స్కిజోఫ్రెనియా మరియు బైపోలార్ డిజార్డర్‌లో కాపీ నంబర్ వేరియంట్ల యొక్క సాధారణత మరియు విశిష్టతపై పైలట్ అధ్యయనం | అనువాద మనోరోగచికిత్స

స్కిజోఫ్రెనియా మరియు బైపోలార్ డిజార్డర్‌లో కాపీ నంబర్ వేరియంట్ల యొక్క సాధారణత మరియు విశిష్టతపై పైలట్ అధ్యయనం | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • బైపోలార్ డిజార్డర్
  • మనోవైకల్యం

నైరూప్య

స్కిజోఫ్రెనియా (SZ) మరియు బైపోలార్ డిజార్డర్ (BD) జన్యుపరమైన నష్టాలను పంచుకుంటాయి. ఈ పనిలో, ఈ రెండు రుగ్మతలకు క్రాస్-డిజార్డర్ మరియు డిజార్డర్-స్పెసిఫిక్ కాపీ నంబర్ వేరియంట్లను (సిఎన్‌వి) గుర్తించడానికి మేము పూర్తి-జీనోమ్ స్కానింగ్‌ను నిర్వహించాము. 2416 SZ రోగులు, 592 BD రోగులు మరియు యూరోపియన్ పూర్వీకుల 2393 నియంత్రణలు, అలాగే 998 SZ రోగులు, 121 BD రోగులు మరియు ఆఫ్రికన్ పూర్వీకుల 822 నియంత్రణల నుండి పొందిన డేటాబేస్ ఆఫ్ జెనోటైప్స్ మరియు ఫినోటైప్స్ (dbGaP) డేటా కనుగొనబడింది. పెన్‌సిఎన్‌వి మరియు బర్డ్‌సూయిట్ సిఎన్‌వి ప్రాంతాలలో (సిఎన్‌విఆర్‌లు) సమగ్రపరచబడిన అధిక-విశ్వాస సిఎన్‌విలను గుర్తించాయి మరియు నిర్ధారణ కోసం జన్యు వైవిధ్యాల డేటాబేస్‌తో పోల్చబడ్డాయి. అప్పుడు, పెద్ద (సైజు 500 కెబి) మరియు చిన్న సాధారణ సిఎన్‌విఆర్‌లు (పరిమాణం <500 కెబి, ఫ్రీక్వెన్సీ 1%) SZ మరియు BD లతో వారి అనుబంధాల కోసం పరిశీలించబడ్డాయి. ప్రత్యేకించి యూరోపియన్ పూర్వీకుల నమూనాల కోసం, ప్రతిరూపణ కోసం సెట్ చేయబడిన వెల్కమ్ ట్రస్ట్ కేస్ కంట్రోల్ కన్సార్టియం (డబ్ల్యుటిసిసి) డేటాలో dbGaP ఫలితాలను మరింత విశ్లేషించారు. గతంలో సూచించిన రకాలు (1q21.1, 15q13.3, 16p11.2 మరియు 22q11.21) ప్రతిరూపాలు. కొన్ని క్రాస్-డిజార్డర్ వైవిధ్యాలు SZ మరియు BD లను భేదాత్మకంగా ప్రభావితం చేస్తాయని గుర్తించబడ్డాయి, వీటిలో క్రోమోజోమల్ ప్రాంతాలలో CNVR లు ఎన్కోడింగ్ ఇమ్యునోగ్లోబులిన్స్ మరియు SZ తో ఎక్కువ సంబంధం ఉన్న T- సెల్ గ్రాహకాలు మరియు BD తో ఎక్కువ సంబంధం ఉన్న 10q11.21 చిన్న CNVR ( GPRIN2 ) ఉన్నాయి. రుగ్మత-నిర్దిష్ట CNVR లు కూడా కనుగొనబడ్డాయి. 11p15.4 ( TRIM5 ) మరియు 15q13.2 ( ARHGAP11B మరియు FAN1 ) లోని 22q11.21 CNVR ( COMT ) మరియు చిన్న CNVR లు SZ- నిర్దిష్టంగా కనిపించాయి. 17q21.2, 9p21.3 మరియు 9q21.13 లోని CNVR లు BD- నిర్దిష్టంగా ఉండవచ్చు. మొత్తంమీద, వ్యక్తిగత రుగ్మతలలో మా ప్రాథమిక ఫలితాలు ఎక్కువగా మునుపటి నివేదికలను ప్రతిధ్వనిస్తాయి. అదనంగా, SZ మరియు BD ల మధ్య పోలిక నిర్దిష్ట మరియు సాధారణ ప్రమాద CNV లను తెలుపుతుంది. ముఖ్యంగా తరువాతి కోసం, అవకలన ప్రమేయం గుర్తించబడింది, ఇది మరింత తులనాత్మక అధ్యయనాలు మరియు పరిమాణాత్మక నమూనాలను ప్రేరేపిస్తుంది.

పరిచయం

స్కిజోఫ్రెనియా (SZ) మరియు బైపోలార్ డిజార్డర్ (BD) రెండు మానసిక రుగ్మతలు, దీని నిర్ధారణ సరిహద్దులు అస్పష్టంగా ఉన్నాయి 1 మరియు కొన్ని క్లినికల్ లక్షణాలు రెండింటిలోనూ కనిపిస్తాయి, వీటిలో బలహీనమైన అభిజ్ఞా విధులు, మూడ్ డైస్రెగ్యులేషన్ మరియు సైకోసిస్ ఉన్నాయి. జ్ఞానం పెరిగింది, ఈ క్లినికల్ అతివ్యాప్తి కొంత భాగం భాగస్వామ్య జన్యు బాధ్యత నుండి వస్తుంది అని సూచిస్తుంది. 2, 3 SZ మరియు BD రెండూ అధిక వారసత్వం ~ 70–80% గా అంచనా వేయబడ్డాయి. 4, 5 అంతేకాక, రెండూ జన్యుపరంగా సంక్లిష్ట రుగ్మతలు అని స్పష్టమైంది. అన్ని సాధారణ సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజమ్స్ (SNP లు) కలిసి SZ 6 కు బాధ్యతలో 20-30% వైవిధ్యాన్ని వివరిస్తాయని అంచనా వేయబడింది మరియు BD కొరకు ఈ నిష్పత్తి ~ 37% కి చేరుకుంటుంది. సమగ్ర అరుదైన నిర్మాణాత్మక వైవిధ్యాలకు ఇంకా అంచనాలు అందుబాటులో లేవు. జీనోమ్-వైడ్ అసోసియేషన్ స్టడీస్ (GWAS) నుండి, BD రోగుల నుండి నియంత్రణలను గణనీయంగా గుర్తించడానికి ఒక పాలిజెనిక్ SZ భాగం కనుగొనబడింది, కాని ఆరు నాన్-సైకియాట్రిక్ వ్యాధుల రోగులు కాదు. సాధారణ SNP లు వివరించిన వ్యత్యాసం కోసం, SZ మరియు BD ల మధ్య 0.68 యొక్క అధిక జన్యు సంబంధం ఉంది. 9

పరిమాణ సమన్వయతను బట్టి, SZ మరియు BD యొక్క క్రాస్-డిజార్డర్ మరియు డిజార్డర్-స్పెసిఫిక్ జన్యు ప్రాతిపదికను వివరించడానికి ఆసక్తి పెరుగుతోంది. ఐదు మానసిక రుగ్మతల యొక్క సంయుక్త డేటా సమితి 3p21, 10q24, CACNA1C మరియు CACNB2 తో సహా నాలుగు ప్రాంతాలలో జన్యు-వ్యాప్తంగా ముఖ్యమైన SNP లను గుర్తించింది. 10, 11 దీనికి విరుద్ధంగా, స్వీడన్ జనాభాలో ఒక GWAS 12, BD కన్నా SZ లో ప్రధాన హిస్టోకాంపాబిలిటీ కాంప్లెక్స్ ప్రాంతం యొక్క ఎక్కువ ప్రమేయాన్ని నివేదించింది, ఇది రుడెర్ఫర్ మరియు ఇతరుల పరిశీలనకు అనుగుణంగా ఉంది . [11 ] miR137 వేరియంట్, rs1625579, మెదడు పనితీరును షరతులతో ప్రభావితం చేస్తుంది, ఇది SZ కి ప్రమాదంలో కొంత భాగాన్ని దోహదం చేస్తుంది కాని BD కి కాదు. 13, 14 ఇంతలో, rs9371601 ( SYNE1 ), rs10994397 ( ANK3 ) మరియు rs12576775 ( ODZ4 ) BD ప్రమాదానికి ఎక్కువ సంబంధం కలిగి ఉంటాయి. 10

