స్కిజోఫ్రెనియాలో కార్టికల్ బూడిద పదార్థం యొక్క ప్రగతిశీల నష్టం: రేఖాంశ శ్రీ అధ్యయనాల యొక్క మెటా-విశ్లేషణ మరియు మెటా-రిగ్రెషన్ | అనువాద మనోరోగచికిత్స

స్కిజోఫ్రెనియాలో కార్టికల్ బూడిద పదార్థం యొక్క ప్రగతిశీల నష్టం: రేఖాంశ శ్రీ అధ్యయనాల యొక్క మెటా-విశ్లేషణ మరియు మెటా-రిగ్రెషన్ | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • అయస్కాంత తరంగాల చిత్రిక
  • మనోవైకల్యం
  • ఈ వ్యాసానికి ఒక కొరిజెండం 25 జూన్ 2013 న ప్రచురించబడింది

నైరూప్య

స్కిజోఫ్రెనియా ఉన్న రోగులలో కార్టికల్ బూడిద పదార్థ లోపాలు కనుగొనబడ్డాయి, కాలక్రమేణా పురోగతికి ఆధారాలు ఉన్నాయి. ఈ అధ్యయనం యొక్క లక్ష్యం స్కిజోఫ్రెనియాలో కాలక్రమేణా ప్రగతిశీల కార్టికల్ బూడిద పదార్థాల వాల్యూమ్ మార్పులు, వాటి సైట్ మరియు సంభవించిన సమయం మరియు మెదడు మార్పుల యొక్క సంభావ్య మోడరేటర్ల పాత్రను నిర్ణయించడం. 1 జనవరి 1983 మరియు 31 మార్చి 2012 మధ్య MEDLINE మరియు EMBASE డేటాబేస్లలో ప్రచురించబడిన ఆంగ్ల భాషా కథనాలు శోధించబడ్డాయి. స్కిజోఫ్రెనియా మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణ ఉన్న రోగుల మధ్య కాలక్రమేణా కార్టికల్ బూడిద పదార్థ పరిమాణంలో మార్పులను పోల్చిన రేఖాంశ మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజింగ్ అధ్యయనాలు చేర్చబడ్డాయి. ప్రతి అధ్యయనం కోసం హెడ్జెస్ గ్రా లెక్కించారు. స్థిర మరియు యాదృచ్ఛిక-ప్రభావ నమూనాలను ఉపయోగించి విశ్లేషణలు జరిగాయి. మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియా ఉన్న రోగులలో మెదడు మార్పుల సరళిని అన్వేషించడానికి ఉప సమూహ విశ్లేషణ జరిగింది. ప్రభావ పరిమాణాల (ES లు) సంభావ్య మోడరేటర్ల పాత్రను పరిశోధించడానికి మెటా-రిగ్రెషన్ గణాంకం అనుసరించబడింది. మొత్తం 19 అధ్యయనాలు, స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న 813 మంది రోగులను మరియు 718 ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలను విశ్లేషించాయి. కాలక్రమేణా, స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులు మొత్తం కార్టికల్ బూడిద పదార్థం, ఎడమ సుపీరియర్ టెంపోరల్ గైరస్ (STG), ఎడమ పూర్వ STG, ఎడమ హెస్చ్ల్ గైరస్, ఎడమ ప్లానమ్ టెంపోరేల్ మరియు పృష్ఠ STG ద్వైపాక్షికంగా గణనీయంగా ఎక్కువ నష్టాన్ని చూపించారు. మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనిక్ రోగుల యొక్క మెటా-విశ్లేషణ ఫ్రంటల్, టెంపోరల్ మరియు ప్యారిటల్ లోబ్స్‌తో కూడిన మొత్తం సెరిబ్రల్ గ్రే మ్యాటర్ వాల్యూమ్ యొక్క ప్రగతిశీల నష్టానికి మరింత ముఖ్యమైన నమూనాను చూపించింది మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలతో పోలిస్తే ఎడమ హెస్చ్ల్ గైరస్. స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులలో మెదడు వాల్యూమ్ మార్పులకు క్లినికల్, ఫార్మకోలాజిక్ మరియు న్యూరోరాడియోలాజికల్ వేరియబుల్స్ గణనీయమైన మోడరేటర్లుగా గుర్తించబడ్డాయి. స్కిజోఫ్రెనియాలో ప్రగతిశీల కార్టికల్ బూడిద పదార్థ మార్పులు ప్రాంతీయ మరియు తాత్కాలిక విశిష్టతతో జరుగుతాయని మెటా-విశ్లేషణ నిరూపిస్తుంది. వ్యాధి యొక్క మొదటి దశలలో అంతర్లీన రోగలక్షణ ప్రక్రియ ముఖ్యంగా చురుకుగా కనిపిస్తుంది, ఎడమ అర్ధగోళాన్ని మరియు ఉన్నతమైన తాత్కాలిక నిర్మాణాలను ఎక్కువగా ప్రభావితం చేస్తుంది మరియు అందుకున్న c షధ చికిత్స రకం ద్వారా కనీసం పాక్షికంగా నియంత్రించబడుతుంది.

పరిచయం

స్కిజోఫ్రెనియాలో బహుళ మెదడు అసాధారణతలు గత 40 ఏళ్లలో పెద్ద సంఖ్యలో కంప్యూటెడ్ టోమోగ్రాఫిక్ మరియు మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజింగ్ (MRI) అధ్యయనాల ద్వారా ప్రదర్శించబడ్డాయి మరియు వరుస మెటా-విశ్లేషణాత్మక సమీక్షల ద్వారా నిర్ధారించబడ్డాయి. 1, 2, 3, 4 ఆరోగ్యకరమైన వ్యక్తులతో పోలిస్తే స్కిజోఫ్రెనియా ఉన్న రోగులలో మొత్తం మెదడు పరిమాణంలో 3% తగ్గుదల కనుగొనబడింది; తెలుపు పదార్థం (1%) కంటే బూడిదరంగు పదార్థానికి (2%) తగ్గుదల ఎక్కువగా ఉంది. ఆసక్తి ఉన్న ప్రాంతం (ROI) MRI అధ్యయనాల ద్వారా సాధారణంగా ప్రదర్శించబడే పాథోమోర్ఫోలాజికల్ పరిశోధనలలో వెంట్రిక్యులర్ వ్యవస్థ యొక్క విస్తరణ మరియు ఫ్రంటల్ మరియు టెంపోరల్ లోబ్స్ మరియు లింబిక్ సిస్టమ్ యొక్క కార్టికల్ మరియు సబ్కోర్టికల్ బూడిద పదార్థాల పరిమాణంలో తగ్గింపు ఉన్నాయి. 5, 6, 7, 8, 9, 10 వోక్సెల్-బేస్డ్ మోర్ఫోమెట్రీ (విబిఎం) అధ్యయనాల ద్వారా ప్రాంతీయ మెదడు నిర్మాణ మార్పుల గురించి మరింత వివరంగా పరిశీలించారు. [11] మెటా-ఎనలిటికల్ సమీక్షలు స్కిజోఫ్రెనియా బూడిద పదార్థ పరిమాణంలో తగ్గింపుతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని, ఇది పూర్వ సింగ్యులేట్, థాలమస్, ఫ్రంటల్ లోబ్, హిప్పోకాంపల్-అమిగ్డాలా ప్రాంతం, 12 సుపీరియర్ టెంపోరల్ గైరస్ (STG) మరియు ఎడమ మధ్యస్థ తాత్కాలిక లోబ్ బూడిద పదార్థాన్ని సూచిస్తుంది. నిర్మాణ లోటు యొక్క ముఖ్య ప్రాంతాలు. 13

అటువంటి మెదడు అసాధారణతల యొక్క స్వభావం మరియు అర్ధం, అవి సంభవించిన సమయం మరియు అవి స్థిరంగా లేదా ప్రగతిశీలమైనవి కాదా అని మొదటి-ఎపిసోడ్ మరియు దీర్ఘకాలిక స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగుల యొక్క క్రాస్ సెక్షనల్ పోలికలు మరియు అనేక విషయ-రేఖాంశ MRI అధ్యయనాల ద్వారా పరిశోధించబడ్డాయి. 14, 15, 16 రేఖాంశ నియంత్రిత MRI అధ్యయనాల యొక్క ఇటీవలి మెటా-విశ్లేషణ ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలతో పోలిస్తే స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులలో మొత్తం మెదడు బూడిద పదార్థం యొక్క గణనీయమైన వాల్యూమ్ తగ్గింపు మరియు పార్శ్వ జఠరికల విస్తరణను ప్రదర్శించింది, [ 17] తద్వారా స్కిజోఫ్రెనియాతో సంబంధం ఉందనే భావనకు మద్దతు ఇస్తుంది మస్తిష్క కణజాలం యొక్క ప్రగతిశీల నష్టం. కార్టికల్ బూడిద పదార్థం మార్పుకు ముఖ్యంగా సున్నితంగా కనిపిస్తుంది. 13, 18, 19

