స్కిజోఫ్రెనియాకు సంబంధించిన న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ టూ-హిట్ మోడల్‌లో మినోసైక్లిన్ యొక్క నివారణ ప్రభావాలు | అనువాద మనోరోగచికిత్స

స్కిజోఫ్రెనియాకు సంబంధించిన న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ టూ-హిట్ మోడల్‌లో మినోసైక్లిన్ యొక్క నివారణ ప్రభావాలు | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • క్లినికల్ ఫార్మకాలజీ
  • మనోవైకల్యం

నైరూప్య

మాతృ రోగనిరోధక క్రియాశీలత యుక్తవయస్సులో ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా న్యూరోఇమ్యూన్ మరియు ప్రవర్తనా అసాధారణతలను అభివృద్ధి చేయడానికి సంతానం యొక్క హానిని పెంచుతుంది. రోగనిరోధక-సవాలు చేసిన తల్లుల సంతానంలో, ఒత్తిడి-ప్రేరిత తాపజనక ప్రక్రియలు బహుళ ప్రవర్తనా పనిచేయకపోవడం యొక్క వయోజన ప్రారంభానికి ముందు ఉంటాయి. ఇక్కడ, పెరిబుబెర్టల్ స్ట్రెస్ ఎక్స్పోజర్ సమయంలో ప్రారంభ శోథ నిరోధక జోక్యం వయోజన ప్రవర్తనా పాథాలజీ యొక్క తరువాతి ఆవిర్భావాన్ని నిరోధించగలదా అని మేము అన్వేషించాము. మేము ఎలుకలలో పర్యావరణ రెండు-హిట్ మోడల్‌ను ఉపయోగించాము, దీనిలో వైరల్ మైమెటిక్ పాలీ (I: C) యొక్క ప్రినేటల్ ప్రసూతి పరిపాలన మొదటి హిట్‌గా పనిచేసింది మరియు రెండవ హిట్‌గా పెరిప్యూబర్టల్ పరిపక్వత సమయంలో ఉప-దీర్ఘకాలిక అనూహ్య ఒత్తిడికి గురికావడం. ఈ నమూనాను ఉపయోగించి, ఒత్తిడి-ప్రేరేపిత తాపజనక ప్రతిస్పందనలను నిరోధించడానికి మరియు తదుపరి ప్రవర్తనా అసాధారణతలను నివారించడానికి ఒత్తిడి బహిర్గతం సమయంలో ఇచ్చిన టెట్రాసైక్లిన్ యాంటీబయాటిక్ మినోసైక్లిన్ (MINO) యొక్క ప్రభావాన్ని మేము పరిశీలించాము. ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిప్యూబర్టల్ ఒత్తిడికి కలిపి బహిర్గతం ప్రిపల్స్ నిరోధంలో గణనీయమైన లోటులను కలిగించిందని మరియు యుక్తవయస్సులో సైకోటోమిమెటిక్ drugs షధాల యాంఫేటమిన్ మరియు డైజోసిల్పైన్లకు సున్నితత్వం పెరిగిందని మేము కనుగొన్నాము. ఒత్తిడి బహిర్గతం సమయంలో MINO చికిత్స ఈ ప్రవర్తనా పనిచేయకపోవడాన్ని నిరోధించింది. అదనంగా, c షధ జోక్యం హిప్పోకాంపల్ మరియు ప్రిఫ్రంటల్ మైక్రోగ్లియా యాక్టివేషన్ మరియు సంతానాలలో ఇంటర్‌లుకిన్ -1β వ్యక్తీకరణను ప్రినేటల్ ఇన్ఫెక్షన్ మరియు పెరిప్యూబర్టల్ ఒత్తిడికి గురిచేస్తుంది. మొత్తంగా, స్కిజోఫ్రెనియాతో సహా, యుక్తవయస్సులోనే ప్రారంభమయ్యే మానవ న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలకు సంబంధించిన బహుళ ప్రవర్తనా అసాధారణతలను ప్రిసింప్టోమాటిక్ MINO చికిత్స నిరోధించగలదని ఈ పరిశోధనలు చూపిస్తున్నాయి. మా ఎపిడెమియోలాజికల్ ఇన్ఫర్మేషన్ టూ-హిట్ మోడల్ తద్వారా మెదడు రుగ్మతల యొక్క ప్రారంభ కోర్సులో యాంటీ ఇన్ఫ్లమేటరీ ఏజెంట్ల వాడకాన్ని అన్వేషించే ప్రయత్నాలను ప్రోత్సహిస్తుంది, ఇవి అభివృద్ధి సమయంలో కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ యొక్క వాపు సంకేతాల ద్వారా వర్గీకరించబడతాయి.

పరిచయం

సాక్ష్యాలను మార్చడం సాధారణ మరియు రోగలక్షణ మెదడు అభివృద్ధిలో రోగనిరోధక విధానాల పాత్రను సూచిస్తుంది. 1, 2 పర్యావరణ అవమానాల వల్ల కలిగే హానికరమైన ప్రభావాలకు యాంటెనాటల్ కాలం చాలా సున్నితంగా ఉంటుంది మరియు అందువల్ల, న్యూరోసైకియాట్రిక్‌లో ప్రినేటల్ ఇన్ఫెక్షన్ మరియు అభివృద్ధి భాగాలతో నాడీ సంబంధిత రుగ్మతలు వంటి రోగనిరోధక-మధ్యవర్తిత్వ ప్రతికూలతల ప్రభావాన్ని అన్వేషించడానికి గణనీయమైన ప్రయత్నాలు జరిగాయి. స్కిజోఫ్రెనియాతో పాటు, సంక్రమణ మరియు / లేదా తాపజనక ప్రక్రియలకు 4 తల్లి బహిర్గతం బైపోలార్ డిజార్డర్, 5 ఆటిజం, 6 మెంటల్ రిటార్డేషన్ 7 మరియు సెరిబ్రల్ పాల్సీ ప్రమాదాన్ని పెంచుతుంది. జనన పూర్వ సంక్రమణ మరియు / లేదా మంట న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ మెదడు రుగ్మతలకు సాధారణ దుర్బలత్వ కారకాన్ని సూచిస్తుంది, తద్వారా తదుపరి న్యూరోపాథాలజీ మరియు సైకోపాథలాజికల్ లక్షణాల యొక్క విశిష్టత ప్రినేటల్ ప్రతికూలతలు సంభవించే జన్యు మరియు పర్యావరణ సందర్భం ద్వారా ప్రభావితమవుతుంది. 9, 10

ప్రసవానంతర పరిపక్వత యొక్క సున్నితమైన కాలంలో మానసిక గాయాలకు గురికావడం అనేది ప్రధాన మానసిక మరియు ప్రభావిత రుగ్మతల యొక్క ఎటియాలజీలో చిక్కుకున్న మరొక పర్యావరణ కారకం. 11, 12 అనువాద మౌస్ నమూనాను ఉపయోగించి, జనన పూర్వ రోగనిరోధక సవాలు మరియు పెరిప్యూబెర్టల్ ఒత్తిడికి కలిపి బహిర్గతం వయోజన ప్రవర్తనా విధులు మరియు న్యూరోకెమిస్ట్రీపై సినర్జిస్టిక్ రోగలక్షణ ప్రభావాలను ప్రేరేపిస్తుందని మేము ఇటీవల చూపించాము. [13] అందువల్ల, ప్రినేటల్ రోగనిరోధక ప్రతికూలతలు న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ డిసీజ్ ప్రైమర్‌గా పనిచేస్తాయి, ఇది పెరిపుబెర్టల్ జీవితంలో తదుపరి ఒత్తిడి బహిర్గతం యొక్క హానికరమైన న్యూరోపాథలాజికల్ ప్రభావాలకు సంతానం యొక్క హానిని పెంచుతుంది. ఈ ఎన్విరాన్మెంటల్ టూ-హిట్ మోడల్‌లో, సంయుక్త ప్రినేటల్ రోగనిరోధక సవాలు మరియు పెరిప్యూబెర్టల్ ఒత్తిడికి గురైన సంతానం కూడా మైక్రోగ్లియా అతిగా క్రియాశీలత మరియు ఒత్తిడి-సున్నితమైన మెదడు ప్రాంతాలలో తాపజనక సైటోకిన్‌ల యొక్క హైపర్సెక్రెషన్ రూపంలో కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ యొక్క వాపు యొక్క సంకేతాలను చూపించింది. [13] ఆశ్చర్యకరంగా, ఈ తాపజనక అసాధారణతలు ప్రవర్తనా పనిచేయకపోవడం యొక్క ఆవిర్భావానికి ముందే ఉన్నాయి, వీటిలో రెండోది యుక్తవయస్సులో ఆలస్యమైన ఆగమనాన్ని చూపించింది. [13 ] ఈ ఫలితాల దృష్ట్యా, ప్రినేట్లీ ప్రైమ్డ్ సంతానంలో పెరిపుబెర్టల్ మంట యొక్క ప్రేరణ న్యూరోనల్ పరిపక్వత యొక్క ప్రక్రియలకు ఆటంకం కలిగిస్తుందని, తద్వారా యుక్తవయస్సులో ప్రవర్తనా పనిచేయకపోవడం ఆలస్యం కావడానికి దోహదం చేస్తుందని మేము hyp హించాము. [13] నివారణ జోక్యాలకు ఈ పుటేటివ్ ప్రక్రియలు చిక్కులను కలిగి ఉండవచ్చు. నిజమే, పెరిపుబెర్టల్ ఒత్తిడి బహిర్గతం సంభవించినప్పుడు తాపజనక ప్రతిచర్యల యొక్క అటెన్యూయేషన్ ప్రవర్తనా పాథాలజీల యొక్క వయోజన ఆగమనాన్ని తక్షణమే నిరోధించవచ్చు.

