్‌లైన్ వద్ద సరిహద్దు వ్యక్తిత్వ క్రమరాహిత్యం (బిపిడి) విషయాల శాతం మిథైలేషన్. ** పి <0.01. బార్లు sd ను సూచిస్తాయి

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

ఈ ఫలితాలు చిన్ననాటి దుర్వినియోగాల సంఖ్య (దుర్వినియోగం మరియు నిర్లక్ష్యాల మొత్తం) మరియు మిథైలేషన్ యొక్క మొత్తం శాతం (రెండు సిపిజి సైట్లలో సగటు శాతం) మధ్య అనుబంధాన్ని ప్రతిబింబిస్తాయి. చిన్ననాటి గాయం ఎక్కువ, మిథైలేషన్ స్థితి (β = 0.12, పి = 0.005, 95% సిఐ 0.04–0.21; మూర్తి 2).

Image

చిన్ననాటి దుర్వినియోగాల సంఖ్య ప్రకారం మిథైలేషన్ శాతం ( మెదడు-ఉత్పన్న న్యూరోట్రోఫిక్ కారకం ( బిడిఎన్ఎఫ్ ) సిపిజి ఎక్సాన్ IV మరియు బిడిఎన్ఎఫ్ సిపిజి ఎక్సాన్ I ప్రాంతాలు). బార్లు sd ను సూచిస్తాయి

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

BDNF మిథైలేషన్ స్థితిపై I-DBT ప్రభావం

నిరాశ తీవ్రత, నిస్సహాయత మరియు హఠాత్తు మరియు BDNF మిథైలేషన్ స్థితి (β = 0.02, పి = 0.0001, 95% సిఐ 0.01–0.03; β = 0.04; పి = 0.002, 95% సిఐ 0.016–0.07; మరియు β మధ్య గణనీయమైన సానుకూల సంబంధం ఉంది. = 0.02, పి = 2.32 × 10 −6, 95% సిఐ 0.01–0.025, వరుసగా; మూర్తి 3).

Image

డిప్రెషన్ తీవ్రత ( ), నిస్సహాయత ( బి ) మరియు హఠాత్తు ( సి ) ప్రకారం మిథైలేషన్ శాతం ( మెదడు-ఉత్పన్న న్యూరోట్రోఫిక్ కారకం ( బిడిఎన్ఎఫ్ ) సిపిజి ఎక్సాన్ IV మరియు బిడిఎన్ఎఫ్ సిపిజి ఎక్సాన్ I ప్రాంతాలు). (A - c ) లోని కుడి ప్యానెల్లు చికిత్స ప్రతిస్పందన ప్రకారం చికిత్స ప్రతిస్పందన మరియు మిథైలేషన్ శాతాన్ని సూచిస్తాయి: నిరాశ మరియు నిస్సహాయత కోసం: A, ≤25% మెరుగుదల; బి, > 25% నుండి ≤50% మెరుగుదల; సి, > 50% నుండి ≤75% మెరుగుదల; డి, > 75% మెరుగుదల; మరియు హఠాత్తు కోసం: a, 0% మెరుగుదల; b, > 0% నుండి ≤10% మెరుగుదల; c, > 10% నుండి ≤20% మెరుగుదల; d, > 20% మెరుగుదల (బూడిద బార్లు బేస్‌లైన్ వద్ద బోర్డర్‌లైన్ పర్సనాలిటీ డిజార్డర్ (బిపిడి) ను సూచిస్తాయి మరియు బ్లాక్ బార్‌లు చికిత్స తర్వాత బిపిడిని సూచిస్తాయి). బార్లు sd * P <0.05; ** పి <0.01; *** పి <0.001. (A - c ) లోని ఎడమ ప్యానెల్లు మిథైలేషన్ శాతం మరియు డిప్రెషన్, నిస్సహాయత మరియు హఠాత్తు యొక్క తీవ్రత యొక్క స్కాటర్ ప్లాట్లను సూచిస్తాయి. BPD T0, బేస్‌లైన్ వద్ద బోర్డర్‌లైన్ పర్సనాలిటీ డిజార్డర్ సబ్జెక్టులు; చికిత్స తర్వాత బిపిడి టి 4, బోర్డర్‌లైన్ పర్సనాలిటీ డిజార్డర్ సబ్జెక్టులు; RES కాని, ప్రతిస్పందన లేనివారు (≤50% మెరుగుదల); RES, ప్రతిస్పందనదారులు (> 50% మెరుగుదల).