స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క మెదడు పాథాలజీపై మరియు రుగ్మత యొక్క 20, 21, 22 యొక్క పాథోఫిజియోలాజికల్ పరికల్పనలలో దాని స్థిరమైన ప్రమేయం మరియు క్లినికల్-పాథలాజికల్ అసోసియేషన్ అధ్యయనాలలో దాని క్రియాత్మక and చిత్యం మరియు చిక్కులు, 23, 24, 25, 26 బూడిద పదార్థం మెదడు నిర్మాణాత్మక మార్పులు మరియు వాటి క్లినికల్ ప్రాముఖ్యత యొక్క సమయ కోర్సుపై పరిశోధనలో ప్రత్యేక దృష్టి కేంద్రీకరించబడింది. ఏదేమైనా, విస్తృతమైన పనులు జరిగినప్పటికీ, స్కిజోఫ్రెనియాలో బూడిదరంగు మార్పులు సంభవించే సమయం మరియు అవి కాలక్రమేణా పురోగమిస్తాయా అనే దానిపై చర్చ కొనసాగుతోంది మరియు అటువంటి పురోగతిని సులభతరం చేసే లేదా నిరోధించే కారకాలు ఇప్పటికీ ఎక్కువగా తెలియవు. అందుబాటులో ఉన్న సాహిత్య డేటా 17 బూడిద పదార్థంలో ప్రగతిశీల మార్పుల యొక్క నమూనా మెదడును ఒకేలా ప్రభావితం చేస్తుందా లేదా వివిక్త కార్టికల్ ప్రాంతాలను కలిగి ఉందా అనే దానిపై ఒక నిర్ధారణను అనుమతించదు. అంతేకాకుండా, కాలక్రమేణా మెదడు వాల్యూమ్ మార్పుల యొక్క పదనిర్మాణ పరిశోధనలలో, ముఖ్యంగా మస్తిష్క బూడిద పదార్థం విషయంలో, pharma షధ చికిత్స మరియు మెదడు వృద్ధాప్యం వంటి సంభావ్య గందరగోళ కారకాల ప్రభావాన్ని పరిగణనలోకి తీసుకోవలసి ఉందని ఇప్పుడు బాగా గుర్తించబడింది. 27, 28 విలక్షణమైన యాంటిసైకోటిక్స్‌తో చికిత్స బేసల్ గాంగ్లియా వాల్యూమ్‌ను పెంచుతుందని మరియు వివిధ మెదడు ప్రాంతాలలో కార్టికల్ బూడిద పదార్థాన్ని తగ్గిస్తుందని అనేక అధ్యయనాలు సూచించాయి, 29, 30, 31, 32, అయితే వైవిధ్య యాంటిసైకోటిక్స్ 33 ను తగ్గించటమే కాకుండా నిలుపుకోవటానికి కూడా కనుగొనబడ్డాయి లేదా కాలక్రమేణా 31, 34 కార్టికల్ బూడిద పదార్థాల వాల్యూమ్‌ను పెంచండి. 35, 36 ఆరోగ్యకరమైన వ్యక్తులతో పోలిస్తే స్కిజోఫ్రెనియాలో బూడిదరంగు పదార్థం వేగంగా కోల్పోయినట్లు ఆధారాలు ఉన్నాయని అనేక అధ్యయనాలు నిర్ధారించాయి మరియు అనారోగ్యం యొక్క మొదటి సంవత్సరాల్లో ఇటువంటి మెదడు వాల్యూమ్ మార్పులు ముఖ్యంగా ప్రముఖంగా ఉండవచ్చు. 37, 38, 39, 40, 41

అన్ని ప్రచురించిన అధ్యయనాల యొక్క మెటా-విశ్లేషణ స్కిజోఫ్రెనియాలో కార్టికల్ బూడిద పదార్థ అసాధారణతల పురోగతిని అర్థం చేసుకోవడానికి సహాయపడుతుంది. మేము ఈ క్రింది ప్రశ్నలకు సమాధానం ఇవ్వడానికి ఆసక్తి కలిగి ఉన్నాము: స్కిజోఫ్రెనియాలో బూడిద పదార్థం అసాధారణతలు ప్రగతిశీలమా? పురోగతి వివిధ మెదడు ప్రాంతాలు మరియు నిర్మాణాలను ఒకేలా ప్రభావితం చేస్తుందా? వ్యాధి సమయంలో పురోగతి సంభవించినప్పుడు? వేర్వేరు మెదడు ప్రాంతాలకు అటువంటి పురోగతి యొక్క సమయం మరియు రేటులో తేడాలు ఉన్నాయా? పురోగతి యొక్క గణనీయమైన మోడరేటర్లు ఉన్నారా మరియు వారు వేర్వేరు మెదడు నిర్మాణాలకు భిన్నంగా ఉన్నారా? అటువంటి పురోగతిపై మొదటి-వర్సెస్ రెండవ తరం యాంటిసైకోటిక్ (FGA వర్సెస్ SGA) చికిత్స యొక్క భిన్నమైన మోడరేట్ పాత్రకు ఆధారాలు ఉన్నాయా? ఈ ప్రశ్నలకు సమాధానాన్ని అందించడానికి, స్కిజోఫ్రెనియాలో మస్తిష్క బూడిద పదార్థ మార్పులను రేఖాంశ నియంత్రిత రూపకల్పనతో విశ్లేషించిన అందుబాటులో ఉన్న అధ్యయనాల యొక్క నవీకరించబడిన పరిమాణాత్మక మెటా-విశ్లేషణల శ్రేణిని మేము ప్రదర్శించాము, వీటిలో వ్యాధి యొక్క పాథోఫిజియాలజీలో కీలకంగా పాల్గొన్న కార్టికల్ ఉపప్రాంతాల విశ్లేషణ రెండూ ఉన్నాయి. మునుపటి మెటా-విశ్లేషణ మరియు మొదటి-ఎపిసోడ్ రోగులలో నిర్వహించిన అధ్యయనాలపై ఉప సమూహ విశ్లేషణ, ఇది స్కిజోఫ్రెనియాలో కార్టికల్ బూడిద పదార్థ మార్పుల యొక్క సైట్ మరియు సమయాలను అనుమానించడానికి మాకు వీలు కల్పించింది. చివరగా, కనుగొనబడిన ప్రభావాల సంభావ్య మోడరేటర్లను అన్వేషించడానికి మెటా-రిగ్రెషన్ల శ్రేణిని నిర్వహించారు.

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

డేటా మూలాలు

సంబంధిత అధ్యయనాలను గుర్తించడానికి ఒక క్రమమైన శోధన ఉపయోగించబడింది. కింది మెడికల్ సబ్జెక్ట్ హెడ్డింగ్ వర్గాలను ఉపయోగించి MEDLINE మరియు EMBASE డేటాబేస్‌లు శోధించబడ్డాయి: ([మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజింగ్] OR [MRI]) మరియు [స్కిజోఫ్రెనియా] మరియు ([రేఖాంశ] లేదా [ప్రగతిశీల] లేదా [ఫాలో-అప్]) 1 జనవరి 1983 (స్కిజోఫ్రెనియాపై మొదటి MRI అధ్యయనం 42 నిర్వహించినప్పుడు) మరియు 31 మార్చి 31 2012 మధ్య ప్రచురించబడిన ఆంగ్ల భాషా కథనాలు. మెడికల్ సబ్జెక్ట్ హెడ్డింగులను ఉపయోగించి ఒక క్రమమైన సాహిత్య శోధన: ([మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజింగ్] OR [లేదా MRI]) మరియు [ సైకోసిస్] మరియు ([రేఖాంశ] లేదా [ప్రగతిశీల] లేదా [ఫాలో-అప్]) స్కిజోఫ్రెనియాను ఇతర మానసిక రుగ్మతలతో పోల్చిన రేఖాంశ రూపకల్పనతో నిర్వహించిన 1 జనవరి 1983 నుండి 31 మార్చి 2012 వరకు ప్రచురించబడిన పీర్-సమీక్షించిన ఆంగ్ల భాషా కథనాలను గుర్తించడానికి కూడా జరిగింది. మరియు నియంత్రణ సమూహాలు. క్రమబద్ధమైన శోధనలో కనుగొనబడని ఇతర సూచనల కోసం తనిఖీ చేయడానికి ఎంచుకున్న అధ్యయనాల యొక్క అన్ని సూచన జాబితాలు సమీక్షించబడ్డాయి.