ప్రస్తుత అధ్యయనంలో, పెరిబుబెర్టల్ స్ట్రెస్ ఎక్స్పోజర్ సమయంలో మినోసైక్లిన్ (MINO) పరిపాలన ఒత్తిడి-ప్రేరిత తాపజనక ప్రతిస్పందనలను నిరోధించగలదా మరియు ప్రారంభ ప్రినేటల్ రోగనిరోధక సవాలుకు గురైన సంతానంలో తదుపరి ప్రవర్తనా పనిచేయకపోవడాన్ని నిరోధించగలదా అని పరిశీలించడం ద్వారా మేము ఈ పరికల్పనను పరీక్షించాము. MINO అనేది టెట్రాసైక్లిన్ కుటుంబం యొక్క విస్తృత-స్పెక్ట్రం యాంటీబయాటిక్, ఇది స్రవించే మాతృక మెటాలోప్రొటీనేస్ -9 ని నిరోధించడం ద్వారా పనిచేస్తుందని నమ్ముతారు. 14, 15 ముఖ్యంగా, స్కిజోఫ్రెనియాకు సంబంధించిన తీవ్రమైన ప్రినేటల్ లేదా నియోనాటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత యొక్క నమూనాలతో సహా , అనేక రోగనిర్ధారణ పరిస్థితులలో మైక్రోగ్లియా క్రియాశీలతను మరియు అనుబంధ న్యూరోఇన్ఫ్లమేషన్‌ను నిరోధించడంలో MINO న్యూరోప్రొటెక్టివ్ మరియు అత్యంత ప్రభావవంతమైనదిగా కనుగొనబడింది. 19, 20, 21, 22 MINO యొక్క మరొక ముఖ్యమైన ఆస్తి ఏమిటంటే, ఇది రక్త-మెదడు అవరోధాన్ని తక్షణమే దాటుతుంది మరియు సాధారణ త్రాగునీటి ద్వారా సులభంగా నిర్వహించవచ్చు, పరిపాలన యొక్క మరింత దురాక్రమణ మార్గాల ద్వారా ప్రేరేపించబడే ఒత్తిడి ప్రభావాలతో సంబంధం ఉన్న గందరగోళాలను తొలగిస్తుంది. అందువల్ల, ముందస్తుగా పుట్టుకొచ్చిన సంతానంలో ఒత్తిడి-ప్రేరిత తాపజనక ప్రతిచర్యలను తగ్గించడం యుక్తవయస్సులో ప్రవర్తనా పనిచేయకపోవడాన్ని నివారించవచ్చని మా పరికల్పనను పరీక్షించడానికి తగిన ఫార్మాకోలాజికల్ జోక్యంగా మేము MINO ని ఎంచుకున్నాము.

ఎలుకలలో సంయుక్త ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిబుబెర్టల్ ఒత్తిడి యొక్క ఇటీవల స్థాపించబడిన మౌస్ నమూనాను ఉపయోగించి మేము ఈ పరిశోధనలు నిర్వహించాము. [13 ] ఈ నమూనాలో, ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలతను వైరల్ మిమెటిక్ పాలిరిబోయినోసినిక్-పాలిరిబోసైటిడిలిక్ ఆమ్లం (పాలీ (I: C)) ప్రేరేపిస్తుంది, ఇది సైటోకిన్-అనుబంధ వైరల్-వంటి తీవ్రమైన దశ ప్రతిస్పందనను ప్రేరేపించే డబుల్ స్ట్రాండెడ్ RNA యొక్క సింథటిక్ అనలాగ్. పాలీ (I: C) కు జన్మించిన సంతానం - బహిర్గతమైన లేదా నియంత్రించే తల్లులు అప్పుడు పెరిబుబెర్టల్ అభివృద్ధి సమయంలో కలవరపడకుండా లేదా వేరియబుల్ మరియు అనూహ్య ఒత్తిడికి గురవుతారు. [13] ఈ పర్యావరణ రెండు-హిట్ మోడల్‌ను ఉపయోగించి, ప్రస్తుత అధ్యయనం పెరిపుబెర్టల్ స్ట్రెస్ ఎక్స్‌పోజర్ సమయంలో MINO చికిత్స గతంలో గుర్తించిన ప్రవర్తనా అసాధారణతల యొక్క పెద్దల ఆవిర్భావాన్ని నిరోధిస్తుందా అని పరీక్షించింది, [ 13] ఆందోళన వంటి ప్రవర్తన, బలహీనమైన సెన్సార్‌మోటర్ గేటింగ్ మరియు సైకోటోమిమెటిక్‌కు సంభావ్య సున్నితత్వం మందులు. ఈ ప్రవర్తనా పరిశోధనలు 4 వారాల MINO వాష్అవుట్ కాలం తర్వాత జరిగాయి. అందువల్ల, మా నివారణ విధానం అభివృద్ధి చెందుతున్న రోగనిరోధక క్రియాశీలత నమూనాలలో MINO యొక్క ప్రవర్తనా ప్రభావాలను అంచనా వేసే ఇటీవలి పరిశోధనలకు విరుద్ధంగా ఉంది, ఇక్కడ behavior షధం ప్రవర్తనా పరీక్ష అంతటా ఇవ్వబడింది, [ 19] లేదా చివరి MINO బహిర్గతం అయిన 1 రోజు తర్వాత ప్రవర్తనా పరీక్షలు ప్రారంభమయ్యాయి. 20, 21 స్కిజోఫ్రెనియా మరియు సంబంధిత రుగ్మతలకు సంబంధించిన సంక్రమణ-ప్రేరిత ప్రవర్తనా అసాధారణతలను సరిదిద్దగల సామర్థ్యం MINO కు ఉందని ఈ తరువాతి నమూనాల నుండి కనుగొన్నప్పటికీ, ఈ ప్రభావాలు నివారణ జోక్యాల కంటే రోగలక్షణం నుండి ఉత్పన్నమవుతాయి. ప్రస్తుత అధ్యయనం స్కిజోఫ్రెనియా మరియు సంబంధిత రుగ్మతల యొక్క బహుళ-కారకమైన నమూనాలో ప్రిసింప్టోమాటిక్ MINO చికిత్స యొక్క నివారణ సామర్థ్యానికి సంబంధించి నవల సమాచారాన్ని అందిస్తుంది.

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

జంతువులు

C57BL6 / J ఎలుకలు (జాక్సన్ ప్రయోగశాల; చార్లెస్ రివర్ లాబొరేటరీస్, సుల్జ్‌ఫెల్డ్, జర్మనీ ద్వారా పంపిణీ చేయబడ్డాయి) అధ్యయనం అంతటా ఉపయోగించబడ్డాయి. జంతువుల గృహనిర్మాణం మరియు నిర్వహణ యొక్క వివరణ అనుబంధ సమాచారంలో అందించబడింది. సమూహానికి ఉపయోగించే జంతువుల సంఖ్య అనుబంధ పట్టికలు 1 మరియు 2 లో సంగ్రహించబడింది). ప్రస్తుత అధ్యయనంలో వివరించిన అన్ని విధానాలను స్విట్జర్లాండ్‌లోని జూరిచ్‌లోని కాంటోనల్ పశువైద్యుల కార్యాలయం ఆమోదించింది. ఉపయోగించిన జంతువుల సంఖ్యను మరియు వాటి బాధలను తగ్గించడానికి అన్ని ప్రయత్నాలు జరిగాయి.