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

నిరాశ తీవ్రత (34.10 (sd = 11.80) నుండి 20.37 (sd = 12.42), β = .0.94, P = 5.68 × 10 −35, 95% CI −1.09 నుండి .0.79 వరకు), నిరాశ (గణనీయమైన నుండి) 11.30 (sd = 4.82) నుండి 7.98 (sd = 5.04), β = .0.63, P = 1.51 × 10 −13, 95% CI .0.80 నుండి .0.47) మరియు ప్రేరణ (69.30 (sd = 17.75) నుండి 65.99 (sd I-DBT తరువాత బిపిడి విషయాలలో కాలక్రమేణా = 17.31), β = .10.16, పి = 0.006, 95% సిఐ .0.28 నుండి −0.05 వరకు).

ఆశ్చర్యకరంగా, కాలక్రమేణా BDNF మిథైలేషన్ గణనీయంగా పెరిగింది (β = 0.50, P = 0.0001, 95% CI 0.25–0.74). పేద ప్రతిస్పందనదారులు ప్రధానంగా పెరుగుదలకు కారణమయ్యారు (టేబుల్ 2 మరియు మూర్తి 3).

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

బేస్లైన్ క్లినికల్ స్కోర్‌ల కోసం సర్దుబాటు చేసిన తరువాత, కాలక్రమేణా మిథైలేషన్ స్థితిలో మార్పులు డిప్రెషన్ స్కోర్‌లలో (β = 1.05, పి = 4.60 × 10 −11, 95% సిఐ 0.75–1.36), నిస్సహాయ స్కోర్‌లతో (β = 0.64, పి = 0.001, 95% సిఐ 0.27–1.01) మరియు హఠాత్తు (β = 0.51, పి = 0.0002, 95% సిఐ 0.24–0.77). యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్సను (అవును లేదా కాదు) మరియు ఫాలో-అప్ సమయంలో (అవును లేదా కాదు) మోడల్‌లో కోవేరియేట్‌లుగా చేర్చడం గమనించిన సంఘాలను సవరించలేదు.

BDNF CpG ఎక్సోన్స్ IV మరియు నేను విడిగా విశ్లేషించినప్పుడు ఫలితాలు సమానంగా ఉన్నాయి.

BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలు

బేస్లైన్ వద్ద, BPD సబ్జెక్టులు నియంత్రణల కంటే BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలను గణనీయంగా కలిగి ఉన్నాయి (అనుబంధ మూర్తి S2; β = 1.13, P = 2.51 × 10 −6, 95% CI 0.69–1.58).

బిపిడి విషయాలలో (β = .0.50, పి = 0.008, 95% సిఐ .0.87 నుండి .10.13 వరకు) కాలక్రమేణా బిడిఎన్ఎఫ్ ప్రోటీన్ స్థాయిలలో గణనీయమైన తగ్గుదల ఉంది, ఇది చికిత్స ప్రతిస్పందనతో విలోమ సంబంధం కలిగి ఉంది (β = .00.02, పి = 0.013, నిరాశకు 95% CI .00.04 నుండి .00.01; మరియు నిరాశాజనకానికి β = .00.049, P = 0.020, 95% CI .00.09 నుండి .00.01 వరకు). పేలవ స్పందనదారులు (BDI లో 50%) BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలలో (β = .50.58, P = 0.062, 95% CI .11.18 నుండి 0.03 వరకు) గణనీయమైన తగ్గుదల చూపించారు, అయితే ప్రతిస్పందనదారులు (> BDI లో 50%) గణనీయమైన పెరుగుదల కలిగి ఉన్నారు ప్రోటీన్ స్థాయిలు (β = 0.44, పి = 0.78, 95% సిఐ 0.05–0.95). అయినప్పటికీ, ఈ మార్పులు BDNF మిథైలేషన్ స్థితిలో మార్పులతో గణనీయంగా సంబంధం కలిగి లేవు (β = .50.57, P = 0.387, 95% CI −1.88 నుండి 0.73 వరకు). ఇంకా, మొత్తం నమూనాలో ప్రోటీన్ స్థాయిలు మరియు BDNF మిథైలేషన్ స్థితి మధ్య ఎటువంటి సంబంధం కనుగొనబడలేదు (నియంత్రణలు మరియు BPD; β = 0.35, P = 0.634, 95% CI −1.10 నుండి 1.79 వరకు).