డేటాబేస్ అధ్యయనం ఎంపిక

సెరిబ్రల్ కార్టికల్ బూడిద పదార్థం యొక్క ROI వాల్యూమెట్రిక్ విశ్లేషణను ఉపయోగించిన MRI అధ్యయనాలు మరియు స్కిజోఫ్రెనిక్ రోగుల సమూహంలో కాలక్రమేణా దాని మార్పును రేఖాంశంగా విశ్లేషించాయి మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణల సమూహం మెటా-విశ్లేషణలలో చేర్చబడ్డాయి. స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క అధికారిక రోగ నిర్ధారణ ఉన్న రోగులను పరిశోధించిన అధ్యయనాలు మాత్రమే చేర్చబడ్డాయి. స్కిజోఫ్రెనియాకు లేదా మానసిక స్థితికి పరివర్తన సమయంలో మానసిక స్థితిగా గుర్తించబడిన రోగులపై రేఖాంశ MRI అధ్యయనాలు ప్రస్తుత మెటా-విశ్లేషణ కోసం పరిగణించబడలేదు. బాల్యం-ప్రారంభ స్కిజోఫ్రెనియాను పరిశోధించిన అధ్యయనాలు చేర్చబడ్డాయి. కేస్ స్టడీస్, రివ్యూస్, సారాంశాలు మరియు ప్రచురించని నివేదికలు పరిగణించబడలేదు. VBM, వైకల్యం-ఆధారిత మోర్ఫోమెట్రీ లేదా ప్రాంతీయ మెదడు వాల్యూమ్‌లను కొలవడానికి టెన్సర్ ఆధారిత పద్ధతులను ఉపయోగించి పరిశోధనలు కూడా మినహాయించబడ్డాయి. ROI అధ్యయనాలపై మా పరిశోధనను కేంద్రీకరించాలని మేము నిర్ణయించుకున్నాము, ఎందుకంటే వివిక్త కార్టికల్ ప్రాంతాల యొక్క సంపూర్ణ మెదడు వాల్యూమ్లను బాగా నిర్వచించిన శరీర నిర్మాణ సంబంధమైన మైలురాళ్ళు మరియు మెదడు కణజాల విభజన విధానాలతో విశ్లేషించాలని మేము లక్ష్యంగా పెట్టుకున్నాము. మొత్తం మెదడు లేదా కార్టికల్ ఉపరితల విశ్లేషణల నుండి VBM మరియు టెన్సర్-ఆధారిత పద్ధతుల నుండి పొందిన ప్రాంతీయ బూడిద పదార్థం అసాధారణతల యొక్క ఇతర సూచికలను చేర్చకూడదని మేము నిర్ణయించుకున్నాము, ఎందుకంటే అవి ROI వాల్యూమ్ కొలతలతో పోల్చబడవు మరియు అవి అనేక సంభావ్య పక్షపాతాలతో బాధపడుతున్నాయి (అవి అంటే, వివిధ ప్రాదేశిక సాధారణీకరణ, కణజాల వర్గీకరణ మరియు అధ్యయనాల మధ్య ప్రాదేశిక సున్నిత విధానాలు) మెటా-విశ్లేషణాత్మక అధ్యయనంలో అధికంగా నొక్కి చెప్పవచ్చు. అంతేకాకుండా, సాంప్రదాయ మెటా-విశ్లేషణల మాదిరిగా కాకుండా, అనాటమికల్ లైక్లిహుడ్ అంచనా విధానం (VBM మెటా-విశ్లేషణలకు బంగారు ప్రమాణం) అసంబద్ధమైన ఫలితాల నుండి సమాచారాన్ని కలిగి ఉండదు, తద్వారా గణాంకపరంగా ముఖ్యమైనదిగా నివేదించబడిన ఫలితాలను మాత్రమే విశ్లేషించడానికి అనుమతిస్తుంది, ఇది సంబంధిత పక్షపాతానికి దారితీయవచ్చు మెటా-విశ్లేషణ చేయడంలో. అదే పరిశోధనా బృందం పునరావృత అధ్యయనాలు అందుబాటులో ఉన్నప్పుడు, మరియు ఒక అధ్యయనంలో చేర్చబడిన రోగులను తరువాతి అధ్యయనంలో చేర్చినప్పుడు, ఇటీవలి లేదా పెద్ద అధ్యయనం మాత్రమే చేర్చబడింది, మెదడు ప్రాంతాలకు సంబంధించిన డేటాను మినహాయించి, అంతకుముందు మాత్రమే పరిశోధించిన లేదా ఒకే సమూహం నుండి పెద్ద అధ్యయనం. పరిశీలించిన ప్రతి మస్తిష్క ప్రాంతాలకు ఈ ప్రమాణం అనుసరించబడింది. మార్గాలు మరియు ప్రామాణిక విచలనాలు (sd) పరంగా సెరిబ్రల్ నిర్మాణాల కాలక్రమేణా వాల్యూమ్‌లో మార్పు యొక్క పరిమాణాత్మక కొలతలను నివేదించినట్లయితే లేదా అటువంటి విలువలకు తిరిగి దారితీసే వేరియబుల్‌గా MRI ఉపయోగించి చేసిన అధ్యయనాలు పరిగణించబడతాయి (ఉదాహరణకు, ప్రామాణిక లోపం (సే ) విలువలు). ఫురుకావా మరియు ఇతరుల ప్రకారం . , 43 తప్పిపోయిన sd లను ఒకే ఫలిత చరరాశులను ఉపయోగించి అధ్యయన సమూహం నుండి లెక్కించారు. అధ్యయనాలు మగ మరియు ఆడ విషయాలను విడిగా సమర్పించినట్లయితే, అవి రెండు వేర్వేరు అధ్యయనాల నుండి వచ్చినట్లుగా మేము ఫలితాలను నమోదు చేసాము, స్కిజోఫ్రెనియాలోని MRI వాల్యూమ్‌ల యొక్క మునుపటి మెటా-విశ్లేషణలు అనుసరించిన సాంకేతికత. గుణాత్మక లేదా ఆత్మాశ్రయ మదింపులను నివేదించే అధ్యయనాలు పరిగణించబడలేదు. త్రిమితీయ కొలతలతో పోలిస్తే ఇటువంటి కొలతల తక్కువ విశ్వసనీయత దృష్ట్యా సరళ కొలతలను ఉపయోగించిన అధ్యయనాలు కూడా మినహాయించబడ్డాయి. 44

డేటాబేస్లో డేటా రికార్డ్ చేయబడింది

ఎంచుకున్న అధ్యయనాల నుండి ఈ క్రింది డేటా సేకరించబడింది: అధ్యయన నమూనాలోని విషయాల సంఖ్య మరియు పురుషుల శాతం; మొదటి MRI కొలత వద్ద రోగి వయస్సు (సగటు, sd లేదా పరిధి, సంవత్సరాలలో); మొదటి MRI సమయంలో అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి (సగటు, sd లేదా పరిధి, సంవత్సరాలలో); రెండు MRI స్కాన్ల మధ్య విరామం (ఫాలో-అప్ వ్యవధి) (సగటు లేదా పరిధి, నెలల్లో); MRI స్కాన్ విరామంలో తీసుకున్న యాంటిసైకోటిక్ మందుల రకం; MRI స్కానర్ యొక్క టెస్లా విలువ; MRI స్లైస్ మందం (mm లో); అధ్యయనం ప్రచురించిన సంవత్సరం; స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులలో మరియు ఆరోగ్యకరమైన పోలిక సమూహం లేదా వాల్యూమ్ (మి.లీలో) మెదడు కణజాల వాల్యూమ్‌లో శాతం మార్పు ((బేస్లైన్ వద్ద వాల్యూమ్ - బేస్లైన్ వద్ద వాల్యూమ్) / బేస్లైన్ వద్ద వాల్యూమ్) × 100) (సగటు మరియు ఎస్డి లేదా సే) స్కిజోఫ్రెనియా మరియు నియంత్రణలు ఉన్న రోగులలో బేస్లైన్ వద్ద మరియు ఫాలో-అప్ స్కాన్లలో (సగటు మరియు ఎస్డి లేదా సే) ఇచ్చిన సెరిబ్రల్ నిర్మాణం. ES ను అంచనా వేయడానికి వాల్యూమ్‌లో శాతం మార్పు ఎంపిక చేయబడింది. ఈ కొలత నివేదించబడకపోతే, ప్రతి అధ్యయనంలో కాలక్రమేణా వాల్యూమ్‌లో శాతం మార్పును రచయితలు (LDP మరియు AV) ఈ క్రింది సూత్రాన్ని ఉపయోగించి లెక్కించారు: ((వాల్యూమ్ వద్ద ఫాలో-అప్ - బేస్‌లైన్ వద్ద వాల్యూమ్) / బేస్‌లైన్ వద్ద వాల్యూమ్) × 100.

మెటా-విశ్లేషణలో చేర్చబడిన మెదడు ప్రాంతాల గుర్తింపు

మెటా-విశ్లేషణ కోసం మెదడు ప్రాంతాలను ఎన్నుకోవడంలో పక్షపాతాన్ని నివారించడానికి, డేటాబేస్లో చేర్చబడిన అధ్యయనాల ద్వారా పరిశోధించబడిన అన్ని కార్టికల్ బూడిద పదార్థ ప్రాంతాలను మేము రికార్డ్ చేసాము. కొన్ని ప్రాంతాల కోసం, కొన్ని అధ్యయనాలు ఎడమ మరియు కుడి కొలతలను విడిగా నివేదించాయి, కాని మరికొన్ని మొత్తం కలిపి వాల్యూమ్‌ను నివేదించాయి. ఈ మెటా-విశ్లేషణలో, ఎడమ, కుడి మరియు మొత్తం కొలతలు ప్రత్యేక చర్యలుగా పరిగణించబడ్డాయి. విశ్లేషణలు తగినంత శక్తితో ఉన్నాయని నిర్ధారించడానికి, కనీసం మూడు అధ్యయనాలు అందుబాటులో ఉన్న కార్టికల్ ప్రాంతాలను మాత్రమే మేము విశ్లేషించాము.

మెటా-విశ్లేషణాత్మక పద్ధతులు మరియు డేటా విశ్లేషణ

మెటా-విశ్లేషణలు సమగ్ర మెటా-ఎనాలిసిస్ సాఫ్ట్‌వేర్, వెర్షన్ 2 (బయోస్టాట్ ఇంక్., ఎంగిల్‌వుడ్, ఎన్‌జె, యుఎస్‌ఎ) ఉపయోగించి జరిగాయి. మెటా-విశ్లేషణలలో చేర్చబడిన ప్రతి అధ్యయనం కోసం ES లెక్కించబడుతుంది. ES యొక్క కొలతగా, హెడ్జెస్ యొక్క గ్రా స్వీకరించబడింది, అనగా, రోగి మరియు నియంత్రణ సమూహాల మధ్య వ్యత్యాసం, sd చేత విభజించబడింది మరియు నమూనా పరిమాణం కోసం బరువు, చిన్న నమూనా పరిమాణాల నుండి పక్షపాతం కోసం సరిదిద్దడానికి. [45] ఈ మెట్రిక్ సాధారణంగా మెటా-విశ్లేషణలలో ఉపయోగించబడుతుంది మరియు ఫార్ములా సూచించిన విధంగా నియంత్రణ మరియు రోగి పంపిణీ మధ్య నిర్మాణ కొలతలలో వ్యత్యాసానికి ప్రతినిధి:

Image

ఎక్కడ

Image

మరియు

Image

ఇక్కడ X అనేది ముడి స్కోరు, M సగటు మరియు N కేసుల సంఖ్య.