జనన పూర్వ రోగనిరోధక క్రియాశీలత

గర్భధారణ రోజు 9 (జిడి 9) లో గర్భిణీ ఆనకట్టలు 1 మి.గ్రా కేజీ −1 లేదా వాహనం (శుభ్రమైన పైరోజన్ లేని 0.9) మోతాదులో పాలీ (ఐ: సి) (పొటాషియం ఉప్పు; సిగ్మా-అల్డ్రిచ్, బుచ్స్, స్విట్జర్లాండ్) యొక్క ఒకే ఇంజెక్షన్‌ను అందుకున్నాయి. % NaCl) అనుబంధ సమాచారాన్ని పూర్తిగా వివరించినట్లు. ఈ రోగనిరోధక తారుమారు మాతృ హోస్ట్‌లో నిరాడంబరమైన మరియు అస్థిరమైన సైటోకిన్ ఎత్తుకు దారితీస్తుందని చూపించే మా మునుపటి ఫలితాల ఆధారంగా పాలీ (I: C) మోతాదు ఎంపిక చేయబడింది. 13 ఇక్కడ, పాలి (I: C) (అనుబంధ మూర్తి 1) యొక్క ఎంచుకున్న మోతాదుతో చికిత్స పొందిన మాతృ హోస్ట్‌లో ఇంటర్‌లూకిన్ (IL) -6 అనే ఒక కీ ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్ యొక్క తాత్కాలిక ప్రేరణను మేము ధృవీకరించాము. గర్భధారణ దశ (అనగా, జిడి 9) పిండం అభివృద్ధి జీవశాస్త్రానికి సంబంధించి మానవ గర్భం యొక్క మొదటి త్రైమాసికానికి అనుగుణంగా ఉంటుంది మరియు మా మునుపటి ఫలితాల ఆధారంగా ఎంపిక చేయబడింది. 13

పెరిపుబెర్టల్ ఒత్తిడి బహిర్గతం

పాలీ (I: C) కు పుట్టిన మగ మరియు ఆడ సంతానం ప్రసవానంతర రోజు (PND) 21 న విసర్జించబడ్డాయి మరియు పంజరానికి రెండు నుండి మూడు జంతువుల లిట్టర్‌మేట్‌లుగా పంజరం చేయబడ్డాయి. లింగానికి నాలుగు లేదా అంతకంటే ఎక్కువ జంతువులతో కూడిన లిట్టర్లను ప్రత్యేక బోనులుగా విభజించి, వివిధ చికిత్సలకు కేటాయించారు, ఈతలో ప్రభావాలతో సంబంధం ఉన్న గందరగోళాలను తగ్గించడానికి. పెరిపుబెర్టల్ వయస్సులో, PND 30 మరియు 40 మధ్య, ఎలుకలు అప్పుడు వేరియబుల్ మరియు అనూహ్య ఒత్తిడికి (S +) గురవుతాయి లేదా కలవరపడకుండా వదిలివేయబడతాయి (= ఒత్తిడి లేదు; S−). ఇంతకుముందు ఏర్పాటు చేసిన ప్రోటోకాల్స్ ప్రకారం, 13 ఒత్తిడి విధానంలో ఐదు విభిన్న ఒత్తిళ్లకు గురికావడం ((1) ఎలక్ట్రిక్ ఫుట్ షాక్; (2) నిగ్రహం ఒత్తిడి; (3) ఈత ఒత్తిడి; (4) ఆహార లేమి; (5) ఇంటి పంజరం మార్పులు) ప్రత్యామ్నాయ రోజులలో వర్తించబడుతుంది. పెరిపుబెర్టల్ స్ట్రెస్ ప్రోటోకాల్ యొక్క వివరణాత్మక వివరణ అనుబంధ సమాచారంలో ఇవ్వబడింది. ఒక నిర్దిష్ట హౌసింగ్ పంజరం యొక్క అన్ని జంతువులు ఒత్తిడి బహిర్గతం మరియు treatment షధ చికిత్స పరంగా ఒకే పరిధీయ విధానాలకు లోనయ్యాయి (క్రింద చూడండి). పెరిపుబెర్టల్ విధానాలకు బోనుల కేటాయింపు యాదృచ్ఛికంగా జరిగింది.

ప్రినేటల్ రోగనిరోధక-సవాలు చేసిన జంతువులు ఈ వయస్సులో ఒత్తిడి-ప్రేరిత న్యూరోపాథలాజికల్ మార్పులకు గరిష్ట సున్నితత్వాన్ని ప్రదర్శిస్తాయని చూపించే మా మునుపటి ఫలితాల ఆధారంగా పెరిప్యూబర్టల్ కాలం ఎంపిక చేయబడింది. [13] తీవ్రమైన హార్మోన్ల మార్పులతో పాటు, ఈ అభివృద్ధి కాలం కూడా న్యూరోప్లాస్టిక్ పునర్వ్యవస్థీకరణల ద్వారా వర్గీకరించబడుతుంది, ఈ సమయంలో న్యూరల్ సర్క్యూట్లు పరిపక్వం చెందుతాయి మరియు తద్వారా వివిధ నిర్మాణ మరియు క్రియాత్మక మార్పులకు లోనవుతాయి. 24, 25, 26 ప్రసవానంతర పరిపక్వత యొక్క ఈ దశలో పర్యావరణ అవమానాలు సాధారణ మెదడు అభివృద్ధికి ఆటంకం కలిగించే అవకాశం ఉంది మరియు తద్వారా మానసిక వ్యాధుల అభివృద్ధిలో సంబంధిత హాని కారకాన్ని సూచిస్తుంది. 13, 26

MINO చికిత్స

MINO హైడ్రోక్లోరైడ్ (MINO; సిగ్మా-ఆల్డ్రిచ్) ను సాధారణ కుళాయి నీటిలో కరిగించి, రోజువారీ ఇంజెక్షన్ల ఫలితంగా వచ్చే అదనపు పెరిబుబెర్టల్ ఒత్తిడి బహిర్గతం కాకుండా సాధారణ రెగ్యులర్ డ్రింకింగ్ బాటిల్స్ ద్వారా అందించారు. వెహికల్ (వీహెచ్)-బహిర్గతం చేయబడిన జంతువులకు పంపు నీరు మాత్రమే లభించింది. ఒత్తిడికి కేంద్ర తాపజనక ప్రతిస్పందనలను నిరోధించడానికి పెరిపుబెర్టల్ స్ట్రెస్ ఎక్స్పోజర్ సమయంలో MINO నిర్వహించబడింది. [13] మరింత ప్రత్యేకంగా, PND 30 లో మొదటి ఒత్తిడికి గురికావడానికి ముందు MINO చికిత్స 24 గంటలు ప్రారంభమైంది మరియు PND 40 పై ఒత్తిడి ప్రక్రియ పూర్తయిన తర్వాత ముగిసింది. ఇది రోజుకు 30 mg kg −1 మోతాదులో ఇవ్వబడుతుంది (తాగునీటిలో ప్రతి os ) మా పైలట్ అధ్యయనాల ఆధారంగా, ఈ మోతాదులో MINO ప్రో-ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్ ఎక్స్‌ప్రెషన్ మరియు న్యూరాన్-మైక్రోగ్లియా ఇన్హిబిటరీ సిగ్నలింగ్ యొక్క నిరోధకతను నిరోధించడంలో అత్యంత ప్రభావవంతమైనదని చూపిస్తుంది, సాధారణంగా తీవ్రమైన యుక్తవయస్సు ఒత్తిడికి గురయ్యే ప్రినేటల్ రోగనిరోధక-సవాలు సంతానం యొక్క మెదడుల్లో ఉద్భవిస్తుంది. (అనుబంధ మూర్తి 2 చూడండి). ఇక్కడ ఉపయోగించిన మోతాదు ఒత్తిడి-ప్రేరిత మైక్రోగ్లియా యాక్టివేషన్ మరియు న్యూరోనల్ మాల్డాప్టేషన్లను నిరోధించడానికి తెలిసిన ఇతర నోటి MINO నియమాల పరిధిలో ఉంటుంది. ప్రతి పంజరానికి, ఒక పంజరానికి సగటు ద్రవ వినియోగం మరియు శరీర బరువు ఆధారంగా MINO మోతాదు లెక్కించబడుతుంది; మునుపటి 2 రోజులలో అంచనా వేసిన ద్రవ వినియోగం మరియు శరీర బరువు ఆధారంగా ఇది ప్రతి రెండవ రోజు సర్దుబాటు చేయబడింది.