చర్చా

ప్రస్తుత అధ్యయనం DNA మిథైలేషన్ అనేది మానవులలో అభిజ్ఞా హెచ్చుతగ్గులను నొక్కి చెప్పే డైనమిక్ ప్రక్రియ అనే ఆలోచనకు మద్దతు ఇస్తుంది. ఇటీవల, లోపెజ్ మరియు ఇతరులు. BDNF H3K27 మిథైలేషన్‌లో మార్పులు యాంటిడిప్రెసెంట్ ప్రతిస్పందనతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని 15 నమ్మకమైన అధ్యయనంలో చూపించారు. ఈ మార్పులు యాంటిడిప్రెసెంట్ చికిత్సకు మరియు హిస్టోన్‌లకు మాత్రమే పరిమితం చేయబడిందని భావించినప్పటికీ, ఈ సందర్భంలో మానసిక చికిత్సా విధానం DNA CpG ద్వీపాలపై అదే ప్రభావాన్ని చూపుతుందని మేము కనుగొన్నాము. అందువల్ల, సిపిజిలలో మిథైలేషన్ మార్పులు రోగులకు చికిత్స చేయడానికి ఉపయోగించే పద్ధతి నుండి స్వతంత్రంగా చికిత్స ప్రతిస్పందనతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయనే వాస్తవాన్ని మా ఫలితాలు నొక్కిచెప్పాయి. చికిత్స సమయంలో నాన్‌స్పాండర్లు BDNF మిథైలేషన్‌లో పెరుగుదలను చూపించారని మా ఫలితాలు చూపించాయి, అయితే ప్రతిస్పందనదారులు BDNF మిథైలేషన్ స్థితిలో తగ్గుదల చూపించారు. ఉత్తమ విషయాలతో కూడిన విషయాలు నియంత్రణ విషయాలలో కనిపించే BDNF మిథైలేషన్ స్థాయిని సాధించాయి. డి'అడ్డారియో మరియు ఇతరులు మా పరిశోధనల వెలుగులో గమనించాల్సిన విషయం . మూడ్ స్టెబిలైజర్స్ మరియు యాంటిడిప్రెసెంట్స్‌తో ఫార్మాకోలాజికల్ ట్రీట్మెంట్ సమయంలో బైపోలార్ డిజార్డర్ సబ్జెక్టుల యొక్క ప్రమోటర్ బిడిఎన్ఎఫ్ ఎక్సాన్ I లో అధిక డిఎన్‌ఎ మిథైలేషన్ కనుగొనబడింది, ప్రత్యేకంగా మూడ్-స్టెబిలైజింగ్ ఏజెంట్లతో పోలిస్తే, యాంటిడిప్రెసెంట్స్ డిఎన్‌ఎ మిథైలేషన్‌ను పెంచుతుందని సూచిస్తున్నాయి. సబ్జెక్టులు చికిత్సకు ప్రతిస్పందనగా లేనప్పుడు ఇది సంభవిస్తుందని మేము ప్రతిపాదించాము.