కోహెన్ స్వీకరించిన వర్గీకరణ ప్రకారం, 0.8 యొక్క 46 ES పెద్దదిగా, 0.5 యొక్క ES మితంగా పరిగణించబడుతుంది మరియు 0.2 యొక్క ES చిన్నదిగా పరిగణించబడుతుంది. మిశ్రమ ES చుట్టూ 95% విరామం కూడా లెక్కించబడింది. [45] అధ్యయనాలు ఒక సాధారణ ES ను పంచుకున్నట్లు సహేతుకంగా వర్ణించవచ్చో లేదో తెలుసుకోవడానికి, ప్రతి మెటా-విశ్లేషణకు ES యొక్క సజాతీయత (కోక్రాన్ Q ) పరీక్ష జరిగింది. [45] అధ్యయనాల మధ్య సంఖ్యాపరంగా గణనీయమైన వైవిధ్యతను గమనించినప్పుడు, ES యొక్క సంభావ్య మోడరేటర్ల ప్రభావాన్ని పరీక్షించడం ద్వారా అటువంటి వైవిధ్యత యొక్క మూలం పరిశోధించబడింది. I 2 గణాంకం (వైవిధ్యత కారణంగా అధ్యయనాలలో మొత్తం వైవిధ్యం యొక్క శాతం) అధ్యయనం మధ్య వైవిధ్యత యొక్క వ్యాఖ్యానానికి సహాయపడటానికి స్వీకరించబడింది. I 2 విలువలు 0 నుండి 100% వరకు ఉంటాయి; 25%, 50% మరియు 75% విలువలు వరుసగా తక్కువ, మితమైన మరియు అధిక వైవిధ్యతను సూచిస్తాయి. [47 ] పూల్ చేయబడిన ES ను Q పరీక్ష గణనీయంగా లేనప్పుడు స్థిర-ప్రభావ నమూనా ద్వారా లెక్కించబడుతుంది లేదా అధ్యయనాల మధ్య వైవిధ్యత మధ్య ముఖ్యమైన సందర్భంలో యాదృచ్ఛిక-ప్రభావ నమూనా. వారి ఫలితాల స్వభావం మరియు దిశ ఆధారంగా అధ్యయనాల ఎంపిక ప్రచురణకు ధోరణి ఉందో లేదో అంచనా వేయడానికి ప్రచురణ పక్షపాతం యొక్క ఎగ్గర్ పరీక్ష ఉపయోగించబడింది. 48

ES యొక్క విశ్లేషణ కోసం, కనీస స్థాయి ప్రాముఖ్యత 0.05 వద్ద సెట్ చేయబడింది. వాస్తవానికి, ఏదైనా నిర్దిష్ట ప్రాంతానికి ప్రతి మెటా-విశ్లేషణను స్వతంత్ర విశ్లేషణగా పరిగణించాలి. ప్రతి విశ్లేషణకు ఒకే కొలత చేర్చబడినందున, బహుళ పోలికలకు దిద్దుబాటు వాస్తవంగా వర్తించదు లేదా పునరావృతమవుతుంది మరియు టైప్ II లోపానికి చాలా అవకాశం ఉంది.

ఉప సమూహం మెటా-విశ్లేషణ

మా విశ్లేషణ యొక్క ఫలితాలు స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క జీవితకాల పథం యొక్క వేర్వేరు సమయాల్లో నిర్ధారించబడిందా లేదా అని అంచనా వేయడానికి, మొదటి-ఎపిసోడ్ రోగులను మాత్రమే పరిశోధించిన అధ్యయనాలను మా డేటాబేస్ నుండి ఎంచుకోవడం ద్వారా మరియు వాటిని విశ్లేషించడం ద్వారా మెటా-విశ్లేషణల యొక్క అనుబంధ సమితి నిర్వహించబడింది. విడిగా. విశ్లేషణలు తగినంత శక్తితో ఉన్నాయని నిర్ధారించడానికి, కనీసం మూడు అధ్యయనాలు అందుబాటులో ఉన్న కార్టికల్ ప్రాంతాలను మాత్రమే మేము విశ్లేషించాము.

జనాభా, క్లినికల్, చికిత్స, న్యూరోరాడియోలాజికల్ మరియు స్టడీ క్వాలిటీ వేరియబుల్స్ యొక్క మెటా-రిగ్రెషన్ విశ్లేషణ

అధ్యయనాల మధ్య వైవిధ్యత కనుగొనబడిన సెరిబ్రల్ నిర్మాణాల కోసం, ES యొక్క కొన్ని సంభావ్య మోడరేటర్ల ప్రభావాన్ని పరీక్షించడానికి మెటా-రిగ్రెషన్ విశ్లేషణలు జరిగాయి. టైప్ I లోపాలను నివారించడానికి, కీ క్లినికల్ ప్రశ్నలు మరియు అధ్యయనాలలో వేరియబుల్స్ లభ్యత ఆధారంగా జనాభా మరియు క్లినికల్ వేరియబుల్స్ ఎంపిక చేయబడ్డాయి. కింది మోడరేటర్లు పరిగణించబడ్డారు: అధ్యయనంలో మగ రోగుల శాతం; బేస్లైన్ వద్ద రోగుల సగటు వయస్సు; మొదటి MRI స్కాన్ వద్ద అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి; వ్యాధి ప్రారంభంలో వయస్సు; MRI స్లైస్ మందం; మరియు వైవిధ్య యాంటిసైకోటిక్స్ ఉపయోగించే రోగుల శాతం. రెండోది స్వీకరించబడింది ఎందుకంటే కొద్దిపాటి మైనారిటీ అధ్యయనాలు మాత్రమే స్కాన్ల మధ్య తీసుకున్న యాంటిసైకోటిక్ drugs షధాల మొత్తాన్ని వివరించాయి. అన్ని అధ్యయనాలు ఒకే అయస్కాంత క్షేత్ర పరిమాణం (1.5 టి) యొక్క స్కానర్‌లతో జరిగాయి కాబట్టి టెస్లా సంఖ్య పరిగణించబడలేదు.

అధ్యయనాల నాణ్యతతో ES మాడ్యులేట్ చేయబడిందా అని కూడా మేము పరీక్షించాము. ఏకాభిప్రాయంతో పరిష్కరించబడిన వివాదాలతో, రెండు స్వతంత్ర పరిశోధకులు (ఎల్డిపి మరియు ఎవి) ఆరు కీలక విభాగాలలో అధ్యయనం నాణ్యతను సాధించారు. కింది ప్రతి వర్గానికి ఒక పాయింట్ ఇవ్వబడింది: వయస్సు సరిపోలిక (పేర్కొనబడలేదు / ముఖ్యమైన తేడా = 0; సరిపోలిన = 1), సెక్స్ సరిపోలిక (పేర్కొనబడలేదు / ముఖ్యమైన తేడా = 0; సరిపోలిన = 1), మానసిక అనారోగ్యం లేని విషయాలను నియంత్రించండి ( పేర్కొనబడలేదు = 0; మానసిక అనారోగ్యం లేదు = 1), ప్రతి MRI స్కానర్ మరియు ప్రతి సబ్జెక్టుకు ప్రతి తదుపరి సమయ పాయింట్ వద్ద క్రమం (విభిన్న స్కానర్ లేదా క్రమం = 0; అదే స్కానర్ మరియు క్రమం = 1), కొలతల మంచి విశ్వసనీయత (ఇంట్రాక్లాస్ సహసంబంధం గుణకం / k <0.8 / పేర్కొనబడలేదు = 0; ఇంట్రాక్లాస్ సహసంబంధ గుణకం / k 0.8 = 1) మరియు చిన్న స్లైస్ మందం (4 మిమీ = 0;> 1.5 మిమీ మరియు <4 మిమీ = 0.5; మరియు 1.5 మిమీ = 1).

మోడరేటర్ల ప్రభావాల విశ్లేషణ కోసం, కనీస స్థాయి ప్రాముఖ్యత మళ్ళీ 0.05 వద్ద సెట్ చేయబడింది. వాస్తవానికి, మెటా-రిగ్రెషన్స్ పరికల్పనలను రూపొందించడానికి, కొత్త ప్రాధమిక అధ్యయనాలలో పరీక్షించటానికి మరియు బహుళ పోలికలకు దిద్దుబాటు అనవసరంగా సాంప్రదాయికంగా ఉండే లక్ష్యంతో అన్వేషణాత్మక విశ్లేషణలుగా ఉద్దేశించబడింది.

ఫలితాలు

క్రమమైన శోధన ఫలితాలు

ఎంపిక విధానం మూర్తి 1 లో చూపబడింది. మొత్తం 19 అధ్యయనాలు విశ్లేషణకు అనువైనవిగా గుర్తించబడ్డాయి (టేబుల్ 1). ఈ క్రింది మస్తిష్క ప్రాంతాలు (బూడిదరంగు పదార్థం), విశ్లేషణలలో చేర్చబడ్డాయి: మొత్తం మెదడు, ఫ్రంటల్ లోబ్, టెంపోరల్ లోబ్, ప్యారిటల్ లోబ్, ఆక్సిపిటల్ లోబ్, కుడి మరియు ఎడమ STG, కుడి మరియు ఎడమ పూర్వ STG, కుడి మరియు ఎడమ పృష్ఠ STG, కుడి మరియు ఎడమ హెస్చ్ల్ గైరస్ (HG) మరియు కుడి మరియు ఎడమ ప్లానమ్ టెంపోరేల్ (PT).