ప్రవర్తనా విశ్లేషణలు

MINO- లేదా VEH- చికిత్స పొందిన సంతానంలో ప్రవర్తనా పరీక్షలు చివరి లేదా ఒత్తిడికి గురైన 4 వారాల తరువాత, అంటే PND 70 మరియు PND 90 మధ్య ప్రారంభమయ్యాయి. ఈ పరీక్ష వయస్సు ఎంపిక చేయబడింది ఎందుకంటే ఇది ప్రారంభానికి అనుగుణంగా ఉంటుంది ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిప్యూబర్టల్ ఒత్తిడి యొక్క మిశ్రమ ప్రభావాలు ప్రవర్తనాత్మకంగా వ్యక్తమవుతున్నప్పుడు పరిపక్వత యొక్క పెద్ద దశ. [13 ] జంతువుల మొదటి సమితిలో, MINO లేదా VEH CON మరియు POL సంతానానికి (S +) తో లేదా (S−) పెరిపుబెర్టల్ ఒత్తిడి బహిర్గతం లేకుండా ఇవ్వబడింది. తరువాతి పరిస్థితిని చేర్చడం వల్ల MINO పరిపాలన నియమావళి ఒత్తిడి లేని జంతువులలో వయోజన ప్రవర్తనా చర్యలపై అవాంఛిత దుష్ప్రభావాలతో సంబంధం కలిగి ఉందో లేదో తెలుసుకోవడానికి ఉపయోగపడింది. సహజమైన ఆందోళన లాంటి ప్రవర్తనను కొలవడానికి ఎలివేటెడ్ ప్లస్ మేజ్ పరీక్షలో మొదటి సమితి నుండి జంతువులను పరీక్షించారు మరియు సెన్సార్‌మోటర్ గేటింగ్‌ను అంచనా వేయడానికి ఎకౌస్టిక్ స్టార్టెల్ రిఫ్లెక్స్ యొక్క ప్రిపల్స్ ఇన్హిబిషన్ (పిపిఐ) పరీక్షలో. మా మునుపటి ఫలితాల ఆధారంగా నమూనా పరిమాణం సమూహానికి 12–18 జంతువులను కలిగి ఉంటుంది. సైకోటోమిమెటిక్ drugs షధాల యాంఫేటమిన్ (AMPH) మరియు డైజోసిల్పైన్ (MK-801) లకు హైపర్సెన్సిటివిటీకి వ్యతిరేకంగా MINO యొక్క ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలను అన్వేషించడానికి జంతువుల రెండవ సమితి (సమూహానికి N = 12–16 జంతువులు) ఉపయోగించబడింది. ఈ ప్రయోజనం కోసం, మేము ఒత్తిడితో కూడిన (S +) POL మరియు CON సంతానం (MINO చికిత్సతో లేదా లేకుండా) మాత్రమే చేర్చుకున్నాము, ఎందుకంటే జంతువుల మొదటి సమితిని ఉపయోగించి మునుపటి పరీక్షలు ఒత్తిడి లేని (S−) జంతువులలో MINO యొక్క గణనీయమైన ప్రవర్తనా ప్రభావాలను వెల్లడించలేదు. . లోకోమోటర్ కార్యకలాపాల్లో drug షధ ప్రేరిత మార్పుల పరంగా AMPH మరియు MK-801 సున్నితత్వాన్ని అంచనా వేసే పరీక్షలు సైకోటోమిమెటిక్ .షధాలకు పదేపదే బహిర్గతం చేయకుండా ఉండటానికి జంతువుల యొక్క రెండు స్వతంత్ర ఉప సమూహాలలో నిర్వహించబడ్డాయి. ప్రవర్తనా పరీక్ష ఉపకరణాలు మరియు విధానం యొక్క వివరణాత్మక వివరణ అనుబంధ సమాచారంలో అందించబడింది.

ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ విశ్లేషణలు

మైక్రోగ్లియా క్రియాశీలతపై MINO యొక్క ప్రభావాలను నిర్ధారించడానికి, మేము అయోనైజ్డ్ కాల్షియం-బైండింగ్ అడాప్టర్ అణువు 1 (ఇబా 1) మరియు క్లస్టర్ ఆఫ్ డిఫరెన్సియేషన్ 68 (CD68) యొక్క ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ విశ్లేషణలను ప్రదర్శించాము, మొత్తం (సక్రియం కాని మరియు సక్రియం చేయబడిన) మరియు ప్రధానంగా వ్యక్తీకరించిన రెండు సెల్యులార్ గుర్తులను సక్రియం చేయబడిన మైక్రోగ్లియా జనాభా. [27 ] అదనంగా, మా జన్యు వ్యక్తీకరణ పైలట్ డేటాను నిర్ధారించడానికి IL-1β ప్రోటీన్ యొక్క ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ మూల్యాంకనాల ద్వారా శోథ నిరోధక సైటోకిన్ వ్యక్తీకరణపై MINO చికిత్స యొక్క ప్రభావాలను మేము అన్వేషించాము (అనుబంధ మూర్తి 2 చూడండి). అన్ని ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ మూల్యాంకనాల కోసం, పైన వివరించిన విధంగా పెరిప్యూబర్టల్ స్ట్రెస్ ఎక్స్పోజర్ సమయంలో CON మరియు POL సంతానాలకు MINO లేదా VEH ఇవ్వబడ్డాయి, మరియు PND 41 లో చివరి ఒత్తిడికి గురైన తరువాత జంతువులు 24 గంటలు చంపబడ్డాయి. లిట్టర్‌కు ఒక సంతానం మాత్రమే లిట్టర్ ఎఫెక్ట్‌లతో సంబంధం ఉన్న సంభావ్య గందరగోళాలను తగ్గించడానికి పెరిపుబెర్టల్ అనాయాస కోసం కేటాయించబడింది. మా మునుపటి ఫలితాల ఆధారంగా అనాయాస వయస్సు ఎంచుకోబడింది, రెండు పర్యావరణ అవమానాలకు కలిపి బహిర్గతం యొక్క తాపజనక ప్రభావాలు అశాశ్వతమైనవి మరియు ప్రధానంగా యుక్తవయస్సులో రెండవ పర్యావరణ హిట్ యొక్క అనుభవం మరియు / లేదా కొంతకాలం తర్వాత వ్యక్తమవుతాయి. [13 ] ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ విశ్లేషణలకు ఉపయోగించే పద్ధతుల యొక్క వివరణాత్మక వివరణ అనుబంధ సమాచారంలో అందించబడింది.

అనుబంధ సమాచారంలో పూర్తిగా వివరించిన విధంగా నిష్పాక్షికమైన స్టీరియోలాజికల్ అంచనాలను ఉపయోగించి హిబాకాంపస్ మరియు ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో Iba1-, CD68- మరియు IL-1β- పాజిటివ్ కణాలు లెక్కించబడ్డాయి. స్టీరియోలాజికల్ అంచనాలతో పాటు, సెల్ సోమా ప్రాంతాన్ని మరియు ఇబా 1-పాజిటివ్ మైక్రోగ్లియా కణాల ప్రాధమిక ప్రక్రియల సంఖ్యను లెక్కించడం ద్వారా మైక్రోగ్లియా పదనిర్మాణాన్ని మేము వర్గీకరించాము. మైక్రోగ్లియా పదనిర్మాణం యొక్క అంచనా కోసం ఉపయోగించే పద్ధతులు కూడా అనుబంధ సమాచారంలో పూర్తిగా వివరించబడ్డాయి. హిప్పోకాంపస్ మరియు ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో అన్ని పరిమాణాలు జరిగాయి ఎందుకంటే ఈ మెదడు ప్రాంతాలు ఒత్తిడి-ప్రేరిత తాపజనక మార్పులకు అత్యంత సున్నితంగా కనిపిస్తాయి. అన్ని స్టీరియోలాజికల్ మరియు పదనిర్మాణ విశ్లేషణల కోసం, ప్రయోగం చేసేవాడు జంతువుల చికిత్సా పరిస్థితులకు అంధుడు మరియు సంఖ్యల రూపంలో మాత్రమే సంకేతాలకు ప్రాప్యత కలిగి ఉన్నాడు.

గణాంక విశ్లేషణలు

అన్ని డేటా సాధారణ పంపిణీ మరియు వ్యత్యాసం యొక్క సమానత్వం యొక్క met హలను కలుసుకుంది మరియు సెక్స్, ప్రినేటల్ రోగనిరోధక చికిత్స, ప్రసవానంతర ఒత్తిడి చికిత్స మరియు నివారణ MINO చికిత్స, అలాగే వాటి పరస్పర చర్యల యొక్క ప్రధాన ప్రభావాలను గుర్తించడానికి వేరియెన్స్ (ANOVA) ను ఉపయోగించి విశ్లేషించబడింది. ప్రతి పరీక్షకు ఉపయోగించే వ్యక్తిగత ANOVA లు అనుబంధ పట్టికలు 3–5 లో వివరించబడ్డాయి, ఇవి ANOVA పొందిన గణాంక ఫలితాలను కూడా సంగ్రహిస్తాయి. ప్రారంభ ANOVA లచే ముఖ్యమైన పరస్పర చర్యలు పొందినప్పుడల్లా ఫిషర్ యొక్క తక్కువ ముఖ్యమైన తేడా పోస్ట్ హాక్ పరీక్షలు ఉపయోగించబడ్డాయి. ముందే స్థాపించబడిన చేరిక / మినహాయింపు ప్రమాణాలు ఉపయోగించబడలేదు. గణాంక ప్రాముఖ్యత P <0.05 వద్ద సెట్ చేయబడింది. విండోస్ ఎక్స్‌పి ఆపరేటింగ్ సిస్టమ్‌ను నడుపుతున్న పిసిలో అమలు చేసిన స్టాటిస్టికల్ సాఫ్ట్‌వేర్ స్టాట్‌వ్యూ (వెర్షన్ 5.0; అబాకస్, ఫీనిక్స్, ఎజడ్, యుఎస్‌ఎ) ఉపయోగించి అన్ని గణాంక విశ్లేషణలు జరిగాయి.