మరొక అధ్యయనం SZ లేదా BD తో కాపీ నంబర్ వేరియంట్ల (CNV లు) అనుబంధాలను అన్వేషిస్తుంది. CNV లు ఒక కిలోబేస్ (kb) కంటే ఎక్కువ పొడవు కలిగిన క్రోమోజోమల్ విభాగాల నకిలీలు లేదా తొలగింపులను ప్రతిబింబిస్తాయి, [ 15] ఇవి జన్యు వ్యక్తీకరణ మరియు నియంత్రణలో అంతరాయాలతో సహా వివిధ దిగువ ప్రభావాలకు దారితీయవచ్చు. CNV ప్రభావాలను మొత్తం CNV భారం లేదా వ్యక్తిగత CNV ల ద్వారా ఆసక్తి గల లక్షణాలతో వారి అనుబంధాల కోసం పరిశోధించవచ్చు (రెండోది CNV ల యొక్క GWAS అని పిలుస్తారు). SZ కోసం, నియంత్రణల కంటే అరుదైన (జనాభా పౌన frequency పున్యం <1%) పెద్ద (పరిమాణం -100 kb) CNV ల యొక్క అధిక భారం డాక్యుమెంట్ చేయబడింది. 16, 17 అధిక చొచ్చుకుపోయే కొన్ని అరుదైన పెద్ద వైవిధ్యాలు కూడా గుర్తించబడ్డాయి, వీటిలో 1q21.1, 2p16.3, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 17q12 మరియు 22q11.21 ఉన్నాయి. 5, 18 SZ తో పోలిస్తే, BD పై అరుదైన పెద్ద CNV ల ప్రభావం తక్కువ ప్రాముఖ్యత కలిగి ఉంది. 12, 19, 20 ఒక భావన ఏమిటంటే, ఇది SZ కన్నా BD లో బలహీనమైన న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ భాగాన్ని మరియు తక్కువ తీవ్రమైన అభిజ్ఞా బలహీనతలను ప్రతిధ్వనిస్తుంది. [21] అంతేకాకుండా, BD లో CNV ల యొక్క GWAS ను ప్రదర్శించే అధ్యయనాలు చాలా తక్కువ. గతంలో SZ లో చిక్కుకున్న అనేక అరుదైన పెద్ద CNV లు 1D21.1, 3q29, 15q13.3 మరియు 16p11.2 తో సహా BD ప్రమాదానికి దోహదం చేస్తాయని నివేదించబడింది. 22, 23 ఇంతలో, BD- నిర్దిష్ట CNV ఇంకా నమోదు చేయబడలేదు.

మునుపటి పనిని పరిశీలిస్తే, SZ మరియు BD లలో CNV ల యొక్క సాధారణత మరియు విశిష్టతను పరిశోధించడానికి పైలట్ అధ్యయనం చేయడానికి మేము ప్రేరేపించబడ్డాము. మేము ఈ పరిశోధన రేఖను మూడు దిశల్లో విస్తరించడానికి ప్రయత్నించాము. మొదట, మేము SZ మరియు BD రెండింటిలోనూ CNV ల యొక్క నిష్పాక్షికమైన GWAS ను నిర్వహించాము, ఇది క్రాస్-డిజార్డర్ మరియు డిజార్డర్-స్పెసిఫిక్ వేరియంట్‌లను గుర్తించడానికి పోలికను అనుమతిస్తుంది. రెండవది, మేము CNV లను విస్తృత పరిమాణాలతో పరిశీలించాము, ఎందుకంటే చిన్న CNV ల యొక్క క్లినికల్ ప్రాముఖ్యత న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ డిజార్డర్స్‌లో కూడా ప్రదర్శించబడింది. చివరగా, మేము అరుదైన మరియు సాధారణ CNV లను పరిశీలించాము. చాలా ముందు పని అరుదైన CNV లను మాత్రమే అధ్యయనం చేసింది, అరుదైన వైవిధ్యాలు అధిక చొచ్చుకుపోవటం మరియు సాధారణ CNV లను సాధారణ SNP లచే ట్యాగ్ చేయవచ్చనే పరిశీలన దీనికి కారణమని చెప్పవచ్చు. మా జ్ఞానం ప్రకారం, సిఎన్‌వి నకిలీలు మరియు నాన్-బయాలిలిక్ సిఎన్‌విలను ఎస్‌ఎన్‌పిలు ఎంతవరకు ట్యాగ్ చేయవచ్చనే దానిపై వివాదాలు ఉన్నాయి. 26, 27 ఈ అంశంపై మరింత సమగ్రమైన దర్యాప్తులో, వెల్కమ్ ట్రస్ట్ కేస్ కంట్రోల్ కన్సార్టియం (డబ్ల్యుటిసిసి) 79% సిఎన్‌విలను పౌన encies పున్యాలు> 10% మరియు 22% సిఎన్‌విలను పౌన encies పున్యాలతో <5% ఎస్ఎన్‌పిలు ట్యాగ్ చేయవచ్చని తేలింది. r 2 > 0.8). దీని ఆధారంగా, పౌన encies పున్యాలు> 1% తో CNV ల యొక్క అతితక్కువ భాగం సాధారణ SNP లచే సమర్థవంతంగా ట్యాగ్ చేయబడదని మరియు దర్యాప్తుకు అర్హమని మేము నిర్ధారించాము.

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

ఈ పనిలో, SZ, లేదా BD లేదా రెండింటితో మరియు యూరోపియన్ మరియు ఆఫ్రికన్ పూర్వీకుల కోసం వారి అనుబంధాల కోసం విస్తృత పరిమాణాలు మరియు పౌన encies పున్యాల యొక్క జన్యు-విస్తృత CNV లను అంచనా వేయడానికి డేటాబేస్ ఆఫ్ జెనోటైప్స్ మరియు ఫినోటైప్స్ (dbGaP) నుండి మేము ఉపయోగించాము. (EA మరియు AA) సమూహాలు. WTCCC డేటా dbGaP యూరోపియన్ పూర్వీకుల ఫలితాలను ధృవీకరించడానికి మరియు తప్పుడు-పాజిటివ్ ప్రమాదాన్ని తగ్గించడానికి ఉపయోగించబడింది, ముఖ్యంగా చిన్న CNV లకు. 29

జన్యు డేటా

నమూనా సమాచారం అనుబంధ పట్టిక S1 లో సంగ్రహించబడింది. DbGaP డేటా (//www.ncbi.nlm.nih.gov/gap) 30, 31, 32 ను డిస్కవరీ శాంపిల్‌గా ఉపయోగించారు, ఇవి 2416 SZ రోగులు, 592 BD రోగులు మరియు EA యొక్క 2393 నియంత్రణలు, అలాగే 998 SZ రోగులు, 121 BD రోగులు మరియు AA యొక్క 822 నియంత్రణలు (మరిన్ని వివరాల కోసం అనుబంధాన్ని చూడండి). అన్ని dbGaP డేటా కోసం, ఎప్స్టీన్-బార్ వైరస్ చేత రూపాంతరం చెందిన B లింఫోబ్లాస్టాయిడ్ సెల్ లైన్స్ నుండి DNA తీయబడింది మరియు అఫిమెట్రిక్స్ SNP అర్రే 6.0 ఉపయోగించి జన్యురూపాన్ని నిర్వహించారు. WTCCC డేటా (//www.ebi.ac.uk/ega/home) 19, 22, 28, 33 ప్రతిరూపణ కోసం ఉపయోగించబడ్డాయి, ఇక్కడ SZ డేటా సెట్ (EGAS00000000118) లో 2491 నియంత్రణలు మరియు 2127 మంది రోగులు ఉన్నారు, మరియు BD డేటా సెట్ (EGAS00000000001) లో 1456 నియంత్రణలు మరియు 1845 మంది రోగులు ఉన్నారు. SZ మరియు BD డేటా రెండింటికీ, తెల్ల రక్త కణాల నుండి DNA సేకరించబడింది. జన్యురూపానికి సంబంధించి, SZ డేటా సెట్ కోసం అఫిమెట్రిక్స్ SNP అర్రే 6.0 ఉపయోగించబడింది, అయితే BD డేటా సెట్ కోసం అఫిమెట్రిక్స్ మ్యాపింగ్ 500 K ఉపయోగించబడింది.