Image

అధ్యయనం ఎంపిక యొక్క ఫ్లోచార్ట్.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

అన్ని అధ్యయనాలు స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులను విశ్లేషించాయి, అయితే కొన్నింటిలో సంబంధిత రోగ నిర్ధారణ ఉన్న రోగులు కూడా ఉన్నారు. వాన్ హారెన్ మరియు ఇతరులు. 49 స్కిజోఫ్రెనియా మరియు స్కిజోఆఫెక్టివ్ డిజార్డర్ యొక్క రోగ నిర్ధారణలను కలిగి ఉన్నాయి; కేశవన్ తదితరులు పాల్గొన్నారు . , 5 లైబెర్మాన్ మరియు ఇతరులు. 34 మరియు బూన్స్ట్రా మరియు ఇతరులు. 50 స్కిజోఫ్రెనియా, స్కిజోఫ్రెనిఫార్మ్ డిజార్డర్ మరియు స్కిజోఆఫెక్టివ్ డిజార్డర్ యొక్క రోగ నిర్ధారణలను కలిగి ఉంది. రీగ్ మరియు ఇతరులు. 51 మంది స్కిజోఫ్రెనియా, సైకోటిక్ మూడ్ డిజార్డర్ మరియు ఎటిపికల్ సైకోసిస్‌తో బాధపడుతున్న రోగులను కలిగి ఉన్నారు. ఈ అధ్యయనాలలో, స్కిజోఫ్రెనియా ఉన్న రోగుల శాతం 50 50 నుండి 96% వరకు ఉంటుంది. 49

19 అధ్యయనాల నుండి, 1531 విషయాలను చేర్చారు ( n = 813 రోగులు; n = 718 ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలు). రోగి సమూహంలో, స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న 10 52 నుండి 202 53 మంది రోగుల నమూనా పరిమాణం. 19 అధ్యయనాలలో నాలుగు బాల్య-ప్రారంభ 52, 54, 55 లేదా కౌమార-ప్రారంభ 51 స్కిజోఫ్రెనియాను పరిశోధించాయి. మొత్తం నమూనాలోని రోగుల సగటు వయస్సు 13.9 సంవత్సరాల నుండి (రాపోపోర్ట్ మరియు ఇతరులు 54 నుండి బాల్య స్కిజోఫ్రెనియా అధ్యయనం) 39.4 సంవత్సరాల వరకు ఉంది. [56 ] ప్రతి అధ్యయనంలో పురుష రోగుల శాతం 37 52 నుండి 100% వరకు ఉంటుంది; మొత్తం 40, 51, 56, 57 మంది మగ రోగులు ఆడ రోగుల కంటే ఎక్కువగా ఉన్నారు ( n = 586 పురుషులు; n = 227 మంది మహిళలు). కేవలం ఒక అధ్యయనం మగ మరియు ఆడ రోగుల కోసం విడిగా డేటాను సమర్పించినందున, 51 లింగాల మధ్య బూడిద పదార్థ వాల్యూమ్ మార్పులను నేరుగా పోల్చడం సాధ్యం కాదు; అందువల్ల ES యొక్క సంభావ్య మోడరేటర్లలో లింగం పరిగణించబడింది (క్రింద చూడండి).

18 అధ్యయనాలలో రెండు మెదడు వాల్యూమ్లను బేస్‌లైన్ స్కాన్ వద్ద మరియు శాతం వాల్యూమ్ మార్పు కంటే ఫాలో-అప్ (మీన్ అండ్ ఎస్డి లేదా సే) వద్ద మాత్రమే నివేదించాయి మరియు ఈ సందర్భాలలో, 5, 52 మెదడు కణజాలంలో శాతం వాల్యూమ్ మార్పు లెక్కించబడుతుంది ముందు వివరించిన విధంగా రచయితలచే. మెటా-విశ్లేషణలో చేర్చబడిన అధ్యయనాలు 1998 నుండి 2012 వరకు ప్రచురించబడ్డాయి.

ఉప సమూహ విశ్లేషణ కోసం, మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియా ఉన్న రోగుల సమూహాన్ని మరియు నియంత్రణల సమూహాన్ని పరిశోధించిన అధ్యయనాలు చేర్చబడ్డాయి. మొత్తంమీద, మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియా ఉన్న రోగులలో మెదడు వాల్యూమ్ యొక్క రేఖాంశ విశ్లేషణకు 12 అధ్యయనాలు తగినవిగా గుర్తించబడ్డాయి. మొదటి-ఎపిసోడ్ రోగులను నిర్వచించడానికి అధ్యయనాలలో అనుసరించిన ప్రమాణాలను మేము జాగ్రత్తగా పరిశీలించాము. చాలా అధ్యయనాలలో, మొదటి ఎపిసోడ్ మొదటి మానసిక ఆసుపత్రిలో పనిచేస్తుందని నిర్వచించబడింది. 8, 53, 58, 59, 60, 61 ఇతర రచయితలు మొదటిసారి మానసిక సేవలతో లేదా సైకోసిస్ ఎపిసోడ్ కోసం చికిత్స పొందుతున్న రోగులతో మొదటి పరిచయాన్ని సూచిస్తారు. 5, 34, 50, 51, 56, 62 మానసిక లక్షణాల ప్రారంభం నుండి అనారోగ్యం యొక్క సగటు వ్యవధి (బేస్లైన్ స్కాన్ వద్ద 6–12 నెలలు) కొన్ని అధ్యయనాలలో మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియాను నిర్వచించడానికి ఉపయోగించబడింది. 9, 51, 62 అనారోగ్యం ప్రారంభమైనప్పటి నుండి 24 నెలల్లో విశ్లేషించిన రోగులకు మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క మా విశ్లేషణను మేము పరిమితం చేసాము (దీర్ఘకాలిక కేసులు చేర్చబడలేదు). ఈ విధంగా, ఈ ఉప సమూహ విశ్లేషణలో, మేము మోలినా మరియు ఇతరుల అధ్యయనాలను చేర్చలేదు . , 57 కేశవన్ తదితరులు . 5 మరియు బూన్స్ట్రా మరియు ఇతరులు. 50 ఎందుకంటే బేస్లైన్ స్కాన్ వద్ద అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి వరుసగా 27, 36 మరియు 40 నెలలు. మొదటి-ఎపిసోడ్ రోగుల విశ్లేషణలలో చేర్చబడిన అధ్యయనాల సమూహం 8, 9, 34, 51, 53, 59, 60, 61, 62 మరియు ఈ క్రింది బూడిద పదార్థ వాల్యూమ్‌లను కలిగి ఉంది: మొత్తం మెదడు, ఫ్రంటల్, టెంపోరల్, ప్యారిటల్ మరియు ఆక్సిపిటల్ లోబ్స్ మరియు ఎడమ మరియు కుడి HG.

ప్రధాన మెటా-విశ్లేషణ ఫలితాలు

స్కిజోఫ్రెనియా మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణ ఉన్న రోగులలో కాలక్రమేణా మెదడు పరిమాణంలో వచ్చిన మార్పును టేబుల్ 2 పోల్చింది. నియంత్రణలకు సంబంధించి, స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులు మొత్తం మెదడు బూడిద పదార్థం, ఎడమ ఎస్టీజీ, ఎడమ పూర్వ ఎస్టీజీ, ఎడమ పృష్ఠ ఎస్టీజీ, కుడి పృష్ఠ ఎస్టీజీ, ఎడమ హెచ్‌జీ మరియు ఎడమ పిటి బూడిద పదార్థాల కాలక్రమేణా గణనీయంగా ఎక్కువ తగ్గుదల చూపించారు. పరిగణించబడిన ఇతర మెదడు ప్రాంతాలలో ఏదీ స్కిజోఫ్రెనియా మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణ ఉన్న రోగుల మధ్య గణనీయంగా భిన్నమైన మార్పులను చూపించలేదు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

కోక్రాన్ క్యూ పరీక్ష కింది మెదడు ప్రాంతాల విశ్లేషణలో అధ్యయనాల మధ్య వైవిధ్యతను చూపించింది: మొత్తం మెదడు బూడిద పదార్థం, ఫ్రంటల్, టెంపోరల్, ప్యారిటల్ మరియు ఆక్సిపిటల్ లోబ్ బూడిద పదార్థం, కుడి మరియు ఎడమ STG, కుడి మరియు ఎడమ పూర్వ STG, ఎడమ పృష్ఠ STG, ఎడమ HG మరియు ఎడమ PT బూడిద పదార్థం. అటువంటి మెదడు నిర్మాణాల విశ్లేషణలో కనుగొనబడిన వైవిధ్యత యొక్క సంభావ్య వనరులు మెటా-రిగ్రెషన్ విశ్లేషణలలో (క్రింద వివరించబడ్డాయి) మరింత పరిగణించబడ్డాయి.

ప్రతి మెదడు ప్రాంతానికి ప్రచురణ పక్షపాతం కోసం ఎగ్గర్ పరీక్ష కోసం పి- విలువలను టేబుల్ 2 జాబితా చేస్తుంది. ముందరి అధ్యయనాలలో అధిక ES కనుగొనబడిన ఫ్రంటల్ లోబ్ మరియు కుడి మరియు ఎడమ పూర్వ STG బూడిద పదార్థాల వాల్యూమ్ మార్పు మినహా, పరిశోధించిన మస్తిష్క నిర్మాణాలకు ప్రచురణ పక్షపాతానికి ఆధారాలు కనుగొనబడలేదు.