ఫలితాలు

పెరిపుబెర్టల్ ఒత్తిడి ద్వారా ప్రేరేపించబడిన ఆందోళన-వంటి ప్రవర్తన యొక్క ఆవిర్భావాన్ని నిరోధించడంలో MINO విఫలమైంది

మొదట, అదనపు ప్రినేటల్ రోగనిరోధక సవాలుతో లేదా లేకుండా పెరిప్యూబెర్టల్ ఒత్తిడికి గురయ్యే సంతానంలో సాధారణంగా కనిపించే ఆందోళన-వంటి ప్రవర్తన యొక్క ఆవిర్భావాన్ని MINO చికిత్స నిరోధించగలదా అని మేము అన్వేషించాము. మా మునుపటి ఫలితాలకు అనుగుణంగా, 13 ప్రినేటల్ రోగనిరోధక చరిత్రలతో సంబంధం లేకుండా ఎలివేటెడ్ ప్లస్ చిట్టడవి పరీక్షలో పెరిప్యూబర్టల్ ఒత్తిడి ఆందోళన వంటి ప్రవర్తనను పెంచుతుందని మేము కనుగొన్నాము. అందువల్ల, ఒత్తిడితో కూడిన సంతానం ఒత్తిడి లేని జంతువులతో పోల్చితే బహిరంగ చేతుల్లోకి ప్రవేశించే పౌన frequency పున్యంలో గణనీయమైన తగ్గింపును ప్రదర్శించింది, మరియు ఈ ప్రభావం రెండు ప్రినేటల్ పరిస్థితులలో కూడా ఉద్భవించింది (మూర్తి 1 ఎ చూడండి). ఓపెన్ ఆర్మ్ పౌన encies పున్యాలలో ఒత్తిడి-ప్రేరిత మార్పులు బేసల్ లోకోమోటర్ కార్యాచరణలో సారూప్య మార్పులతో కూడి ఉండవు, ఎందుకంటే ఎలివేటెడ్ ప్లస్ చిట్టడవి (మూర్తి 1 బి) పై కదిలిన మొత్తం దూరం సూచించబడుతుంది. ఆందోళన-వంటి ప్రవర్తనలో ఒత్తిడి-ప్రేరేపిత మార్పులను నివారించడంలో MINO చికిత్స విఫలమైంది: ఒత్తిడికి గురైన జంతువులలో MINO లేదా VEH (Figure 1a) ను అందుకున్నారా అనే దానితో సంబంధం లేకుండా ఓపెన్ ఆర్మ్ పౌన encies పున్యాలలో పోల్చదగిన తగ్గింపు గమనించబడింది. ఎలివేటెడ్ ప్లస్ మేజ్ టెస్ట్ (మూర్తి 1 బి) సమయంలో కదిలిన దూరం ద్వారా కొలిచినట్లుగా జంతువుల బేసల్ లోకోమోటర్ కార్యాచరణ స్కోర్‌లను కూడా MINO ప్రభావితం చేయలేదు.

Image

నివారణ మినోసైక్లిన్ (MINO) చికిత్సతో లేదా లేకుండా ఒకే లేదా మిశ్రమ ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిప్యూబెర్టల్ ఒత్తిడికి గురయ్యే వయోజన సంతానంలో ఎలివేటెడ్ ప్లస్ చిట్టడవి పనితీరు. గర్భిణీ ఎలుకలను 1 mg kg −1 poly (I: C) (POL) లేదా ఫిజియోలాజికల్ సెలైన్ (కంట్రోల్ (CON)) తో ఇంజెక్ట్ చేశారు, మరియు ఫలితంగా వచ్చిన సంతానం ఉప-దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి (S +) లోబడి ఉంటుంది లేదా ఎడమ కలవరపడని (S−) పెరిపుబెర్టల్ పరిపక్వత సమయంలో. ఒత్తిడి ప్రక్రియలో, సగం జంతువులకు MINO చికిత్స (రోజుకు 30 mg kg -1, త్రాగునీటిలో os), మరియు మిగిలిన సగం వాహనం (VEH; = రెగ్యులర్ ట్యాప్ వాటర్) చికిత్స లభించింది. ( ) బార్ ప్లాట్ శాతం ఓపెన్ ఆర్మ్ ఎంట్రీలను (%) వర్ణిస్తుంది. < P <0.001, పెరిపుబెర్టల్ ఒత్తిడి యొక్క ముఖ్యమైన ప్రధాన ప్రభావాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది. సమూహానికి N = 12–18. ( బి ) బార్ ప్లాట్ మొత్తం పరీక్ష వ్యవధిలో కదిలిన మొత్తం దూరాన్ని (మీ) చూపిస్తుంది. సమూహానికి N = 12–18. అన్ని డేటా అంటే ± sem

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

సంయుక్త ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిబుబెర్టల్ ఒత్తిడిని అనుసరించి సెన్సోరిమోటర్ గేటింగ్ లోపం అభివృద్ధిని MINO నిరోధిస్తుంది

తదుపరి పరిశోధనల శ్రేణిలో, ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిబుబెర్టల్ ఒత్తిడిని అనుసరించి సెన్సోరిమోటర్ గేటింగ్ లోపం యొక్క వయోజన ఆవిర్భావాన్ని నివారించడంలో MINO చికిత్స ప్రభావవంతంగా ఉంటుందా అని మేము పరీక్షించాము. [13] ఎకౌస్టిక్ స్టార్టెల్ రిఫ్లెక్స్ యొక్క పిపిఐ యొక్క నమూనాను ఉపయోగించి సెన్సోరిమోటర్ గేటింగ్ అంచనా వేయబడింది. మా మునుపటి ఫలితాలకు అనుగుణంగా, 13 యుక్తవయస్సులో పిపిఐ అంతరాయంపై రెండు పర్యావరణ అవకతవకల మధ్య ఇంటరాక్టివ్ ప్రభావాలను మేము వెల్లడించాము: VEH స్థితిలో పిపిఐని గణనీయంగా ప్రభావితం చేయడానికి ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత లేదా ఒత్తిడి మాత్రమే సరిపోలేదు, కానీ రెండు అవమానాల కలయిక మాత్రమే ఫలితంగా పిపిఐ యొక్క గణనీయమైన అటెన్యుయేషన్ వచ్చింది (మూర్తి 2). పెరిపుబెర్టల్ MINO పరిపాలన సంయుక్త రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు ఒత్తిడికి గురయ్యే సంతానంలో పిపిఐ యొక్క అంతరాయాన్ని నిరోధించింది (మూర్తి 2). వాస్తవానికి, ఒత్తిడితో కూడిన POL సంతానంలో MINO చికిత్స పిపిఐ స్కోర్‌లను అదనపు ఒత్తిడి బహిర్గతం లేదా లేకుండా VEH- చికిత్స చేసిన CON సంతానంలో కనిపించే స్థాయిలకు గణనీయంగా పెంచింది (మూర్తి 2). MINO పరిపాలన ఒత్తిడి లేని సంతానంలో పిపిఐ స్థాయిలను కూడా పెంచింది. అయినప్పటికీ, ఈ ప్రభావం ఒత్తిడి లేని CON జంతువులలో మాత్రమే స్పష్టంగా కనబడుతుంది, ఎందుకంటే అవి తక్కువ బేసల్ పిపిఐ స్కోర్లు (మూర్తి 2).

Image

నివారణ మినోసైక్లిన్ (MINO) చికిత్సతో లేదా లేకుండా సింగిల్ లేదా కంబైన్డ్ ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిప్యూబెర్టల్ ఒత్తిడికి గురయ్యే వయోజన సంతానంలో శబ్ద ఆశ్చర్యకరమైన రిఫ్లెక్స్ యొక్క ప్రిపల్స్ నిరోధం. గర్భిణీ ఎలుకలను 1 mg kg −1 poly (I: C) (POL) లేదా ఫిజియోలాజికల్ సెలైన్ (కంట్రోల్ (CON)) తో ఇంజెక్ట్ చేశారు, మరియు ఫలితంగా వచ్చిన సంతానం ఉప-దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి (S +) లోబడి ఉంటుంది లేదా ఎడమ కలవరపడని (S−) పెరిపుబెర్టల్ పరిపక్వత సమయంలో. ఒత్తిడి ప్రక్రియలో, సగం జంతువులకు MINO చికిత్స (రోజుకు 30 mg kg -1, త్రాగునీటిలో os), మరియు మిగిలిన సగం వాహనం (VEH; = రెగ్యులర్ ట్యాప్ వాటర్) చికిత్స లభించింది. ( ) పంక్తి ప్లాట్లు శాతం ప్రిపల్స్ నిరోధాన్ని పెరుగుతున్న ప్రిపల్స్ తీవ్రతలను (65 డిబి నేపథ్యం పైన డిబి) వర్ణిస్తాయి. ( బి ) బార్ ప్లాట్లు మొత్తం ఐదు ప్రిపల్స్ తీవ్రతలలో సగటు శాతం ప్రిపల్స్ నిరోధాన్ని చూపుతాయి. § P <0.01, CON / S− / MINO సంతానం మరియు CON / S− / VEH సంతానం మధ్య ముఖ్యమైన వ్యత్యాసాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది; # P <0.05, CON / S− / MINO సంతానం మరియు POL / S− / MINO సంతానం మధ్య ముఖ్యమైన వ్యత్యాసాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది; * P <0.05 మరియు ** P <0.01, S + సమూహాలలో సూచించిన తేడాలను ప్రతిబింబిస్తుంది. సమూహానికి N = 12–18. అన్ని డేటా అంటే ± sem