CNV కాల్స్

తప్పుడు-సానుకూల ఫలితాలను సాధ్యమైనంతవరకు తగ్గించడానికి కఠినమైన నాణ్యత నియంత్రణలను ఉపయోగించారు. క్లుప్తంగా, మేము తక్కువ-నాణ్యత నమూనాలను మరియు సంభావ్య బంధువులను మినహాయించాము. అప్పుడు, అఫిమెట్రిక్స్ పవర్ టూల్ (www.affymetrix.com/estore/partners_programs/programs/developer/tools/powertools.affx) డేటా నార్మలైజేషన్ చేయడానికి మరియు లాగ్ R నిష్పత్తి మరియు B అల్లేల్ ఫ్రీక్వెన్సీ సిగ్నల్స్ సేకరించడానికి ఉపయోగించబడింది. అధిక లాగ్ R నిష్పత్తి- sd (> 0.29) ను ప్రదర్శించే నమూనాలు మినహాయించబడ్డాయి. Aving పుతున్న ప్రభావం కారణంగా నకిలీ సిఎన్‌వి కాల్‌లను నివారించడానికి జిసి కంటెంట్ కోసం దిద్దుబాటుతో సిఎన్‌వి కాల్‌లను రూపొందించడానికి పెన్‌సిఎన్‌వి-అఫీ 34 ఉపయోగించబడింది. పెన్సిఎన్వి డెవలపర్ సూచించిన విధంగా మూడు గుర్తులను లేదా 1 కెబి కంటే తక్కువ విస్తీర్ణంలో ఉన్న 35 సిఎన్‌విలు విస్మరించబడ్డాయి. ఇంతలో, అఫిమెట్రిక్స్ SNP 6.0 కోసం డిఫాల్ట్ సెట్టింగులను ఉపయోగించి బర్డ్‌సూట్ 36 నిర్వహించబడింది. సాంప్రదాయికంగా, పెన్సిఎన్వి-అఫీ మరియు బర్డ్‌సూయిట్ రెండింటి ద్వారా కనుగొనబడిన మరియు అతివ్యాప్తి 50% చూపించే వారి నుండి అధిక విశ్వాసం కలిగిన సిఎన్‌విలు పొందబడ్డాయి. అప్పుడు, ప్రతి విశ్లేషణ సమూహానికి (EA SZ, EA BD, AA SZ మరియు AA BD), అధిక సంఖ్యలో CNV లను (> 3 sd) ప్రదర్శించే నమూనా అవుట్‌లెర్స్ మరింత మినహాయించబడ్డాయి. ప్రతిరూపణ దశలో, అదే నాణ్యత నియంత్రణ వర్తింపజేయబడింది, సిఎన్‌వి కాలింగ్ కోసం సాంప్రదాయిక పెన్‌సిఎన్‌వి విధానంపై ఆధారపడాలని మేము నిర్ణయించుకున్నాము, ఎందుకంటే డబ్ల్యుటిసిసి జన్యురూపంలో అఫిమెట్రిక్స్ మ్యాపింగ్ 500 కె శ్రేణి ఉంటుంది, దీని కోసం బర్డ్‌సూయిట్ ప్రత్యేకంగా సరిపోదు. ఫలిత CNV లను నిర్ధారణ ప్రయోజనాల కోసం dbGaP ఫలితాలతో నేరుగా పోల్చారు.

గణాంక విశ్లేషణలు

DbGaP లోని నియంత్రణలు మరియు రోగుల మధ్య విభిన్న పౌన encies పున్యాలను ప్రదర్శించే CNV లను గుర్తించడానికి మేము అసోసియేషన్ విశ్లేషణలను చేసాము. ప్రతి విశ్లేషణ సమూహం కోసం, మేము చిన్న మరియు పెద్ద CNV లను వేరు చేయడానికి 500 kb ని పరిమాణ ప్రవేశంగా ఉపయోగించాము. 12, 16, 37 అప్పుడు, ప్రతి వర్గానికి, CNV లను CNV ప్రాంతాలలో (CNVR) అతివ్యాప్తి చేయడానికి ఒక పునరుక్తి ప్రక్రియ అమలు చేయబడింది. సాధారణ మరియు అరుదైన CNVR లు 1% ఫ్రీక్వెన్సీ థ్రెషోల్డ్ ఆధారంగా నిర్ణయించబడ్డాయి. అరుదైన చిన్న CNV లను అధిక తప్పుడు-సానుకూల రేటును కలిగి ఉండటంతో మేము దర్యాప్తు చేయకుండా ఉన్నాము. సాధారణ చిన్న, సాధారణ పెద్ద మరియు అరుదైన పెద్ద CNVR లను జన్యు వైవిధ్యాల (DGV) డేటాబేస్ తో పోల్చారు మరియు మేము DGV- డాక్యుమెంట్ చేసిన CNVR తో అతివ్యాప్తి చెందని CNVR లను మినహాయించాము. 30, 38 ప్రస్తుత అధ్యయనంలో క్వాంటిటేటివ్ పాలిమరేస్ చైన్ రియాక్షన్ (qPCR) తో ధ్రువీకరణ సాధించలేనందున, ఇది తప్పుడు-పాజిటివ్ కాల్స్ యొక్క అవకాశాన్ని తగ్గిస్తుందని భావించారు. చివరగా, అసోసియేషన్ విశ్లేషణలో ప్రవేశించే అన్ని CNVR లకు, కాపీ సంఖ్యలను నకిలీ (కాపీ సంఖ్యలు 3 మరియు 4), సాధారణ (2) లేదా తొలగింపు (0 మరియు 1) గా వర్గీకరించారు.