రోగులలో మెదడు వాల్యూమ్ల మార్పు శాతం (సంవత్సరానికి) మరియు వివిధ బూడిద పదార్థ నిర్మాణాల నియంత్రణలను టేబుల్ 3 చూపిస్తుంది.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియాలో మెటా-విశ్లేషణ ఫలితాలు

మొదటి-ఎపిసోడ్ రోగులకు మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలకు కాలక్రమేణా మెదడు వాల్యూమ్ మార్పు టేబుల్ 4 లో చూపబడింది. మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులు మొత్తం మెదడు బూడిద పదార్థంతో పాటు ఫ్రంటల్ లోబ్, టెంపోరల్ లోబ్ మరియు ప్యారిటల్ లోబ్ యొక్క వాల్యూమ్‌లో గణనీయంగా పెద్ద తగ్గుదల చూపించారు. బూడిద పదార్థం. అంతేకాక, వారు ఎడమ HG యొక్క బూడిద పదార్థ పరిమాణంలో పెద్ద తగ్గుదల చూపించారు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

కోక్రాన్ క్యూ పరీక్ష కింది మెదడు ప్రాంతాలకు మధ్య అధ్యయనాల వైవిధ్యతను చూపించింది: మొత్తం మెదడు మరియు తాత్కాలిక లోబ్, మరియు ఎడమ HG.

ఆక్సిపిటల్ లోబ్ బూడిద పదార్థం ( పి = 0.02) మినహా, ప్రచురణ పక్షపాతానికి ఆధారాలు కనుగొనబడలేదు.

కాలక్రమేణా అవకలన బూడిద పదార్థాల వాల్యూమ్ మార్పు యొక్క ES పై జనాభా, క్లినికల్, చికిత్స, న్యూరోరోడియాలజికల్ మరియు స్టడీ క్వాలిటీ వేరియబుల్స్ యొక్క మెటా-రిగ్రెషన్

స్కిజోఫ్రెనియా మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణ ఉన్న రోగుల మధ్య మెదడు వాల్యూమ్ మార్పుల యొక్క తేడాల యొక్క అనేక క్లినికల్, ఫార్మకోలాజికల్ మరియు న్యూరోరాడియోలాజికల్ వేరియబుల్స్ ES యొక్క గణనీయమైన మోడరేటర్లుగా గుర్తించబడ్డాయి. ఫలితాల సారాంశం టేబుల్ 5 లో ప్రదర్శించబడింది.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియా మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలు ఉన్న రోగుల మధ్య అవకలన మెదడు వాల్యూమ్ మార్పుల యొక్క ES యొక్క గణనీయమైన మోడరేటర్లుగా గుర్తించబడిన వేరియబుల్స్ కూడా టేబుల్ 5 లో ప్రదర్శించబడ్డాయి.

కింది వేరియబుల్స్ ES లతో గణనీయంగా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి (టేబుల్ 5 లెజెండ్‌లో సమర్పించిన సహసంబంధాల వివరణ).

మొత్తం మెదడు బూడిద పదార్థ వాల్యూమ్ విషయానికొస్తే, మోడరేటర్ల 'ప్రారంభ వయస్సు' ( Z = 3.73, P = 0.0001), 'వైవిధ్య యాంటిసైకోటిక్స్‌తో చికిత్స పొందిన రోగుల శాతం' ( Z = 2.24, P ) సమూహాల మధ్య వ్యత్యాసం యొక్క ES ప్రభావితమైంది. = 0.024) మరియు 'MRI స్లైస్ మందం' ( Z = 2.05, P = 0.040).

ఫ్రంటల్ లోబ్ బూడిద పదార్థం యొక్క ES మోడరేటర్ 'బేస్లైన్ వద్ద అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి' ( Z = 2.21, P = 0.027) ద్వారా ప్రభావితమైంది. ఆక్సిపిటల్ లోబ్ బూడిద పదార్థానికి ( Z = 2.45, P = 0.014) ఇదే విధమైన సహసంబంధం కనుగొనబడింది.

ప్యారిటల్ లోబ్ ES ఫలితంగా మోడరేటర్ 'రోగులు' బేస్లైన్ స్కాన్ వద్ద సగటు వయస్సు '( Z = 2.68, P = 0.007) ప్రభావితమైంది.

తాత్కాలిక లోబ్ బూడిద పదార్థం విషయానికొస్తే, ES మరియు మోడరేటర్ల మధ్య ముఖ్యమైన సంబంధాలు, 'వైవిధ్య యాంటిసైకోటిక్స్‌తో చికిత్స పొందిన రోగుల శాతం' ( Z = 2.39, P = 0.016) మరియు 'రోగులు' బేస్‌లైన్ స్కాన్ వద్ద వయస్సు '( Z = 2.44, P = 0.014), ప్రదర్శించబడ్డాయి.

మోడరేటర్ల అనారోగ్య వ్యవధి ( Z = 2.45, పి = 0.013), 'ఎంఆర్‌ఐ స్లైస్ మందం' ( Z = 2.92, పి = 0.003) మరియు 'అధ్యయనం యొక్క నాణ్యత' ( Z = .2.36, పి = 0.018). మోడరేటర్ల 'స్లైస్ మందం' ( Z = 3.49, పి = 0.0004), 'ప్రారంభ వయస్సు' ( Z = 2.70, పి = 0.006), 'బేస్‌లైన్ వద్ద సగటు వయస్సు' ( Z = 1.98, పి = 0.04) మరియు 'అధ్యయనం యొక్క నాణ్యత' ( Z = .04.03, P = 0.0006). ఎడమ పూర్వ STG విషయానికొస్తే, ES మరియు వేరియబుల్స్ 'అధ్యయన నమూనాలోని మగవారి శాతం' ( Z = 2.46 P = 0.013), 'రోగులు' బేస్‌లైన్ స్కాన్ వద్ద వయస్సు '( Z = 3.11, P = 0.001) ) మరియు 'బేస్లైన్ వద్ద అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి' ( Z = 2.97, P = 0.002) ప్రదర్శించబడ్డాయి. కుడి పూర్వ STG యొక్క ES ఫలితంగా మోడరేటర్ 'రోగులు' బేస్లైన్ స్కాన్ వద్ద సగటు వయస్సు '( Z = 2.67, P = 0.007) మరియు' ప్రారంభ వయస్సు '( Z = 2.23, P = 0.025) ప్రభావితమైంది. ఎడమ పృష్ఠ STG ES ఫలితంగా వేరియబుల్ 'అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి బేస్లైన్' ( Z = 2.21, P = 0.026) తో సంబంధం కలిగి ఉంది.

ఎడమ HG కి సంబంధించి, ES మరియు మోడరేటర్ 'బేస్లైన్ వద్ద అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి' ( Z = 2.57, P = 0.009) మధ్య ముఖ్యమైన సంబంధం ఉంది. ఎడమ PT ( Z = 2.82, P = 0.004) కు కూడా ఇటువంటి సహసంబంధం ప్రదర్శించబడింది. అంతేకాకుండా, ఎడమ PT కోసం, కింది మోడరేటర్లకు కూడా గణాంకపరంగా ముఖ్యమైన సహసంబంధాలు వెలువడ్డాయి: 'రోగులు' బేస్లైన్ స్కాన్ వద్ద వయస్సు '( Z = 2.44, P = 0.014), ' ప్రారంభ వయస్సు '( Z = .2.78, P = 0.0005), 'బేస్లైన్ వద్ద అనారోగ్యం యొక్క వ్యవధి' ( Z = 2.82, P = 0.004), MRI స్లైస్ మందం ( Z = 2.44, P = 0.014) మరియు 'అధ్యయనం యొక్క నాణ్యత' ( Z = 2.44, P = 0.014).

మొదటి-ఎపిసోడ్ స్కిజోఫ్రెనియాలో, మొత్తం బూడిద పదార్థ ES కి పరిమితం చేయబడిన మెటా-రిగ్రెషన్స్, దీని ఫలితంగా వేరియబుల్స్ 'రోగులు' బేస్లైన్ స్కాన్ వద్ద సగటు వయస్సు '( Z = 2.10, P = 0.035) మరియు' MRI స్లైస్ మందం ' ( Z = 2.33, పి = 0.019).

చర్చా

స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులు, ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలతో పోలిస్తే, కాలక్రమేణా కార్టికల్ బూడిద పదార్థ పరిమాణంలో గణనీయంగా ఎక్కువ ప్రగతిశీల తగ్గింపును చూపుతారు. మితమైన ES ( g = –0.50) తో మొత్తం బూడిద పదార్థ వాల్యూమ్ యొక్క గణనీయమైన ప్రగతిశీల నష్టం ప్రదర్శించబడింది. ఏదేమైనా, బూడిద కణజాల నష్టం యొక్క నమూనా మెదడును ఒకేలా ప్రభావితం చేయదు కాని వివిక్త కార్టికల్ ప్రాంతాలకు ప్రత్యేకమైనది, ఇవి వ్యాధి యొక్క వివిధ దశలలో ఇటువంటి పురోగతి ద్వారా ప్రభావితమవుతాయి. మొదటిసారి మెటా-ఎనలిటిక్ విధానంతో, మరియు స్కిజోఫ్రెనియాలో మెదడు అసాధారణతల యొక్క సమయ కోర్సుపై ఇతర పరిమాణాత్మక సమీక్షలతో వైవిధ్యంగా, 17, 63 మేము మెదడు యొక్క పథంలో కార్టికల్ బూడిద పదార్థం యొక్క సాధారణీకరణ కాకుండా, ఎంపికను ప్రదర్శించాము. కణజాల నష్టం.