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు ఒత్తిడికి ఒకే లేదా మిశ్రమ బహిర్గతం పల్స్-ఒంటరిగా ట్రయల్స్ లేదా ప్రిపల్స్ ఒంటరిగా ట్రయల్స్ (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ 6) కు రియాక్టివిటీని ప్రభావితం చేయలేదు. పెరిపుబెర్టల్ MINO చికిత్స కూడా ఈ ఆధారిత వేరియబుల్స్‌ను ప్రభావితం చేయలేదు, ఒత్తిడితో కూడిన POL సంతానంలో పిపిఐ స్కోర్‌లపై of షధం యొక్క ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలు ఆశ్చర్యకరమైన రియాక్టివిటీ మరియు ప్రిపల్స్-ప్రేరిత రియాక్టివిటీపై ప్రభావాల నుండి స్వతంత్రంగా ఉన్నాయని సూచిస్తున్నాయి.

సంయుక్త ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిబుబెర్టల్ ఒత్తిడి ద్వారా ప్రేరేపించబడిన సైకోటోమిమెటిక్ drugs షధాలకు హైపర్సెన్సిటివిటీ యొక్క ఆవిర్భావాన్ని MINO నిరోధిస్తుంది.

ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిప్యూబెర్టల్ ఒత్తిడికి కలిపిన తరువాత వచ్చే మరో రోగలక్షణ లక్షణం సైకోటోమిమెటిక్ to షధాలకు పెరిగిన సున్నితత్వం యొక్క వయోజన ఆగమనం. [13] పరోక్ష డోపామైన్ రిసెప్టర్ అగోనిస్ట్ AMPH మరియు పోటీలేని NMDA రిసెప్టర్ విరోధి MK-801 కు శక్తివంతమైన లోకోమోటర్ ప్రతిచర్యల అభివృద్ధిపై ఈ రెండు పర్యావరణ అవకతవకల మధ్య మేము గతంలో ఇంటరాక్టివ్ ప్రభావాలను వెల్లడించాము. ఈ అసాధారణతలను నివారించడంలో MINO చికిత్స ప్రభావవంతంగా ఉంటుందా అని ఇక్కడ మేము పరీక్షించాము. మా మునుపటి నివేదికకు అనుగుణంగా, ఓపెన్ ఫీల్డ్ పరీక్షలో 13 AMPH- ప్రేరిత లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలు ఒత్తిడితో కూడిన CON సంతానంతో పోలిస్తే పెరిప్యూబర్టల్ ఒత్తిడికి గురయ్యే POL సంతానంలో గణనీయంగా పెరిగాయి (మూర్తి 3a చూడండి). ఒత్తిడికి గురైన CON సంతానంలో AMPH- ప్రేరిత కార్యకలాపాలను గణనీయంగా ప్రభావితం చేయకుండా, ఒత్తిడితో కూడిన POL సంతానంలో ఈ రోగలక్షణ సమలక్షణాన్ని MINO చికిత్స పూర్తిగా నిరోధించింది.

Image

వయోజన సంతానంలో సైకోటోమిమెటిక్ drugs షధాలతో తీవ్రమైన సవాలుకు లోకోమోటర్ ప్రతిస్పందనలపై మినోసైక్లిన్ (MINO) యొక్క ప్రభావాలు జనన పూర్వ నియంత్రణ చికిత్సకు గురవుతాయి లేదా యుక్తవయస్సులో అదనపు ఒత్తిడితో రోగనిరోధక క్రియాశీలతను కలిగి ఉంటాయి. గర్భిణీ ఎలుకలను 1 mg kg −1 poly (I: C) (POL) లేదా ఫిజియోలాజికల్ సెలైన్ (కంట్రోల్ (CON)) తో ఇంజెక్ట్ చేశారు, ఫలితంగా వచ్చే సంతానం పెరిబుబెర్టల్ అభివృద్ధి సమయంలో ఉప-దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి (S +) లోబడి ఉంటుంది. ఒత్తిడి ప్రక్రియలో, సగం జంతువులకు MINO చికిత్స (రోజుకు 30 mg kg -1, త్రాగునీటిలో os), మరియు మిగిలిన సగం వాహనం (VEH; = రెగ్యులర్ ట్యాప్ వాటర్) చికిత్స లభించింది. ( ) పరోక్ష డోపామైన్ రిసెప్టర్ అగోనిస్ట్ యాంఫేటమిన్ (ఆంఫ్; 2.5 మి.గ్రా కేజీ −1, ఐపి) కు లోకోమోటర్ ప్రతిచర్య. ఓపెన్ ఫీల్డ్ అరేనాలో ప్రారంభ వాహనం (సెలైన్ (సాల్)) చికిత్సకు మరియు తదుపరి ఆంఫ్ చికిత్సకు వరుసగా 5-నిమిషాల డబ్బాల యొక్క విధిగా లైన్ ప్లాట్ వర్ణిస్తుంది. బార్ ప్లాట్ ఆంఫ్ చికిత్స తర్వాత కదిలిన సగటు దూరాన్ని వర్ణిస్తుంది. ** పి <0.01 మరియు *** పి <0.001; సమూహానికి N = 12–16. ( బి ) పోటీ లేని NMDA రిసెప్టర్ విరోధి డిజోసిల్పైన్ (MK-801; 0.15 mg kg −1, ip) కు లోకోమోటర్ ప్రతిచర్య. లైన్ ప్లాట్ ఓపెన్ ఫీల్డ్ అరేనాలో ప్రారంభ వాహనం (సాల్) చికిత్సకు మరియు తరువాత 5-నిమిషాల డబ్బాల విధిగా MK-801 చికిత్సకు చూపిన దూరాన్ని చూపిస్తుంది. * P <0.05, వ్యక్తిగత డబ్బాల వద్ద VEH- బహిర్గత CON / S + మరియు POL / S + సంతానం మధ్య ముఖ్యమైన వ్యత్యాసాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది; < P <0.05, వ్యక్తిగత డబ్బాల వద్ద VEH- బహిర్గత POL / S + మరియు MINO- చికిత్స చేసిన POL / S + సంతానం మధ్య ముఖ్యమైన వ్యత్యాసాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది. సమూహానికి N = 16. అన్ని డేటా అంటే ± sem

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

MINO చికిత్స సంయుక్త ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిప్యూబెర్టల్ ఒత్తిడి ద్వారా ప్రేరేపించబడిన MK-801 ప్రేరిత హైపర్యాక్టివిటీ యొక్క శక్తిని కూడా నిరోధించింది (మూర్తి 3 బి చూడండి). AMPH హైపర్యాక్టివిటీకి వ్యతిరేకంగా దాని ప్రభావాల మాదిరిగానే, MINO చికిత్స ఒత్తిడితో కూడిన POL సంతానంలో MK-801 ప్రేరిత హైపర్లోకోమోటర్ ప్రతిస్పందనలను VEH లేదా MINO తో చికిత్స పొందిన ఒత్తిడితో కూడిన CON సంతానంలో కనిపించే స్థాయిలకు తగ్గించింది.

MINO చికిత్స బేసల్ లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలను ప్రభావితం చేయలేదు, ఇది ప్రారంభ AMPH (Figure 3a) లేదా MK-801 (Figure 3b) ఎక్స్పోజర్ దశకు ముందు ఉన్న ప్రారంభ సెలైన్ ఎక్స్పోజర్ దశలో అంచనా వేయబడింది. ఈ ప్రభావాలు ఎలివేటెడ్ ప్లస్ మేజ్ టెస్ట్ (మూర్తి 1 బి) లోని ఫలితాలకు అనుగుణంగా ఉంటాయి మరియు సైకోటోమిమెటిక్ drugs షధాల-ప్రేరిత హైపర్యాక్టివిటీకి వ్యతిరేకంగా MINO యొక్క ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలు బేసల్ లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలపై సాధ్యమయ్యే ప్రభావాల నుండి స్వతంత్రంగా ఉద్భవించాలని సూచిస్తున్నాయి.