రెండవ సమస్య ఏమిటంటే, సిపిజి ఎక్సోన్స్ I మరియు IV వద్ద BDNF మిథైలేషన్ నియంత్రణల కంటే బిపిడి రోగులలో గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉంది, ఇది అసోసియేషన్ అనేది జీవితంలో ప్రారంభంలో సంభవించే ప్రతికూల సంఘటనల పర్యవసానంగా ఉండవచ్చు. NR3C1 , HTR2A , MAOA , MAOB మరియు COMT తో సహా పలు అభ్యర్థి జన్యువులలో BPD సబ్జెక్టులు అధిక మిథైలేషన్ స్థితిని ప్రదర్శించాయని ఈ ఫలితాలు మునుపటి ఫలితాలకు అనుగుణంగా ఉన్నాయి . 2, 32 ఆత్మహత్య బాధితుల్లో బిడిఎన్ఎఫ్ సిపిజి ఎక్సాన్ IV యొక్క అధిక మిథైలేషన్‌ను చూపించే ఫలితాలతో అవి ఏకీభవిస్తాయి, ఇది బిపిడితో దగ్గరి సంబంధం ఉన్న సమలక్షణం. చివరగా, ప్రస్తుత డేటా జంతువులలో మరియు మానవులలో పెరుగుతున్న అధ్యయనాల సంఖ్యను ధృవీకరిస్తుంది, BDNF యొక్క పెరిగిన DNA మరియు హిస్టోన్ మిథైలేషన్ మరియు చిన్ననాటి దుర్వినియోగం వంటి ప్రారంభ జీవిత సంఘటనలను భరించిన విషయాలలో అనేక ఇతర అభ్యర్థి జన్యువులను చూపిస్తుంది. 8, 9, 11, 33, 34, 35 మొత్తంమీద, ఈ అధ్యయనాలు మరియు మాది మెదడు పనితీరు మరియు అభివృద్ధిలో కీలకంగా పాల్గొన్న జన్యువుల విస్తృత బాహ్యజన్యు సంతకంతో దుర్వినియోగం సంబంధం కలిగి ఉందనే ఆలోచనకు గట్టిగా మద్దతు ఇస్తుంది.