ముఖ్యంగా, స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న రోగులలో STG మరియు STG ఉపప్రాంతాల్లో (HG మరియు PT) బూడిదరంగు పరిమాణం గణనీయంగా తగ్గుతుందని మేము గుర్తించాము: ఎడమ STG ( g = .0.80), ఎడమ HG ( g ) కోసం ES యొక్క పరిమాణాలు = .01.05) మరియు ఎడమ PT ( g = .11.18) పెద్దవి; మరోవైపు, అనేక ఇతర కార్టికల్ ఉపప్రాంతాలు కాలక్రమేణా ఇంత పెద్ద పరిమాణంలో తగ్గింపును ప్రదర్శించలేదు. స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క పాథోఫిజియాలజీలో ఉన్నతమైన తాత్కాలిక లోబ్ నిర్మాణాల పాత్ర 1990 లలో తీవ్రంగా చర్చించబడింది, కాని తరువాత అధ్యయనాలు క్రమపద్ధతిలో పరిష్కరించబడలేదు. సాంప్రదాయిక ROI పద్దతి ఉపరితలం లేదా మొత్తం బూడిద పదార్థ వాల్యూమ్‌ల యొక్క స్వయంచాలక గణనపై ఆధారపడే మరింత అధునాతన పద్ధతుల కంటే ఎక్కువ సమాచారం ఇవ్వగల సందర్భం, దీనితో సూక్ష్మ, స్థానికీకరించిన లేదా లోతైన మెదడు మార్పులను గుర్తించే అవకాశం కోల్పోతుంది. STG వాల్యూమ్‌లో మార్పులు సానుకూల లక్షణాల తీవ్రతకు సంబంధించినవి, ముఖ్యంగా ఆలోచన రుగ్మత (పృష్ఠ STG) 6, 64, 65 మరియు భ్రాంతులు (పూర్వ మరియు మధ్య STG); 66, 67, 68, 69 హెచ్‌జి వాల్యూమ్ అసాధారణతలు అధికారిక ఆలోచన రుగ్మత 70, 71 యొక్క తీవ్రతతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి మరియు స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క భాష మరియు ఆలోచన రుగ్మతకు పిటి మార్పులు. 64, 71 మెదడు అసాధారణతల పురోగతి పథంలో ఈ ప్రాంతాల యొక్క అధిక ప్రమేయం రుగ్మత యొక్క పాథోఫిజియాలజీలో ఈ మెదడు ప్రాంతాల యొక్క నిర్దిష్ట of చిత్యం యొక్క పరికల్పనను బలపరుస్తుంది లేదా స్కిజోఫ్రెనియాలో ఆలోచన మరియు భాషా రుగ్మతల యొక్క కేంద్రీకృతం, సంబంధిత, ఇప్పటికీ వాస్తవమైన, దృగ్విషయ సాహిత్యం ప్రకారం, 72 వ్యాధి యొక్క ప్రస్తుత రోగనిర్ధారణ ప్రమాణాలలో (డయాగ్నొస్టిక్ అండ్ స్టాటిస్టికల్ మాన్యువల్ ఆఫ్ మెంటల్ డిజార్డర్స్, నాల్గవ ఎడిషన్, టెక్స్ట్ రివిజన్ (DSM-IV TR) మరియు ఇంటర్నేషనల్ క్లాసిఫికేషన్ ఆఫ్ డిసీజ్, 10 వ పునర్విమర్శ (ICD-10%).

తాత్కాలిక బూడిద పదార్థం యొక్క వాల్యూమ్ నష్టం కోసం ఈ మెటా-విశ్లేషణలో అర్ధగోళం యొక్క గణనీయమైన ప్రభావం స్పష్టంగా చూపబడింది. పూర్వ STG, HG మరియు PT ఎడమ వైపున కాలక్రమేణా అధిక కణజాల నష్టాన్ని చూపించాయి, కానీ కుడి అర్ధగోళంలో కాదు. ఇది సెరిబ్రల్ అసిమెట్రీలలో అసాధారణతలను కనుగొనడాన్ని తరచుగా వివరించవచ్చు, కానీ స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క మెదడు పాథాలజీపై మునుపటి సాహిత్యంలో అస్థిరంగా నివేదించబడింది. 73, 74, 75, 76 కార్టికల్ వాల్యూమ్ మార్పుల యొక్క పురోగతి ముఖ్యంగా ఎడమ అర్ధగోళాన్ని ప్రభావితం చేస్తుంది: ఈ దృగ్విషయం తక్కువగా గుర్తించదగినప్పుడు, మొదటి-ఎపిసోడ్ కేసుల కంటే, ముఖ్యంగా దీర్ఘకాలికంగా నివేదించబడిన అసాధారణ అసమానతలను కనుగొనడాన్ని ఇది సమర్థిస్తుంది. A reduced lateralization of cortical structures has been recently reported also at the onset of schizophrenia, before medical treatment is initiated, most prominent in the inferior frontal gyrus (part of Broca's area) and the STG (part of Wernicke's area). 77 Moreover, a reduction in normal cerebral asymmetries, particularly in superior temporal structures, has been proposed as a trait marker of schizophrenia by some authors. 78, 79, 80 According to the existing literature 81, 82 and our own findings, however, this reduction may be even more relevant over time, after progressive tissue loss affected the two hemispheres differently. Our findings therefore confirm that the left (dominant) hemisphere may be involved in the pathophysiology of schizophrenia, and may also be particularly sensitive to the trajectory of pathological progressive brain changes characterizing this disease. Consistently with this hypothesis, a polymorphism of NRG1 gene has been found to be involved in determining STG size in schizophrenia, and suggested to have a role in the neurogenetic basis of the language disturbances seen in this disorder. 83 Analyses of the subsample of studies that selectively investigated first-episode patients gave us the opportunity to make some more specific inferences about the time of occurrence of such progressive loss of cortical gray matter.

In the case of first-episode patients, larger ESs than those detected in the whole sample for the difference in brain tissue loss between patients and controls were detected for all brain regions considered in the analyses. This strongly supports the hypothesis that progressive tissue loss is especially active in the first phases of the illness. Such an early tissue loss affects diffuse cerebral regions and indicates a process that may lead at a later stage (that is, in chronic samples) to a decrease in whole brain volume. 17 The latter may be consistent also with the notion of progressive ventricular enlargement acknowledged by most, although not all, studies, 30, 37, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 and quantitatively reviewed by Kempton et al. , 63 who demonstrated a larger than normal increase in the volume of lateral ventricles over time in chronic schizophrenia. Although not directly investigated by our meta-analysis, this could be compatible with the evidence of progressive loss of white matter volume over the disease course, 91 which may determine, or parallel, cerebral ventricular enlargement. On the other hand, the most divergent trajectory of cortical structural changes between patients with schizophrenia and normal subjects arises during the very first phases of the disease, when there is evidence of accelerated gray matter loss; at a later stage, the decrease in gray matter volume is likely to be similar to what appears to be a physiological correlate of aging.

The notion of a different trajectory of brain changes over time between patients and controls is also supported by the results of the few original longitudinal studies with three or more MRI measurements for the same cohorts. The largest such study from Andreasen et al. 53 showed that reductions in brain tissue volume in patients with first-episode schizophrenia were greatest during the first interscan interval (2 years) when patients had significantly greater reductions than healthy volunteers in nearly all gray matter measures. Conversely, changes in brain volume in patients during the second (3–4 years after the second scan) and third (3–4 years after the third MRI measurement) interscan intervals did not differ significantly from those found in healthy volunteers. The results of our meta-regression analysis between the ES of the differences in gray matter loss between patients and controls and the duration of illness at first MRI scan confirms this hypothesis; the longer the duration of illness, the lower the difference in volume change over time detected between patients and controls. This may be again somewhat specific to defined brain areas, involving the frontal and occipital lobes, and, only in the left hemisphere, STG, the anterior and posterior portions of STG, HG and PT.

Since the definition we used for first episode, including patients who had the first scan within 24 months from onset, may be somehow misleading because many of such patients could have been exposed to long-term psychotropic drugs, we conducted a supplemental meta-analysis of first-episode cases limited to those patients with a duration of illness no longer than 12 months. In fact, adopting this more conservative approach, the magnitude of the differences between volumetric changes in schizophrenic and control groups became even larger as for the only cortical brain region that could be investigated according to our inclusion criteria (at least three study suitable for analysis), that is, whole brain gray matter ( g =−0.61; confidence interval=−0.87 to −0.37; P <.001). Moreover, our findings relative to left HG in first-episode schizophrenia derived from studies that recruited only patients within their 1st year of illness.

Meta-regression analysis between the ES of the differences in gray matter loss between patients and controls and the age of patients at baseline scan showed lower ES in older patients for temporal and parietal lobes, for STG and its anterior component only in the right hemisphere and for left PT. This indicates that the trajectory of gray matter changes may be affected differently by the disease process and aging, the former being more active in the left hemisphere and the latter involving cerebral gray matter more generally.