DbGaP లోని రెండు రుగ్మతలతో వారి అనుబంధాల కోసం SZ లో గతంలో చిక్కుకున్న 15 అరుదైన పెద్ద CNVR లను మేము మొదట పరిశీలించాము. 18, 22 ఒక అతివ్యాప్తి CNVR అతివ్యాప్తి 50% ఆధారంగా నిర్వచించబడింది. వన్-టెయిల్డ్ ఫిషర్ యొక్క ఖచ్చితమైన పరీక్ష SZ తో స్థిరమైన అనుబంధాలను గుర్తించడానికి ఉపయోగించబడింది, అయితే BD కోసం రెండు-తోక పరీక్ష ఉపయోగించబడింది. [22] అప్పుడు, అంధ పరీక్షలలో, ప్రతి CNVR నియంత్రణలు మరియు SZ / BD రోగుల మధ్య పౌన frequency పున్య వ్యత్యాసాల కోసం వ్యత్యాసాల విశ్లేషణతో అంచనా వేయబడుతుంది. సంభావ్య ముఖ్యమైన సంఘాలను ఎన్నుకోవటానికి 0.01 (సరిదిద్దబడని) యొక్క పి- విలువ ఉపయోగించబడింది, ఇది తప్పుడు-ప్రతికూలతలకు ఒక వివాదం, అసోసియేషన్లు జన్యు-వ్యాప్త ప్రాముఖ్యతను చేరుకోకపోవడం కూడా సమాచారంగా ఉండవచ్చు. ఇంతలో, dbGaP లో గుర్తించబడిన ప్రతి CNVR తప్పుడు-పాజిటివ్ల నుండి రక్షణ కోసం ఈ క్రింది అంశాలపై తనిఖీ చేయబడింది. మొదట, ప్రతి సిఎన్‌వికి కనీసం 10 గుర్తులను కలిగి ఉండటానికి మరింత కఠినమైన నాణ్యత నియంత్రణను వర్తింపజేస్తే అది మనుగడ సాగిస్తుందా అని మేము పరిశీలించాము, ఇది ప్రయోగాత్మక ధ్రువీకరణల ద్వారా చాలా తక్కువ తప్పుడు-సానుకూల రేటును ప్రదర్శించింది. 30 రెండవది, ప్రయోగాత్మక బ్యాచ్‌లలో CNVR స్థిరమైన అనుబంధాలను చూపించిందా అని మేము పరిశీలించాము. చివరగా, CNVR ను సంబంధిత WTCCC డేటాలో పరిశీలించారు, అక్కడ మేము చిన్న సాధారణ మరియు పెద్ద CNVR లను గుర్తించడానికి అదే విధానాన్ని ఉపయోగించాము. WTCCC లో అతివ్యాప్తి చెందుతున్న ప్రతిరూపం ఉంటే, స్థిరమైన సంఘం ( P < 0.05) dbGaP అన్వేషణకు ప్రతిరూపంగా పరిగణించబడుతుంది.

ఫలితాలు

DbGaP లో గుర్తించబడిన అన్ని సాధారణ చిన్న, సాధారణ పెద్ద మరియు అరుదైన పెద్ద CNVR లు DGV లో డాక్యుమెంట్ చేయబడిన కనీసం ఒక CNVR తో అతివ్యాప్తి చెందాయి. అతివ్యాప్తి నిష్పత్తి (అతివ్యాప్తి బేస్ జతలు / dbGaP CNVR బేస్ జతలు) సాధారణ చిన్న CNVR లకు 0.97 ± 0.11 మరియు అన్ని పెద్ద CNVR లకు 0.64 ± 0.33. DbGaP లో ఒక నమూనాకు సగటు CNV భారం 37.54 CNV లు. పరిమాణం కోసం 500 kb మరియు ఫ్రీక్వెన్సీకి 1% ప్రవేశాన్ని ఉపయోగించి, నాలుగు విశ్లేషణ సమూహాలలో ముఖ్యమైన అరుదైన పెద్ద CNV భారం గమనించబడలేదు. 100 kb యొక్క పరిమాణ పరిమితిని ఉపయోగించినప్పుడు, 16 ఒక ఉపాంత కేసు ఓవర్-ప్రాతినిధ్యం ( P = 5.52 × 10 −2 ) EA SZ లో గుర్తించబడింది.

గతంలో SZ లో చిక్కుకున్న పదిహేను CNV లోకి

DbGaP EA డేటాలో గతంలో సూచించిన 15 CNVR లు SZ లేదా BD తో ఎలా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయో టేబుల్ 1 చూపిస్తుంది. కొన్ని ప్రస్తుత డేటాలో బంధించబడలేదు. అయినప్పటికీ, 1q21.1, 15q13.3, 16p11.2 మరియు 22q11.21 స్థిరమైన SZ సంఘాలను చూపించాయి ( P < 0.05). 3q29 ఉపాంత ధోరణిని చూపించింది ( P = 6.36 × 10 −2 ). 1q21.1 నకిలీ స్థిరమైన BD అసోసియేషన్‌ను కూడా చూపించింది, [ 22] మరియు SZ మరియు BD ( P = 0.05) మధ్య గణనీయమైన అవకలన ప్రభావం గుర్తించబడింది. చాలా ఇతర CNVR ల నుండి గమనించిన సంఘాలు, ముఖ్యమైనవి కానప్పటికీ, మునుపటి నివేదికలకు అనుగుణంగా ఉన్నాయి. కొన్ని మినహాయింపులలో 16p13.11 మరియు 17p12 (SZ) లలో CNVR లు అలాగే 15q13.3 మరియు 16p11.2 (BD) లలో CNVR లు ఉన్నాయి, వీటి కోసం SZ లేదా BD రోగి సమూహంలో CNV గమనించబడలేదు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

EA చిన్న సాధారణ CNVR లు

మేము dbGaP EA SZ డేటా సెట్‌లో 367 చిన్న సాధారణ CNVR లను గుర్తించాము, వీటిలో 11 ముఖ్యమైన అనుబంధాలను ( P < 0.01) చూపించాయి, వీటిలో 2p11.2, 14q32.33, 22q11.22, 11p15.4, 14q11.2 లోని రెండు ప్రాంతాలు మరియు కాబట్టి (టేబుల్ 2 ఎ మరియు మూర్తి 1). DbGaP EA BD డేటాలో, 366 చిన్న సాధారణ CNVR లలో 9 ముఖ్యమైన అనుబంధాలను చూపించాయి (టేబుల్ 2 బి మరియు మూర్తి 2). ఈ తొమ్మిది CNVR లలో రెండు, 2p11.2 మరియు 14q11.2, SZ మరియు BD రెండింటితో అనుబంధాన్ని చూపించాయి. మరో CNVR, 10q11.21-22, సబ్‌ట్రెషోల్డ్ SZ అసోసియేషన్ ( P = 1.11 × 10 −2 ) ను సమర్పించింది. ఈ మూడు సంభావ్య క్రాస్-డిజార్డర్ CNVR ల కోసం, మేము SZ మరియు BD ల మధ్య పౌన frequency పున్య వ్యత్యాసాలను మరింతగా పరీక్షించాము. 2p11.2 ( P = 2.64 × 10 −2 ) కొరకు BD కన్నా SZ లో ఎక్కువ నకిలీలు గమనించబడ్డాయి. 10q11.21-22 ( P = 5.08 × 10 −2 ) కోసం ఉపాంత సమూహ వ్యత్యాసం గుర్తించబడింది, BD రోగులు ఎక్కువ తొలగింపులను ప్రదర్శించారు. 14q11.2 కొరకు గణనీయమైన సమూహ వ్యత్యాసం గమనించబడలేదు, అయినప్పటికీ SZ రోగులు ఎక్కువ తొలగింపులను చూపించారు. మొత్తం 11 SZ- సంబంధిత dbGaP CNVR ల కొరకు, WTCCC లో ప్రతిరూపాలు గమనించబడ్డాయి, వీటిలో ఆరు dbGaP ఫలితాలకు అనుగుణంగా ముఖ్యమైన అనుబంధాలను చూపించాయి, వీటిలో 2p11.2, 14q32.33, 14q11.2 లోని రెండు ప్రాంతాలు మరియు మొదలైనవి ఉన్నాయి (టేబుల్‌లో హైలైట్ చేయబడింది 2a). BD కొరకు, గుర్తించిన తొమ్మిది CNVR లలో ఐదుగురికి WTCCC లో ప్రతిరూపాలు ఉన్నాయి. సమూహ భేదాల యొక్క స్థిరమైన దిశలను గమనించినప్పటికీ, వాటిలో ఏవీ ముఖ్యమైన WTCCC సంఘాలను చూపించలేదు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