నియంత్రణలలో కంటే రోగులలో గణనీయమైన అధిక స్థాయి BDNF ప్రోటీన్‌ను కూడా మేము కనుగొన్నాము. ఇప్పటి వరకు నిరాశలో చాలా అధ్యయనాలు నియంత్రణలలో కంటే రోగులలో తక్కువ BDNF స్థాయిలను కనుగొన్నందున ఇది అద్భుతమైన ఫలితం. 36 బిపిడి విషయాలను సాధారణంగా యాంటిడిప్రెసెంట్స్ మరియు ఇతర సైకోట్రోపిక్ మందులతో చికిత్స చేస్తారు. ఈ దీర్ఘకాలిక చికిత్స BDNF కొలతల స్థాయిని పక్షపాతం కలిగి ఉండవచ్చు. నిజమే, అణగారిన రోగులు సీరం బిడిఎన్ఎఫ్ స్థాయిలను తగ్గించారని సాధారణంగా అంగీకరించబడినప్పటికీ, యాంటిడిప్రెసెంట్స్‌తో చికిత్స కూడా ఈ స్థాయిల పెరుగుదలను ప్రోత్సహించడానికి విస్తృతంగా ప్రసిద్ది చెందింది. మా జ్ఞానం ప్రకారం, ఒక అధ్యయనం మాత్రమే BDNF ప్రోటీన్ల స్థాయిలను పరిశీలించింది మరియు BPD విషయాలలో ఈ ప్రోటీన్ యొక్క తక్కువ స్థాయిని కనుగొంది. భవిష్యత్ అధ్యయనాలలో ఈ వ్యత్యాస ఫలితాలను ఖచ్చితంగా అన్వేషించాల్సిన అవసరం ఉంది. BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలకు సంబంధించిన మరో విషయం ఏమిటంటే, లోపెజ్ మరియు ఇతరులు పొందిన ఫలితాలకు విరుద్ధంగా . BDNF H3K27 మిథైలేషన్ BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలతో పరస్పర సంబంధం కలిగి ఉందని చూపిస్తుంది, CpG ఎక్సోన్స్ I మరియు IV మరియు BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలలో DNA మిథైలేషన్ మధ్య ఎటువంటి సంబంధం లేదని మేము కనుగొనలేకపోయాము. మొదటి స్పష్టమైన వివరణ ఏమిటంటే, పరిధీయ రక్తంలో ప్రోటీన్ స్థాయిలలో మార్పులతో మాత్రమే రెండు నిర్దిష్ట ఎక్సోన్‌ల వద్ద సిపిజి డిఎన్‌ఎ మిథైలేషన్‌ను పరస్పరం అనుసంధానించడం చాలా కష్టం. హిస్టోన్‌ల వద్ద మిథైలేషన్ దీనికి మరింత సరైన అభ్యర్థి కావచ్చు. BDNF అనేక మునుపటి పేపర్లలో విస్తృతంగా వివరించిన సంక్లిష్ట జన్యు నిర్మాణాన్ని చూపిస్తుంది 38 BDNF mRNA యొక్క విభిన్న స్ప్లైస్ వైవిధ్యాలతో 5 'అంత్య భాగానికి భిన్నంగా ఉంటుంది, ప్రతి ఒక్కటి నిర్దిష్ట ప్రమోటర్ ప్రాంతాలచే నియంత్రించబడతాయి. [39] ఈ విభిన్న BDNF mRNA స్ప్లైస్ వైవిధ్యాలు BDNF వ్యక్తీకరణ యొక్క కణజాలం మరియు సమయ-నిర్దిష్ట నియంత్రణను నొక్కిచెప్పాయి. [40 ] ప్రమోటర్ స్థాయిలో ఈ సంక్లిష్ట నియంత్రణతో పాటు, BDNF వ్యక్తీకరణ పోస్ట్ ట్రాన్స్క్రిప్షన్ స్థాయిలో కూడా నియంత్రించబడుతుంది, అనేక యంత్రాంగాల ద్వారా BDNF అనుకూల పరిపక్వ BDNF లోకి చీలిక సమయంలో. [41] ఈ సంక్లిష్టత BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలను సిపిజి మిథైలేషన్‌కు అనుసంధానించడంలో అనుభవించిన సమస్యలను వివరిస్తుంది. BDNF CpG ఎక్సాన్ I యొక్క ప్రమోటర్‌పై దృష్టి పెట్టాలని మేము నిర్ణయించుకున్నాము, ఎందుకంటే ఇది మెదడు-నిర్దిష్ట ప్రేరేపిత ప్రమోటర్, 42 మరియు సిపిజి ఎక్సాన్ IV పై వర్ణించబడింది, ఎందుకంటే ఇది గతంలో పర్యావరణ కారకాలకు సున్నితంగా ఉందని తేలింది. [35 ] అదనంగా, BDNF జన్యు లిప్యంతరీకరణను అణచివేయడానికి తెలిసిన మిథైల్-సిపిజి-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2 (MeCP2), ఎక్సాన్ IV, 43 యొక్క ప్రమోటర్ వద్ద మిథైలేటెడ్ DNA కి ఎంపికగా బంధిస్తుంది మరియు ఇది బాహ్యజన్యు నియంత్రణకు ప్రత్యేక ఆసక్తిని కలిగి ఉంటుంది. అంతేకాకుండా, తరువాతి ప్రమోటర్ ప్రాంతంలో చక్రీయ AMP- ప్రతిస్పందించే ఎలిమెంట్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ (CREB) కోసం ఒక నిర్దిష్ట బైండింగ్ సైట్ ఉంది, [ 38] ఇది ఆత్మహత్య ప్రవర్తనపై ప్రత్యేక ఆసక్తిని కలిగి ఉంది మరియు తత్ఫలితంగా BPD కోసం. అంతేకాకుండా, యాంటీబిడిఎన్ఎఫ్ (లేదా బిడిఎన్ఎఫ్ఓఎస్ ) అని పిలువబడే మరొక జన్యువు బిడిఎన్ఎఫ్ జన్యువుతో అతివ్యాప్తి చెందుతుంది మరియు రివర్స్ ఓరియంటేషన్లో లిప్యంతరీకరించబడుతుంది. 44 ఇటీవల, ప్రున్‌సైల్డ్ మరియు ఇతరులు. 39 BDNF మరియు యాంటీబిడిఎన్ఎఫ్ ట్రాన్స్క్రిప్ట్స్ వివోలో మెదడులో dsRNA డ్యూప్లెక్స్లను ఏర్పరుస్తాయని చూపించాయి. మానవులలో BDNF వ్యక్తీకరణను నియంత్రించడంలో యాంటీబిడిఎన్ఎఫ్ ఎంఆర్ఎన్ఏలకు ముఖ్యమైన పాత్ర ఉన్నట్లు ఈ పరిశోధనలు వెల్లడిస్తున్నాయి. ప్రోటీన్‌లోకి BDNF అనువాదాన్ని నిరోధించడానికి దీని నియంత్రణ విధులు నేరుగా పనిచేస్తాయి. [39] పర్యవసానంగా, BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలు మరియు BDNF మిథైలేషన్ స్థాయిల మధ్య వ్యత్యాసం తక్కువ స్థాయి యాంటీబిడిఎన్ఎఫ్ mRNA ల వల్ల కావచ్చు, ఇది BDNF యొక్క మిథైలేషన్ స్థాయిలతో ఎటువంటి సంబంధం లేకుండా BDNF వ్యక్తీకరణ పెరుగుదలకు దారితీస్తుంది. చివరగా, ప్లాస్మా లేదా సీరం BDNF యొక్క మూలం ఇంకా తెలియదు. రక్తం BDNF తప్పనిసరిగా బ్లడ్ ప్లేట్‌లెట్స్‌లో నిల్వ చేయబడిందని తేలింది, దాని నుండి క్రియాశీలత లేదా గడ్డకట్టే ప్రక్రియల ద్వారా ప్లాస్మాలోకి విడుదల అవుతుంది. ప్రస్తుత అధ్యయనంలో లింఫోసైట్ DNA పై DNA మిథైలేషన్ అంచనా వేయబడినందున , BDNF వ్యక్తీకరణపై దాని ప్రభావం (బహుశా తగ్గుదల) ప్లేట్‌లెట్ విడుదల యొక్క భారీ ప్రభావాన్ని అధిగమించడంలో విఫలమవుతుంది.