యుక్తవయస్సులో ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు ఒత్తిడికి కలిపి బహిర్గతం కావడంతో సంతానంలో మైక్రోగ్లియా యాక్టివేషన్ మరియు IL-1β వ్యక్తీకరణను MINO బ్లాక్ చేస్తుంది.

రోగనిరోధక-సవాలు చేసిన తల్లులకు జన్మించిన సంతానం హిప్పోకాంపల్ మరియు ప్రిఫ్రంటల్ మైక్రోగ్లియా కణాల ఒత్తిడి-ప్రేరిత క్రియాశీలతకు పెరిగిన సున్నితత్వాన్ని చూపిస్తుందని మేము ఇంతకుముందు నిరూపించాము. [13] ఆశ్చర్యకరంగా, ప్రిన్యుటల్ రోగనిరోధక-సవాలు చేసిన సంతానంలో ఇటువంటి మైక్రోగ్లియా అసాధారణతలు పెరిప్యూబర్టల్ జీవితంలో చివరి ఒత్తిడికి గురైన కొద్దిసేపటికే స్పష్టంగా తెలుస్తాయి, కాని సంతానం యుక్తవయస్సు వచ్చినప్పుడు. [13] అందువల్ల, ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా ప్రధాన గుప్త మైక్రోగ్లియా అతిగా క్రియాశీలతను కలిగిస్తుంది, ఇది బహుళ ప్రవర్తనా అసాధారణతల యొక్క వయోజన ప్రారంభానికి ముందు ఉంటుంది. ఇక్కడ, సంతానంలోని మైక్రోగ్లియా కణాల క్రియాశీలతను నిరోధించడానికి MINO యొక్క ప్రభావాన్ని మేము నిర్ధారించాము, ప్రారంభ ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలతతో ఒత్తిడికి గురయ్యే ప్రినేటల్ CON సంతానానికి సంబంధించి ఒత్తిడికి గురవుతారు.

MINO చికిత్స హిప్పోకాంపస్ (మూర్తి 4 ఎ) మరియు ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ (అనుబంధ మూర్తి 3) లోని ఇబా 1-పాజిటివ్ కణాల సంఖ్యను మార్చలేదు, ఇది మొత్తం (సక్రియం కాని మరియు సక్రియం చేయబడిన) మైక్రోగ్లియా సెల్ జనాభా యొక్క మొత్తం సాంద్రతను ప్రభావితం చేయలేదని సూచిస్తుంది. . మరోవైపు, జనన పూర్వ సంతానంలో మైక్రోగ్లియా క్రియాశీలత యొక్క పదనిర్మాణ మరియు సెల్యులార్ సంకేతాలను నివారించడంలో c షధ జోక్యం ప్రభావవంతంగా ఉంది: ఒత్తిడితో కూడిన CON సంతానంలో ఉన్న స్థాయిలకు ఒత్తిడితో కూడిన POL సంతానం యొక్క హిప్పోకాంపస్‌లో ఇబా 1-పాజిటివ్ సెల్ సోమా ప్రాంతాల విస్తరణను MINO సాధారణీకరించింది. మూర్తి 4 బి), మరియు ఇది హిప్పోకాంపల్ (ఫిగర్స్ 4 సి మరియు డి) మరియు ప్రిఫ్రంటల్ (సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ 3) సిడి 68 వ్యక్తీకరణను సంతానంలో సాధారణంగా ప్రినేటల్ రోగనిరోధక క్రియాశీలత మరియు పెరిప్యూబర్టల్ ఒత్తిడికి గురికావడంతో పూర్తిగా నిరోధించింది.

Image

రోగనిరోధక-సవాలు చేసే తల్లులను నియంత్రించడానికి లేదా గర్భధారణకు పుట్టిన ఒత్తిడితో కూడిన సంతానం యొక్క హిప్పోకాంపస్‌లో మైక్రోగ్లియా అసాధారణతలపై మినోసైక్లిన్ (MINO) యొక్క ప్రభావాలు. గర్భిణీ ఎలుకలను 1 mg kg −1 poly (I: C) (POL) లేదా ఫిజియోలాజికల్ సెలైన్ (కంట్రోల్ (CON)) తో ఇంజెక్ట్ చేశారు, మరియు ఫలితంగా వచ్చిన సంతానం పెరిబుబెర్టల్ పరిపక్వత సమయంలో ఉప-దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి (S +) లోబడి ఉంటుంది. ఒత్తిడి ప్రక్రియలో, సగం జంతువులకు MINO చికిత్స (రోజుకు 30 mg kg -1, త్రాగునీటిలో os), మరియు మిగిలిన సగం వాహనం (VEH; = రెగ్యులర్ ట్యాప్ వాటర్) చికిత్స లభించింది. ( ) బార్ ప్లాట్లు ఇబా 1-పాజిటివ్ కణాల యొక్క మూస అంచనాలను, అలాగే సెల్ సోమా ప్రాంతం మరియు ఇబా 1-పాజిటివ్ మైక్రోగ్లియా యొక్క ప్రాధమిక ప్రక్రియల సంఖ్యను వర్ణిస్తాయి. * పి <0.05 మరియు # పి = 0.07; సమూహానికి N = 5. ( బి ) ఫోటోమిగ్రోగ్రాఫ్‌లు యాంటీ-ఇబా 1 యాంటీబాడీతో తడిసిన ప్రతినిధి విభాగాలను చూపుతాయి. ఇతర సమూహాలకు (VEH- చికిత్స చేసిన POL / S + సంతానంలో ఇబా 1-పాజిటివ్ మైక్రోగ్లియా కణాలలో సెల్ సోమ ప్రాంతం విస్తరించడం గమనించండి (నల్ల బాణం తల ద్వారా సూచించబడుతుంది). ( సి ) సక్రియం చేయబడిన CD68- పాజిటివ్ మైక్రోగ్లియా కణాల యొక్క మూస అంచనాలను బార్ ప్లాట్ చూపిస్తుంది. * P <0.05, N = 5 సమూహానికి. ( డి ) ఫోటోమిగ్రోగ్రాఫ్‌లు సిడి 68 యాంటీబాడీతో తడిసిన ప్రతినిధి కరోనల్ మెదడు విభాగాలను చూపుతాయి. ఇతర సమూహాలకు సంబంధించి VEH- చికిత్స చేసిన POL / S + సంతానంలో మైక్రోగ్లియల్ CD68 వ్యక్తీకరణ పెరుగుదల గమనించండి. అన్ని డేటా అంటే ± sem

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

మా మునుపటి పరిశోధనలు 13 మరియు పైలట్ డేటా (సప్లిమెంటరీ మూర్తి 2) కు అనుగుణంగా, POL సంతానం CON సంతానంలో ఒత్తిడి ఎక్స్పోజర్‌తో పోలిస్తే పెరిప్యూబర్టల్ ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా గణనీయంగా మెరుగైన IL-1β వ్యక్తీకరణను ప్రదర్శించినట్లు మేము కనుగొన్నాము (మూర్తి 5). MINO పరిపాలన తాపజనక సైటోకిన్ వ్యక్తీకరణలో ఈ వృద్ధిని నిరోధించింది, తద్వారా IL-1β- పాజిటివ్ కణాల సంఖ్యను ఒత్తిడితో VEH- చికిత్స చేసిన CON సంతానం మరియు ఒత్తిడితో MINO- చికిత్స చేసిన POL సంతానం మధ్య పోల్చవచ్చు (మూర్తి 5).

Image

రోగనిరోధక-సవాలు చేసే తల్లులను నియంత్రించడానికి లేదా గర్భధారణకు పుట్టిన ఒత్తిడితో కూడిన సంతానం యొక్క హిప్పోకాంపస్‌లోని IL-1β- పాజిటివ్ కణాలపై మినోసైక్లిన్ (MINO) యొక్క ప్రభావాలు. గర్భిణీ ఎలుకలను 1 mg kg −1 poly (I: C) (POL) లేదా ఫిజియోలాజికల్ సెలైన్ (కంట్రోల్ (CON)) తో ఇంజెక్ట్ చేశారు, మరియు ఫలితంగా వచ్చిన సంతానం పెరిబుబెర్టల్ పరిపక్వత సమయంలో ఉప-దీర్ఘకాలిక ఒత్తిడికి (S +) లోబడి ఉంటుంది. ఒత్తిడి ప్రక్రియలో, సగం జంతువులకు MINO చికిత్స (రోజుకు 30 mg kg -1, త్రాగునీటిలో os), మరియు మిగిలిన సగం వాహనం (VEH; = రెగ్యులర్ ట్యాప్ వాటర్) చికిత్స లభించింది. ( ) బార్ ప్లాట్ IL-1β- పాజిటివ్ కణాల యొక్క మూస అంచనాలను చూపుతుంది. * P <0.05, N = 5 సమూహానికి. ( బి ) నికోల్ / IL-1β డబుల్ స్టెయినింగ్‌తో దృశ్యమానం చేయబడిన హిప్పోకాంపల్ నిర్మాణంలో ఫోటోమిగ్రోగ్రాఫ్‌లు ( బి 1 - బి 3 ) ప్రతినిధి IL-1β ఇమ్యునోరేయాక్టివిటీని (బ్లాక్ బాణాలచే సూచించబడుతుంది) చూపుతాయి. గుర్తించదగిన రోగనిరోధక ప్రక్రియలను (బి 1 మరియు బి 2) ప్రదర్శించే కణాలలో మరియు రోగనిరోధక క్రియాశీల ప్రక్రియలు (బి 3) లేని కణాలలో IL-1β ఇమ్యునోరేయాక్టివిటీ ఉందని గమనించండి. అన్ని డేటా అంటే ± sem