Image

స్కిజోఫ్రెనియా (SZ; యూరోపియన్ పూర్వీకులు (EA)) తో అనుబంధించబడిన చిన్న (పరిమాణం <500 kb) సాధారణ (ఫ్రీక్వెన్సీ 1%) కాపీ సంఖ్య వేరియంట్ ప్రాంతాలు (CNVR లు). ప్రతి సబ్‌ప్లాట్ గుర్తించబడిన ఒక CNVR ను సూచిస్తుంది. నియంత్రణ సమూహం తెలుపు యొక్క నేపథ్య రంగులో మరియు కేసు సమూహం నలుపు రంగులో చూపబడుతుంది. CNV నకిలీలు ఆకుపచ్చ రంగులో మరియు తొలగింపులను ఎరుపు రంగులో ఉంచారు. X అక్షం kb యొక్క యూనిట్లో CNV ల స్థానాలను ప్రదర్శిస్తుంది. Y అక్షంపై, 'కంట్రోల్' మరియు 'కేస్' సమూహాలు గుర్తించబడతాయి, ప్రతి ఒక్కటి నిర్దిష్ట సమూహంలో CNV నకిలీ మరియు తొలగింపు పౌన encies పున్యాలను సూచించే రెండు సంఖ్యలు.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

Image

బైపోలార్ డిజార్డర్ (BD; యూరోపియన్ పూర్వీకులు (EA)) తో సంబంధం ఉన్న చిన్న (పరిమాణం <500 kb) సాధారణ (ఫ్రీక్వెన్సీ 1%) కాపీ సంఖ్య వేరియంట్ ప్రాంతాలు (CNVR లు). ప్రతి సబ్‌ప్లాట్ గుర్తించబడిన ఒక CNVR ను సూచిస్తుంది. నియంత్రణ సమూహం తెలుపు యొక్క నేపథ్య రంగులో మరియు కేసు సమూహం నలుపు రంగులో చూపబడుతుంది. CNV నకిలీలు ఆకుపచ్చ రంగులో మరియు తొలగింపులను ఎరుపు రంగులో ఉంచారు. X అక్షం kb యొక్క యూనిట్లో CNV ల స్థానాలను ప్రదర్శిస్తుంది. Y అక్షంపై, 'కంట్రోల్' మరియు 'కేస్' సమూహాలు గుర్తించబడతాయి, ప్రతి ఒక్కటి నిర్దిష్ట సమూహంలో CNV నకిలీ మరియు తొలగింపు పౌన encies పున్యాలను సూచించే రెండు సంఖ్యలు.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

EA పెద్ద CNVR లు

మొత్తంమీద, dbGaP EA SZ డేటాలో 280 పెద్ద CNVR లను గుర్తించారు. గణాంక పరీక్షల యొక్క ఖచ్చితత్వాలకు సంబంధించి మేము 171 సింగిల్టన్ CNV లను దాటవేసాము. P < 0.01, 14q32.33, 22q11.21 మరియు 22q11.21-22 వద్ద త్రెషోల్డ్ గణనీయమైన SZ సంఘాలను చూపించింది (టేబుల్ 2 సి మరియు మూర్తి 3 ఎ). 22q11.21 మినహా, మిగతా రెండు ప్రాంతాలు కూడా చిన్న సాధారణ CNVR లను హోస్ట్ చేశాయి మరియు స్థిరమైన అనుబంధాలను చూపించాయి. BD లో, మేము 230 పెద్ద CNVR లను కనుగొన్నాము, వాటిలో 14q32.33, 1p36.33 మరియు 1q21.1 ముఖ్యమైన అనుబంధాలను చూపించాయి (టేబుల్ 2d మరియు మూర్తి 3 బి). ప్రత్యక్ష పోలిక BD కన్నా SZ లో 14q32.33 నకిలీల అధిక (కాని ముఖ్యమైనది కాదు) సూచించింది. SZ లో గుర్తించిన మూడు పెద్ద CNVR లు WTCCC లో ప్రతిరూపాలను కలిగి ఉన్నాయి, ఇక్కడ 22q11.21 ఒక ముఖ్యమైన SZ అసోసియేషన్‌ను అందించింది (టేబుల్ 2 సిలో హైలైట్ చేయబడింది). BD కి సంబంధించి, WTCCC లో 14q32.33 మరియు 1q21.1 లకు ప్రతిరూపాలు గమనించబడ్డాయి; ఏదేమైనా, ఈ రెండూ స్థిరమైన మరియు ముఖ్యమైన అనుబంధాలను చూపించలేదు.

Image

స్కిజోఫ్రెనియా (SZ; యూరోపియన్ పూర్వీకులు (EA)) ( ) మరియు ( బి ) లోని బైపోలార్ డిజార్డర్ (బిడి; ఇఎ) లో పన్నాగం చేయబడిన పెద్ద (సైజు 500 కెబి) కాపీ సంఖ్య వేరియంట్ ప్రాంతాలు (సిఎన్‌విఆర్). ప్రతి సబ్‌ప్లాట్ గుర్తించబడిన ఒక CNVR ను సూచిస్తుంది. నియంత్రణ సమూహం తెలుపు యొక్క నేపథ్య రంగులో మరియు కేసు సమూహం నలుపు రంగులో చూపబడుతుంది. CNV నకిలీలు ఆకుపచ్చ రంగులో మరియు తొలగింపులను ఎరుపు రంగులో ఉంచారు. X అక్షం kb యొక్క యూనిట్లో CNV ల స్థానాలను ప్రదర్శిస్తుంది. Y అక్షంపై, 'కంట్రోల్' మరియు 'కేస్' సమూహాలు గుర్తించబడతాయి, ప్రతి ఒక్కటి నిర్దిష్ట సమూహంలో CNV నకిలీ మరియు తొలగింపు పౌన encies పున్యాలను సూచించే రెండు సంఖ్యలు.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

AA చిన్న సాధారణ CNVR లు

మేము dbGaP AA SZ మరియు BD డేటాలో వరుసగా 550 మరియు 549 చిన్న సాధారణ CNVR లను గుర్తించాము. పది CNVR లు SZ (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S2a మరియు సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ S1) తో గణనీయంగా సంబంధం కలిగి ఉన్నట్లు కనుగొనబడింది. సమిష్టిగా, 2p11.2, 14q11.2, 7p14.1, 14q32.33 మరియు 22q11.22 EA మరియు AA రెండింటిలో స్థిరమైన SZ సంఘాలను చూపించాయి. BD కొరకు, 11 చిన్న సాధారణ CNVR లు ముఖ్యమైన అనుబంధాలను చూపించాయి (అనుబంధ పట్టిక S2b మరియు అనుబంధ మూర్తి S2). EA BD అసోసియేషన్ కోసం 17q21.2 CNVR మాత్రమే ఇమిడిపోయింది. కాకుండా, 2p11.2 ఒక ఉపాంత BD అసోసియేషన్ ( P = 1.60 × 10 −2 ) ను చూపించింది.

AA పెద్ద CNVR లు

DbGaP AA SZ డేటాలో, 151 పెద్ద CNVR లను గుర్తించారు. 14q32.33 మాత్రమే ముఖ్యమైన SZ అసోసియేషన్‌ను సమర్పించింది. ఇంతలో, 22q11.21 ఒక సబ్‌ట్రెషోల్డ్ అసోసియేషన్ ( P = 3.90 × 10 −2, సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S2c మరియు సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ S3) చూపించింది. BD లో, 110 పెద్ద CNVR లు ఉన్నాయి మరియు 14q32.33 CNVR మళ్ళీ ఒక ముఖ్యమైన అనుబంధాన్ని చూపించింది (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S2d మరియు సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ S4). ఈ CNVR నాలుగు విశ్లేషణ సమూహాలలో స్థిరంగా గుర్తించబడిందని గమనించండి.

9p21.3 (EA BD) మినహా, 10 కంటే తక్కువ గుర్తులను కలిగి ఉన్న CNV లను మినహాయించినప్పుడు గుర్తించబడిన అన్ని CNVR లు గణనీయమైన అనుబంధాలను చూపించాయి, ఇక్కడ అన్ని CNV లు ఎనిమిది గుర్తులను విస్తరించాయి, అవి తప్పుడు-అనుకూల కాల్‌లుగా కనిపించలేదు. అదనంగా, అన్ని అసోసియేషన్లు ప్రభావం యొక్క దిశ మరియు ప్రాముఖ్యత స్థాయికి సంబంధించి బ్యాచ్లలో స్థిరంగా ఉన్నాయి.