ఈ అధ్యయనం అనేక పరిమితులను కలిగి ఉంది, ఇది కొంతవరకు, BDNF ప్రోటీన్ స్థాయిలు మరియు BDNF DNA మిథైలేషన్ మధ్య ఎటువంటి సంబంధం లేదని చూపించే అద్భుతమైన ఫలితాలను వివరిస్తుంది. ఒకటి, మేము మెదడులో ఏమి జరుగుతుందో దానికి ప్రాక్సీగా ఉండే పరిధీయ రక్తాన్ని ఉపయోగించాము. రెండవది, మా సబ్జెక్టులలో చాలావరకు సైకోట్రోపిక్ చికిత్సలో ఉన్నాయి, ముఖ్యంగా యాంటిడిప్రెసెంట్స్. మన పరిశోధనలు వాస్తవానికి మానసిక చికిత్సకు ఆపాదించబడవు. ఏదేమైనా, యాంటిడిప్రెసెంట్ స్థితి (తీసుకోవడం లేదా కాదు) కోసం సర్దుబాటు చేసిన తర్వాత మా ఫలితాలు మారవు, ఇది కనీసం గమనించిన అసోసియేషన్ ఈ from షధానికి స్వతంత్రంగా ఉందని సూచిస్తుంది. మేము కాలక్రమేణా మిథైలేషన్‌లో సహజ హెచ్చుతగ్గులతో కూడా వ్యవహరిస్తూ ఉండవచ్చు. ఈ పరికల్పనను ఖచ్చితంగా మినహాయించడానికి అదే కాలానికి ఒక నియంత్రణ నమూనా అవసరం. ఫాలో-అప్ వ్యవధి (4 వారాల చికిత్స) పొడవు చాలా తక్కువ. చికిత్సకు ప్రతిస్పందన మరియు మిథైలేషన్ స్థితిలో మార్పుల మధ్య దృ cor మైన సహసంబంధాన్ని నెలకొల్పడానికి భవిష్యత్తులో ఎక్కువ కాలం అవసరం. అదనపు పరిమితి మా ఫలితాల యొక్క నిర్దిష్టతకు సంబంధించినది. మరో మాటలో చెప్పాలంటే, మా అధ్యయనంలో గమనించిన మిథైలేషన్ స్థితిలో మార్పులు BDNF కి ప్రత్యేకమైనవిగా ఉన్నాయా? ఈ ప్రశ్నకు సమాధానమివ్వడానికి, మా మునుపటి నివేదికలో పాల్గొన్న 61 బిపిడి విషయాలలో ఎక్సాన్ 1 ఎఫ్ ఎన్ఆర్ 3 సి 1 ప్రమోటర్ ప్రాంతం యొక్క మిథైలేషన్ స్థితిని అంచనా వేయడానికి మేము అవకాశాన్ని తీసుకున్నాము, దీని కోసం మేము బేస్లైన్ వద్ద మరియు చివరి రోజున డిఎన్ఎ అందుబాటులో ఉన్నాము. -DBT. ఈ డేటాను విశ్లేషించినప్పుడు, రెండు కొలతల మధ్య NR3C1 మిథైలేషన్ స్థితిలో ఎటువంటి మార్పులు లేవని మేము గమనించాము (బేస్లైన్ వద్ద మిథైలేషన్ స్థితి మరియు I-DBT = 0.134 (sd = 0.02) మరియు 0.134 (sd = 0.02) చివరిలో, వరుసగా; పి = 0.758). ఈ ఫలితం మా ప్రస్తుత ఫలితాలు BDNF కు ప్రత్యేకమైనవని గట్టిగా సూచిస్తున్నాయి . చివరగా, ఈ అధ్యయనంలో కొలవబడని ఇతర పర్యావరణ కారకాలు ఫాలో-అప్ సమయంలో DNA మిథైలేషన్‌ను సవరించవచ్చు.