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

చర్చా

Our study demonstrates that administration of the tetracycline antibiotic MINO during the course of peripubertal stress exposure prevents the subsequent emergence of behavioral abnormalities in offspring with a history of prenatal immune activation. In our environmental two-hit model, combined exposure to prenatal immune challenge and peripubertal stress induced synergistic pathological effects on adult behavioral functions relevant primarily to schizophrenia, 13 which included impairments in PPI and increased sensitivity to the psychotomimetic drugs AMPH and MK-801. Peripubertal MINO administration proved to be highly efficient in blocking the development of these abnormalities. Our results further suggest that these preventive effects of MINO are largely sex-independent, as we did not reveal any significant four-way interactions between prenatal immune activation, postnatal stress exposure, preventive MINO treatment and sex. This is consistent with the findings by Zhu et al. 22 who reported no sex-dependent effects of MINO in the correction of behavioral deficits and microglial activation following prenatal exposure to high doses of poly(I:C) in mice. Thus, hormonal differences between male and female offspring during peripubertal maturation seem to have a minor influence on the effectiveness of the MINO treatment in preventing long-term behavioral pathologies.

In contrast to its effects on sensorimotor gating and psychosomatic drug sensitivity, however, MINO failed to prevent the stress-induced increase in anxiety-like behavior. The latter developed after peripubertal stress regardless of whether the offspring had been exposed to the first environmental hit in prenatal life. These findings indicate that MINO is not simply associated with general protective effects against stress-induced behavioral abnormalities, but rather, it seems to be particularly efficient in preventing pathological effects that require the combination of two environmental adversities, in this case prenatal immune activation followed by peripubertal stress exposure.

The beneficial effects of MINO on PPI impairments and hypersensitivity to psychotomimetic drugs are consistent with the drug's beneficial effects revealed in other rodent models that capture abnormalities in these behavioral domains. 28, 29 Notably, our data corroborate the recent findings obtained in more severe maternal or neonatal immune activation models, in which exposure to high doses of poly(I:C) or the bacterial lipopolysaccharide in rats or mice resulted in persistent microglia activation, increased inflammatory cytokine production and PPI impairments even in the absence of additional environmental adversities such as stress. 19, 20, 21, 22 Consistent with our results, chronic MINO treatment effectively normalized these inflammatory abnormalities and restored the disruption of behavioral dysfunctions in these models of intense early-life immune challenge. 19, 20, 21, 22 Our study provides two important extensions to these recent findings. First, our data are based on a multi-factorial model of schizophrenia and related disorders that incorporates two etiologically relevant (environmental) risk factors rather than one only. Second, we conducted all behavioral investigations after a comparatively long drug washout period of 4 weeks, whereas behavioral examinations in previous developmental immune activation models took place either shortly after, or concurrently with, MINO treatment. 20, 21 Hence, previous developmental immune activation models reported symptomatic effects of MINO treatment against schizophrenia-related abnormalities, while our study probed preventive effects of the drug.

There are also important distinctions between the present two-hit model and more severe early-life immune activation models with respect to the persistence of neuroimmune changes. Maternal or neonatal exposure to intense immune challenges stimuli can cause long-lasting inflammatory changes in the offspring's brains, some of which can persist from juvenile to adult stages of life. 19, 20, 21, 22, 30, 31 These enduring changes contrast the nature of inflammatory signs in our two-hit model, in which increased microglia activation and brain inflammatory cytokine production emerge in immune-challenged offspring only if they are exposed to additional environmental adversities such as peripubertal stress. Hence, a second environmental hit is required to unmask latent neuroimmune pathologies following priming by mild prenatal immune activation. 13 On unmasking, the neuroimmune anomalies are transient and are evident only during the course and shortly after exposure to the second environmental hit in puberty. 13 Against these backgrounds, our findings highlight that MINO can exert beneficial effects even if its administration is restricted to a developmental period of transient brain inflammation that precedes the adult onset of behavioral abnormalities. These data may thus encourage clinical attempts to explore the preventive potential of MINO when administered during early or even presymptomatic phases of chronic mental illnesses with delayed onset in early adulthood, including schizophrenia and related psychotic disorders. 32 Thus far, MINO has demonstrated some positive effects in the treatment of neuropsychiatric disorders once overt psychopathological symptoms manifest, 33, 34, 35 but its preventive potential when given during earlier (presymptomatic or first onset) phases still awaits examination. Such early anti-inflammatory interventions may indeed be effective in view of the converging findings, suggesting that altered inflammatory processes are also relevant before and/or during the onset of full-blown neuropsychiatric disease. 36, 37, 38, 39, 40 However, presymptomatic treatments also raise important issues regarding unwanted side effects as not all persons at risk transition to disease. We found that presymptomatic MINO administration did not lead to any adverse behavioral outcome in control animals that were exposed to only one or none of the environmental insults. At the same time, however, the early intervention was effective in preventing the development of functional abnormalities in offspring exposed to combined immune activation and stress. Even though these findings are highly consistent with other studies, 19, 20, 21 the limited set of behavioral tests performed here cannot fully exclude potential side effects of the MINO treatment in control (or healthy) subjects that would otherwise not go on to develop adult behavioral dysfunctions. This aspect is, however, of high importance and clearly warrants further attention in future studies.

The mechanisms through which MINO prevented the subsequent emergence of behavioral abnormalities remain unknown and require further investigation. It can be excluded, however, that the drug's beneficial effects are related to a direct action on neurobehavioral processes in adulthood. The main reason for this assumption is that MINO was administered only during a restricted period in peripubertal life, which was followed by a drug washout period of 4 weeks. It is therefore more likely that MINO may have exerted its beneficial effects by mitigating abnormalities in brain maturation, which are primed by (mild) prenatal immune activation and set in motion by subsequent exposure to peripubertal stress. The peripubertal period is arguably a very sensitive and dynamic period of neuronal and hormonal rearrangements that prepare the growing organism to the demands in adult life, 41, 42 so that altered neuroinflammatory processes occurring during this period can be expected to have long-lasting consequences on adult brain functions. 43

Based on the present findings, it would be tempting to speculate that abnormal microglia activation during peripubertal brain maturation may assume a key role in these processes. Microglia play crucial roles in both neuronal protection and pathology, and are often referred to as a 'double-edged sword'. 44, 45 On the one hand, they secrete neurotrophic factors pivotal for cellular repair, and recruit immune cells into the brain for clearance of infection or cellular debris. On the other hand, chronic or exaggerated microglia activation is linked to excessive secretion of pro-inflammatory factors and has been linked to neurodegenerative processes. 44, 45 Of particular interest for the present findings may be the recently described role of microglia in patterning and wiring of the developing and maturing brain, whereby altered microglia functions can negatively influence various processes such as programmed cell death, activity-dependent synaptic pruning and synapse maturation. 46, 47 At the present stage, however, the hypothesized mechanistic role of abnormal microglia activation still needs to be met with caution in the present two-hit model. Indeed, we did not establish a direct link between peripubertal inflammation and disruption of neuronal substrates across postnatal maturation, nor did we examine alternative mechanism by which MINO could exert beneficial effects in this two-hit model. Despite the converging evidence that MINO can effectively block microglia activation and subsequent inflammatory processes, 16, 17, 18 it is arguably not a specific microglia inhibitor, but instead, it is associated with various other pharmacological properties. 14, 15, 48 Nonetheless, our findings suggest that MINO exerts beneficial effects in a developmental disruption model with inflammatory components that bears etiological relevance to brain disorders with delayed onsets in adulthood. 13

In conclusion, our findings provide novel evidence showing that the tetracycline antibiotic MINO exhibits preventive effects against adult behavioral abnormalities in a developmental two-hit model relevant to schizophrenia and related disorders. Our preclinical data may encourage attempts to explore the use of transient MINO treatment for preventive reasons, especially for brain disorders that are characterized by a delayed onset in adulthood.

అనుబంధ సమాచారం

పద పత్రాలు

  1. 1.

    అనుబంధ సమాచారం

    అనువాద సైకియాట్రీ వెబ్‌సైట్ (//www.nature.com/tp) లోని కాగితంతో అనుబంధ సమాచారం