చర్చా

CNV భారం

మునుపటి నివేదికకు అనుగుణంగా, సైజు థ్రెషోల్డ్ 100 kb ఉన్నప్పుడు EA SZ లో ఒక చిన్న అరుదైన పెద్ద CNV భారం గమనించబడింది. [16 ] 500 kb యొక్క ప్రవేశానికి, SZ కేసులు నియంత్రణల కంటే చాలా అరుదైన పెద్ద CNV లను చూపించాయి; ఏది ఏమయినప్పటికీ, గణనీయమైన CNV భారం గమనించబడలేదు, ఇది పరిమిత నమూనా పరిమాణం వల్ల కావచ్చు, 500 kb కన్నా ఎక్కువ వైవిధ్యాలు కూడా చాలా అరుదు. [37] అన్ని పరిస్థితులలో BD లో గణనీయమైన CNV భారం గమనించబడలేదు, BD రిస్క్ కంటే SZ లో CNV భారం చాలా ముఖ్యమైన పాత్ర ఉందని శాస్త్రీయ సమాజంలో సాధారణ నమూనాతో ప్రతిధ్వనిస్తుంది. ఏదేమైనా, ఈ పరిశీలన మరింత పరిశీలన కోసం వేచి ఉంది, ప్రస్తుత BD నమూనా SZ నమూనా వలె బాగా శక్తినివ్వలేదు. 39

గతంలో SZ లో చిక్కుకున్న పదిహేను CNV లోకి

మొత్తంమీద, dbGaP EA డేటాలో SZ లేదా BD తో ఉన్న 15 CNVR లలో అత్యంత స్థిరమైన అనుబంధాలను (అన్ని ముఖ్యమైనవి కానప్పటికీ) మేము గమనించాము. నాలుగు CNVR లు మునుపటి ఫలితాలకు విరుద్ధంగా పోకడలను చూపించాయి, కేసు సమూహంలో CNV లు గుర్తించబడలేదు, పరిమిత నమూనా పరిమాణం చాలా అరుదైన వైవిధ్యాలను (ఫ్రీక్వెన్సీ <0.1%) సంగ్రహించలేకపోవడమే దీనికి కారణం. 1q21.2 నకిలీ SZ మరియు BD రెండింటిలోనూ ప్రతిరూపం చేయబడింది, ఇది మరింత ముఖ్యమైన BD అనుబంధాన్ని చూపుతుంది. ఈ అవకలన ప్రభావం మరింత ధృవీకరణల కోసం వేచి ఉంది. మరొక ప్రతిరూప వేరియంట్, 15q13.3 తొలగింపు, SZ కొరకు బలమైన ససెప్టబిలిటీ కారకంగా పరిగణించబడుతుంది; [18] అయినప్పటికీ, మూర్ఛలో కూడా దీనికి పాత్ర ఉంటుంది. 40

22q11.21 తొలగింపు చాలా ముఖ్యమైనది, ఇది అంధ పరీక్షలో కూడా గుర్తించబడింది మరియు WTCCC డేటాలో మరింత ధృవీకరించబడింది. ఈ CNVR బహుళ జన్యువులను ప్రభావితం చేస్తుంది, వీటిలో అత్యంత ఆసక్తికరమైనది COMT , ఇది డోపామైన్ యొక్క అధోకరణ మార్గంలో కీలక పాత్రను కలిగి ఉంది మరియు వివిధ SZ అధ్యయనాలలో ఇమిడి ఉంది. 41, 42 ఈ CNVR AA ( P = 0.04) లో SZ అసోసియేషన్‌ను కూడా చూపించింది, ఇది రెండు జనాభాలో SZ దుర్బలత్వాన్ని సూచిస్తుందని సూచిస్తుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, ఈ సిఎన్‌విఆర్ బిడితో ఎలాంటి అనుబంధాన్ని చూపించలేదు. ఈ ఫలితాన్ని వివరించేటప్పుడు జాగ్రత్తలు పాటించాలి. ఈ వేరియంట్‌ను సంగ్రహించడానికి BD కేసుల సంఖ్య సరిపోకపోవచ్చు, ఇది BD లో చాలా అరుదుగా కనిపిస్తుంది. మొత్తంమీద, 22q11.21 తొలగింపు BD తో పోలిస్తే SZ లో మరింత సాధారణం మరియు ఎక్కువగా పాల్గొంటుందని మేము ulate హిస్తున్నాము.

2p11.2, 7p14.1, 14q32.33, 14q11.2 మరియు 22q11.21-22 లో CNVR లు

ఈ సిఎన్‌విఆర్‌లు ఇమ్యునోగ్లోబులిన్‌లను ఎన్కోడింగ్ చేసే ప్రాంతాలలో మరియు హెటెరోసోమిక్ ఉల్లంఘనలను చూపించడానికి తెలిసిన టి-సెల్ గ్రాహకాలలో ఉన్నాయి (కణాల ఉప జనాభాలో క్రోమోజోమల్ ఉల్లంఘనలు). 43, 44 సాధారణంగా, సెల్ రేఖల నుండి DNA లో కనుగొనబడిన ఈ ప్రాంతీయ CNV లను జాగ్రత్తగా అర్థం చేసుకోవాలి. 28, 34 ఇంతలో, కొన్ని అధ్యయనాలు ఈ సిఎన్‌విలను సాధారణ బి కణాలలో కూడా చూడవచ్చు, ఎప్స్టీన్-బార్ వైరస్ పరివర్తన లేదా సెల్-కల్చర్ యొక్క పర్యవసానంగా ప్రవేశపెట్టకుండా, జన్యు మార్పులు బి-సెల్-నిర్దిష్టంగా ఉండవచ్చని సూచిస్తున్నాయి. పరిస్థితులు. 45, 46

పెద్ద 14q32.33 CNVR ( IGHE , IGHD మరియు IGHM ను ప్రభావితం చేస్తుంది ) EA మరియు AA జనాభా రెండింటికీ SZ మరియు BD రెండింటితో స్థిరమైన అనుబంధాన్ని చూపించింది, కేసులు నియంత్రణల కంటే ఎక్కువ నకిలీలను కలిగి ఉన్నాయి. ఈ సంఘాలు WTCCC లో ప్రతిరూపం కాలేదు, DNA మూల వ్యత్యాసం కారణంగా. దీనిని ప్రతిధ్వనిస్తూ, 14q32.33 పెద్ద CNV పౌన encies పున్యాలు dbGaP మరియు WTCCC (టేబుల్ 2) ల మధ్య గణనీయంగా భిన్నంగా ఉన్నాయి. సమిష్టిగా, అత్యంత స్థిరమైన సంఘాలు 14q32.33 పెద్ద సిఎన్‌విఆర్ ఒక క్రాస్-డిజార్డర్ వేరియంట్ అని సూచిస్తున్నాయి, ఇది రోగనిరోధక వ్యవస్థ ప్రమేయం ఉన్న విధంగా SZ మరియు BD ప్రమాదానికి దోహదం చేస్తుంది. 47, 48, 49, 50 14q32.33 చిన్న CNVR EA మరియు AA రెండింటిలోనూ SZ తో సంబంధం కలిగి ఉంది, కానీ BD తో కాదు. SZ అసోసియేషన్ WTCCC లో ప్రతిరూపం పొందింది, అయినప్పటికీ ఫ్రీక్వెన్సీలో వ్యత్యాసం గుర్తించబడింది. చిన్న మరియు పెద్ద సిఎన్‌విఆర్ డేటాను కలిపి చూస్తే, 14q32.33 సిఎన్‌వికి బిడి కంటే ఎస్‌జెడ్‌లో ఎక్కువ పౌన frequency పున్యం ఉన్నట్లు తెలుస్తుంది.