ముగింపులో, ఈ ఫలితాలు BDNF బాహ్యజన్యు ప్రక్రియలపై పర్యావరణ కారకాల ప్రభావానికి మరింత మద్దతునిస్తాయి. మొదట, వారు పిల్లల దుర్వినియోగం, బిడిఎన్ఎఫ్ యొక్క అధిక డిఎన్ఎ మిథైలేషన్ మరియు యుక్తవయస్సు మానసిక రోగ విజ్ఞానం అభివృద్ధికి మధ్య ఉన్న సంబంధానికి మరింత ఆధారాలను అందిస్తారు. అందువల్ల, ఈ మార్గం యొక్క జీవసంబంధ మార్కర్‌గా BDNF మిథైలేషన్ స్థితిని ఉపయోగించడం సాధ్యమవుతుంది. రెండవది, ఈ బాహ్యజన్యు గుర్తులు లక్ష్యంగా ఉన్న చికిత్సా విధానాల ద్వారా మారే అవకాశం ఉందని మరియు అభిజ్ఞా పనితీరులో మెరుగుదలకు లోనవుతుందనే ఆలోచనకు వారు మద్దతు ఇస్తారు. అందువల్ల, BDNF మిథైలేషన్ స్థాయిల మూల్యాంకనం చికిత్సకు ప్రతిస్పందనను అంచనా వేయడంలో have చిత్యం కలిగి ఉండవచ్చు. భవిష్యత్ అధ్యయనాల్లో ఈ పరికల్పన స్పష్టంగా విస్తరించాల్సిన అవసరం ఉంది.

అనుబంధ సమాచారం

పద పత్రాలు

  1. 1.

    అనుబంధ సమాచారం

    అనువాద సైకియాట్రీ వెబ్‌సైట్ (//www.nature.com/tp) లోని కాగితంతో అనుబంధ సమాచారం