Our findings are consistent, and complementary, to those obtained in recent meta-analyses of VBM studies in antipsychotic naïve subjects at high risk of psychosis and first-episode schizophrenia patients, which indicate that gray matter reductions in the anterior cingulated may be a marker of genetic liability to psychosis, while reductions in the STG can be interpreted as markers of first onset schizophrenia. 92, 93

Taken together, the results of our study provide useful information about the time and site of occurrence of progressive gray matter changes in schizophrenia, substantially refining and shaping the hypothesis of schizophrenia as a general progressive brain disease. 17, 53 A number of hypotheses, not mutually exclusive, may be advocated to explain the different time course of brain structural changes over the lifespan between patients with schizophrenia and healthy individuals. The existence of a cortical neurodegenerative process acting differently at different stages of the disease, particularly detectable around the onset and the first phases of overt illness, can be proposed. It is also possible to speculate on the existence of a pathological maturational program determining both early (pre- or perinatal) neurodevelopmental anomalies and later development of abnormal brain processes during adolescence and early adulthood, leading to, or paralleling, the onset of the disease. It is also plausible that there is an interaction between the two, that is, that anomalous neurodevelopmental processes may interact with other factors occurring around the onset of psychosis leading to accelerated tissue loss, which adds to the earlier abnormalities, to determine the ultimate brain pathology possibly relevant to the clinical manifestations of schizophrenia. This accelerated tissue loss may be especially active in the first phases of the disease and progressively less evident as the disease stabilizes, and may be counteracted by continuous treatment. Consistent with this possibility, it has been claimed that some of the brain abnormalities found at the onset of psychoses may be at least in part reversible. 94 Even if the cause of the observed pattern of progressive brain changes during the course of schizophrenia remains largely unclear, it is possible to state that certain brain areas are involved in substantial alteration just around the time of onset and during the early course of the disease.

Another finding of the present meta-analysis is that the type of antipsychotic treatment may be a significant moderator of the time course of brain abnormalities in schizophrenia. In particular, treatment with atypical antipsychotics seems to reduce or at least, in part, counteract the progressive loss of cortical gray matter tissue in the whole brain, especially in the temporal lobe. Treatment with antipsychotic medications has been considered to be an important potential confounder of the progressive changes in brain volume detected in schizophrenia by other authors. 15, 27 Our finding is consistent with that of a controlled longitudinal MRI study comparing the effects of an SGA (olanzapine) and an FGA (haloperidol) on gray and white matter volumes in first-episode schizophrenia, reporting substantial progressive (global) gray matter loss over a 1-year period in the patients on haloperidol, but not in those treated with olanzapine. 34 It has been hypothesized that SGAs may have a neuroprotective effect in schizophrenia, either increasing the expression of neurotrophic factors 95 or stimulating neurogenesis, 96 or interacting with and increasing the activity of N -methyl- D -aspartate glutamate receptors. 97 Conversely, the excess reduction in cortical gray matter observed in patients treated with FGAs may be attributable to a direct neurotoxic effect secondary to oxidative stress and/or excitotoxic phenomena, which have been well documented in animals treated with haloperidol 98, 99, 100 or may indicate a hypothetical lower capacity of FGAs to interfere with the natural pathophysiological trajectory of the disease, which may also be reflected in the different impact on cerebral blood flow and metabolism of FGAs versus SGAs. 101, 102, 103 A recently published MRI longitudinal study 33 reported progressive brain tissue loss in patients with schizophrenia followed for up to 14 years and related such loss to antipsychotic drug use. However, it seems likely that the results of this uncontrolled study could not distinguish between the highly intercorrelated variables of illness severity and antipsychotic dose taken. In fact, it is now well known that brain abnormalities are present even before the onset of schizophrenia, in the prodromal stage of the disease or in first-episode drug-naive patients 4, 18 independently of drug treatment, and that these anomalies show progression over time even during the phase of transition to psychosis, 104 again without or with little potential effect of pharmacotherapy. Alternatively, morphological abnormalities in the brain, and their progression over time, may represent a significant correlate of poor outcome of schizophrenia, for which a larger prescription and use of antipsychotic drugs may be considered an epiphenomenon. Early 105, 106, 107 and more recent 108 literature confirm that the most consistent clinical correlate of structural brain abnormalities and their progressive change is poor clinical outcome of the disease.

Age at onset of schizophrenia was a significant moderator of change of whole brain gray matter, of right STG (and its anterior component) and left PT gray matter loss ES. This suggests that the trajectory of cortical gray matter loss is more pronounced in early-onset schizophrenia. That is not surprising given the large literature reporting a different severity of clinical presentation and course of early- versus late-onset schizophrenia. 109, 110 The ratio of male to female patients included in the studies was not a significant moderator of ES, with the only exception of a more pronounced tissue loss in left anterior STG in female patients, compatible with a higher prevalence of hallucinations and positive versus negative symptoms in female than in male patients. 111 Slice thickness of MRI scans was a significant moderator of the ES for whole brain and STG gray matter, indicating more evident differences between patients and controls detected in technologically more sophisticated studies. We also calculated a composite index of overall quality of the study, and this was found to be a significant moderator of ES for STG, the higher the study quality, the higher the differences detected between patients and controls, and for PT (left) in the opposite direction. Study quality may therefore affect MRI findings from different brain structures differently, especially in those discrete areas that present difficult or controversial segmentation procedures.

This study suffers from several limitations. First, common to all meta-analyses, a complete control of the quality of the primary studies, that is, on the possibility that certain biases were present in the original studies, was not possible. For instance, most of the studies considered in the meta-analysis included both schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders patients without presenting separate results for these subgroups; others investigated both drug-naive and previously treated first-episode subjects again without presenting separate data for the subgroups. We tried to address the issue of the quality of primary studies, assigning them a 'value' reflecting the degree of rigorousness and reliability of methods and results, and analyzing this as a potential moderator of ESs. The presence of significant results for this moderator indicates that weaknesses of the studies might have a role in the findings of each original study. Second, the choice of performing analyses without correction for multiple comparisons could have generated type I errors in the results. However, the independence of each meta-analysis on different brain structures, each driven by a single hypothesis, and the exploratory nature of meta-regressions, which were performed not to confirm but to elicit new testable hypotheses, justified the choice and the risk to obtain results that could be not confirmed by specifically addressed new research. Third, in general, our analysis was limited to the variables reported in the original studies. This was particularly evident for the description of the pharmacological regimen of patients during the study period, with only a small minority of studies reporting the amount of antipsychotic drugs taken between scans and therefore limiting the possibility to investigate more carefully this variable. In fact, the moderator 'percentage of patients using atypical antipsychotics' is a very rough index of actual intake of specific antipsychotic drugs. However, there was no better way to analyze this issue since the studies available did not report either the cumulative dose of different classes of antipsychotics or of specific drugs taken. The correlation of the ES of different cortical gray matter changes and the proportion of patients treated with SGAs versus FGAs may be in any case meaningful. Rather than allowing any conclusive interpretation on the relationship between type of antipsychotic taken and cortical brain changes, such findings may indicate the need for further studies specifically aimed at clarifying the issue. Fourth, the number of published papers eligible for the analysis was small, so that some brain regions potentially implicated in the pathophysiology of schizophrenia, such as the prefrontal cortex or cingulate gyrus gray matter, could not be investigated. Fifth, the largely unbalanced sex distribution in the studies did not allow to analyze in a definitive manner the role of gender on brain structural changes and progressive tissue loss in schizophrenia, even if the moderator variable analyzed (percentage of males in the sample) did not resulted significant in explaining the heterogeneity of ESs. Sixth, the course over time of cerebral lateralized structures could be inferred but not directly analyzed, as no study reported laterality indices for individual subjects or group of subjects. Finally, the results of both ES and meta-regressions were not corrected for multiple comparisons, so they may have been vulnerable to type I error. We carefully considered the relative costs of detecting versus failing to detect significant effects and decided to avoid statistical corrections. In fact, each meta-analysis on any specific brain region should be considered a separate analysis for which any statistical correction should be questionable; moreover, also applying a more stringent level of significance (that is, <0.01), all but one ES remained significant. On the other hand, meta-regressions, there were in any case limited a priori in number, were intended to be exploratory analyses with the aim to generate, rather than prove, hypotheses, so that correction for multiple comparisons would be too restrictive, particularly for revealing otherwise elusive effects.

In conclusion, with all the above-mentioned limitations in mind, the picture emerging from this series of meta-analyses could be useful to generate new hypotheses and suggests the need for further studies specifically aimed to test them. A more refined progressive brain pathology hypothesis of schizophrenia is emerging, with meaningful regional and temporal specificity of the pathological brain process. Whether preceded by substantial early brain changes, genetic or environmental in origin, the time around the onset and the first phases of the disease seem crucial for a rapid, progressive, cortical tissue loss that could partly determine the clinical and outcome severity of the disorder. This process is especially active in the left hemisphere and in the superior temporal structures, the same structures that are involved in the mediation of core psychotic symptoms of schizophrenia and/or their severity. The time and type of antipsychotic treatment seem to counteract partially such process, but are not able to arrest it. Future studies should address some specific issues raised by these results, such as the course over time not only of the volume of cortical gray matter but also of other brain components before the onset of schizophrenia compared with well-matched healthy controls, in relation to potential moderators such as specific genetic polymorphisms or the presence or absence of crucial environmental factors. Even short-term longitudinal studies may be informative, since the longer the follow-up the greater the number of potential confounders of the effects analyzed. Further studies will be required to better understand how the progressive brain changes affect the morphological lateralization of the schizophrenic brain, an issue of potentially high heuristic value. The clinical correlates of tissue loss in specific brain areas in the different phases of illness are largely unknown. The hypothesis of schizophrenia as a progressive generalized brain disease is far less established than believed by many authors, and requires further, more specific, straightforward and thoughtful search.