2p11.2, 7p14.1, 14q11.2 మరియు 22q11.22 లోని ఇతర CNVR లు BD కన్నా బలమైన SZ సంఘాలను చూపించాయి. 2p11.2 చిన్న CNVR ( IGK ) ముఖ్యమైన SZ మరియు BD సంఘాలను ప్రదర్శించింది; ఇంకా SZ అసోసియేషన్ మాత్రమే WTCCC లో ప్రతిరూపం పొందింది. ప్రత్యక్ష SZ వర్సెస్ BD పోలిక గణనీయమైన సమూహ వ్యత్యాసాన్ని నిర్ధారించింది ( P = 2.64 × 10 −2 ). 7p14.1 చిన్న CNVR ( TRG ) BD కన్నా ముఖ్యమైన SZ అనుబంధాన్ని చూపించింది. 14q11.2 చిన్న CNVR యొక్క SZ అసోసియేషన్, కానీ BD కాదు, WTCCC లో ప్రతిరూపం చేయబడింది. చిన్న మరియు పెద్ద 22q11.21-22 CNVR లు SZ తో మాత్రమే అనుబంధాలను చూపించాయి.

ఇమ్యునోగ్లోబులిన్ గామా గొలుసుల యొక్క స్థిరమైన ప్రాంతంలో జన్యు వైవిధ్యాలు (14q32 లో ఉన్నాయి) హెర్పెస్ సింప్లెక్స్ వైరస్ టైప్ 1 మరియు హ్యూమన్ సైటోమెగలోవైరస్ యొక్క కొన్ని రోగనిరోధక శక్తిని పెంచే వ్యూహాలను సవరించాలని సూచించబడ్డాయి, ఇవి SZ- సంబంధిత అభిజ్ఞా బలహీనతలో చిక్కుకున్నాయి. ప్రధాన హిస్టోకాంపాబిలిటీ కాంప్లెక్స్ అణువులకు కట్టుబడి ఉన్న యాంటిజెన్లను గుర్తించడానికి బాధ్యత వహించే అడాప్టివ్ రోగనిరోధక వ్యవస్థలో 51 టి కణాలు ముఖ్యమైన పాత్రను కలిగి ఉన్నాయి, [ 52] దీని SNP లు SZ యొక్క GWAS లో మంచి ప్రమాద కారకాలుగా గుర్తించబడ్డాయి, కాని BD కాదు. 14, 53 వాస్తవానికి, ప్రధాన హిస్టోకాంపాబిలిటీ కాంప్లెక్స్ రీజియన్ 12, 54 యొక్క అవకలన ప్రమేయం మరియు SZ మరియు BD ల మధ్య సహజమైన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన 55 యొక్క అవకలన నియంత్రణ రెండూ గుర్తించబడ్డాయి. మొత్తంమీద, మా పరిశీలనలు ఇమ్యునోగ్లోబులిన్స్ మరియు టి-సెల్ గ్రాహకాలను ప్రభావితం చేసే CNVR లు BD కన్నా బలమైన SZ అనుబంధాలను చూపించాయి. అయినప్పటికీ, SZ మరియు BD లలో సంబంధిత రోగనిరోధక వ్యవస్థ యొక్క అవకలన ప్రమేయాన్ని నిర్ధారించడానికి మరింత తులనాత్మక అధ్యయనాలు అవసరం.

10q11.21-22 లో చిన్న CNVR

ఈ CNVR SZ కన్నా చాలా ముఖ్యమైన BD అనుబంధాన్ని చూపించింది మరియు SZ మరియు BD ల మధ్య అవకలన పౌన frequency పున్యం ( P = 5.08 × 10 −2 ) గుర్తించబడింది. ఏదేమైనా, ముఖ్యమైన EA BD అసోసియేషన్ WTCCC లో ప్రతిరూపం కాలేదు, దీనికి కారణం జన్యురూపం శ్రేణి వ్యత్యాసం. ఈ CNVR న్యూరైట్ పెరుగుదల నియంత్రణలో పాల్గొన్న GPRIN2 తో సహా కొన్ని ముఖ్యమైన జన్యువులను ప్రభావితం చేస్తుంది. [56 ] అదనంగా, ఈ ప్రాంతం 18 BD జన్యు డేటా యొక్క మెటా-విశ్లేషణలో BD అనుసంధానానికి అత్యంత ముఖ్యమైన సాక్ష్యాలతో హైలైట్ చేయబడింది. మొత్తంమీద, మా ఫలితాలు మునుపటి పనిని ప్రతిధ్వనిస్తాయి, దీనిలో ఈ CNVR మరింత ముఖ్యమైన BD ప్రమాద కారకంగా ఉండవచ్చు.

11p15.4 మరియు 15q13.2 లో చిన్న CNVR లు

ఈ రెండు చిన్న CNVR లు SZ తో మాత్రమే ముఖ్యమైన అనుబంధాలను చూపించాయి, ఇది SZ విశిష్టతను సూచిస్తుంది. 11p15.4- ప్రభావిత జన్యువులలో TRIM5 మరియు TRIM22 ఉన్నాయి , వీటిని రెట్రోవైరస్లకు వ్యతిరేకంగా అంతర్గత రోగనిరోధక కారకాలుగా పిలుస్తారు మరియు మల్టిపుల్ స్క్లెరోసిస్ యొక్క ఎటియాలజీలో చిక్కుకున్నాయి. [58] ఆసక్తికరంగా, మల్టిపుల్ స్క్లెరోసిస్ మరియు SZ ల మధ్య జన్యు ప్లీయోట్రోపి గమనించబడింది కాని BD కాదు, [ 54] ఇది 11p15.4 SZ తో మాత్రమే సంబంధం కలిగి ఉందనే మా పరిశీలనతో సమానంగా ఉంటుంది. ఈ CNVR SZ కు దాని సహకారం కోసం మరింత పరిశోధనకు అర్హమైనది, ఇది BD నుండి రుగ్మతను బాగా వేరు చేయడానికి సహాయపడుతుంది. SZ రిస్క్ కోసం 15q13.2-13.3 లోని తొలగింపులు సూచించబడ్డాయి. 59, 60 అంతరాయం కలిగించిన జన్యువులలో TRPM1 , CHRFAM7A , MTMR10 మరియు MTMR15 ఉన్నాయి, ఇవి DNA మరమ్మత్తు 60, 61 మరియు స్కిజోఫ్రెనియా మరియు వ్యసనం సహా వివిధ న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో పాల్గొంటాయి. 62, 63, 64, 65 మొత్తంమీద, 15q13.2-13.3 లోని స్ట్రక్చరల్ వేరియంట్ SZ కి ప్రమాద కారకం.

17q21.2, 9p21.3 మరియు 9q21.13 లలో చిన్న CNVR లు

ఈ మూడు సిఎన్‌విఆర్‌లు బిడి సంఘాలను మాత్రమే చూపించాయి. 18 BD జన్యు స్కాన్ యొక్క మెటా-విశ్లేషణ ఈ మూడు ప్రాంతాలను టాప్ BD అనుసంధానం కోసం హైలైట్ చేసింది, [ 57] అయితే వాటిలో ఏవీ SZ యొక్క సహచర మెటా-విశ్లేషణలో చూపించలేదు, BD విశిష్టతకు సంబంధించి మా ఫలితాలను ప్రతిధ్వనించింది. అయినప్పటికీ, ఈ వైవిధ్యాలు ఏ విధమైన క్రియాత్మక పరిణామాలను కలిగిస్తాయి అనే ప్రశ్న మిగిలి ఉంది.

ఇతర సిఎన్‌విఆర్‌లు

ఇతర CNVR లు ప్రస్తుత పనిలో SZ మరియు BD సంఘాలను సమర్పించాయి. ఏదేమైనా, అసోసియేషన్ ఒకే విశ్లేషణ సమూహంలో గమనించబడింది, లేదా WTCCC డేటాలో ప్రతిరూపం కాలేదు. మునుపటి అధ్యయనాలలో కొన్ని చిక్కుకున్నప్పటికీ, ఈ డేటాను జాగ్రత్తగా చూసుకోవాలి. ఉదాహరణకు, 1q21.1 పెద్ద CNVR జన్యువు PRKAB2 ను ప్రభావితం చేస్తుంది, ఇది వివిధ న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితులలో చిక్కుకుంది. 15q11.2 చిన్న CNVR SZ అసోసియేషన్‌కు ప్రసిద్ధి చెందిన అరుదైన 15q11.2 తొలగింపుకు దగ్గరగా ఉన్న ప్రేడర్-విల్లి ప్రాంతంలో ఉంది. 33, 68 న్యూరోజెనిసిస్‌లో పాత్ర ఉన్న జన్యువు MCPH1 ను 8p23.2 ప్రభావితం చేస్తుంది. మొత్తంమీద, ఈ పరిశోధనలు ఆసక్తి యొక్క సంభావ్య సమాచారాన్ని కలిగి ఉంటాయి, కాని మరింత నిర్ధారణ ఆధారాలు అవసరం.

SNP లు ట్యాగ్ చేసిన సాధారణ CNVR లు?

గుర్తించబడిన 41 సాధారణ సిఎన్‌విఆర్‌లు (టేబుల్ 2) మరియు పొరుగున ఉన్న సాధారణ ఎస్‌ఎన్‌పిల మధ్య పరస్పర సంబంధాలను 2 ఎమ్‌బి విండోలో లెక్కించాము. పదకొండు CNVR లను పొరుగున ఉన్న SNP లు r 2 > 0.2 తో ట్యాగ్ చేశారు. [14] పద్నాలుగు CNVR లు పొరుగు SNP ల కంటే సుదూర SNP లతో (> 2 Mb) ఎక్కువ సహసంబంధాలను ప్రదర్శించాయి. మిగిలిన 16 CNVR లు 0.08 ± 0.05 యొక్క r 2 ను చూపించాయి. CNV-SNP సహసంబంధాల యొక్క ఖచ్చితత్వాలు ప్రస్తుత నమూనా పరిమాణాలు మరియు జన్యురూప శ్రేణులకే పరిమితం అయితే, సాధారణ CNVR లలో కొంత భాగాన్ని సాధారణ SNP లు ట్యాగ్ చేయలేవని ఫలితాలు సూచిస్తున్నాయి.

ప్రస్తుత అధ్యయనాన్ని అనేక పరిమితుల వెలుగులో అర్థం చేసుకోవాలి. మొదట, DNA నమూనాలు అందుబాటులో లేనందున గుర్తించిన CNV లు qPCR తో ధృవీకరించబడలేదు. బదులుగా, సాధ్యమైనంతవరకు తప్పుడు-సానుకూల ఫలితాలను నివారించడానికి మేము కఠినమైన నాణ్యత నియంత్రణను ఉపయోగించాము. చర్చలో, మేము ప్రతిరూపించిన ఫలితాలపై లేదా ఒకటి కంటే ఎక్కువ విశ్లేషణ సమూహాలలో గుర్తించబడిన వాటిపై ఎక్కువ దృష్టి పెట్టాము, అవి నిజమైన సానుకూలతలు. ఇతర అన్వేషణలు మరింత ప్రాథమికంగా పరిగణించబడ్డాయి మరియు భవిష్యత్తు ధృవీకరణ అవసరం. రెండవది, dbGaP యొక్క DNA నమూనాలను ఎప్స్టీన్-బార్ వైరస్-రూపాంతరం చెందిన B లింఫోబ్లాస్టాయిడ్ సెల్ లైన్ల నుండి పొందారు; అందువల్ల, ఇమ్యునోగ్లోబులిన్‌లను ఎన్కోడింగ్ చేసే ప్రాంతాలు భిన్నమైన ఉల్లంఘనలను చూపుతాయి. ప్రస్తుత అధ్యయనంలో, dbGaP మరియు WTCCC ల మధ్య 2p11.2, 14q32.33 మరియు 22q11.22 లలో CNV లకు పౌన frequency పున్య వ్యత్యాసాలను మేము గమనించాము, అయితే 14q11.2 మరియు 7p14.1 లలో CNV లకు నాటకీయ పౌన frequency పున్య వ్యత్యాసాలు లేవు (ఎన్-ఎన్-టి-సెల్ గ్రాహకాలు ). మునుపటి CNV లు B కణాలకు ప్రత్యేకమైనవని మేము ulate హిస్తాము; [46] అయితే, ప్రస్తుతం దీనిని ధృవీకరించడం సాధ్యం కాలేదు. ఏదేమైనా, ఇది గమనించిన CNV సంఘాలను గణనీయంగా రాజీ చేయకూడదు. DbGaP లో, ఈ CNVR లు EA మరియు AA లలో అత్యంత స్థిరమైన SZ మరియు BD అసోసియేషన్లను చూపించాయి, అవి కళాఖండాలు కావు, కానీ నిజమైన సమూహ వ్యత్యాసాలను ప్రతిబింబిస్తాయి. చివరగా, BD అసోసియేషన్ విశ్లేషణలు బలహీనంగా ఉన్నాయి మరియు WTCCC ప్రతిరూపం జన్యురూప శ్రేణి వ్యత్యాసం ద్వారా ప్రభావితమైంది. పర్యవసానంగా, మేము అనేక BD వేరియంట్‌లను కోల్పోవచ్చు.

క్లుప్తంగా, SZ మరియు BD లలో చిన్న సాధారణ మరియు పెద్ద CNV ల యొక్క సాధారణత మరియు విశిష్టతను పరిశీలించడానికి మేము పైలట్ అధ్యయనం చేసాము. ఫలితాల ఆధారంగా, ఈ క్రింది తీర్మానాలను తీసుకోవచ్చు. SZ కోసం, పెద్ద CNV భారం ప్రభావం ఉంది. BD కోసం CNV భారం తక్కువ నిశ్చయాత్మకమైనది. ఇమ్యునోగ్లోబులిన్స్ మరియు టి-సెల్ గ్రాహకాల ఎన్కోడింగ్ ప్రాంతాలలో CNV లు SZ మరియు BD రెండింటితో సంబంధం కలిగి ఉంటాయి, అయితే SZ లో మరింత ముఖ్యమైన పాత్ర ఉండవచ్చు. ఒక ulation హాగానాలు ఏమిటంటే ఇది రోగనిరోధక వ్యవస్థ యొక్క అవకలన ప్రమేయాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, GPRIN2 ను ప్రభావితం చేసే 10q11.21-22 వేరియంట్ BD ప్రమాదానికి ఎక్కువ దోహదం చేస్తుంది. COMT ని ప్రభావితం చేసే 22q11.21 వేరియంట్ మరియు 11p15.4 మరియు 15q13.2 లోని వేరియంట్లు SZ- నిర్దిష్టంగా ఉండవచ్చు, BD అసోసియేషన్లు గమనించబడలేదు. కౌంటర్ 17q21.2, 9p21.3 మరియు 9q21.13 లలో వేరియంట్లు, ఇది BD అసోసియేషన్లను మాత్రమే చూపిస్తుంది. మొత్తంమీద, ప్రతి రుగ్మతలో మా ప్రాధమిక ఫలితాలు మునుపటి నివేదికలతో ఎక్కువగా ఉంటాయి. SZ మరియు BD ఫలితాల మధ్య పోలిక నిర్దిష్ట మరియు సాధారణ ప్రమాద CNV లను తెలుపుతుంది. తరువాతి కోసం, అవకలన ప్రమేయం గుర్తించబడింది, ఇది మరింత తులనాత్మక అధ్యయనాలు మరియు పరిమాణాత్మక నమూనాలను ప్రేరేపిస్తుంది.

అనుబంధ సమాచారం

పద పత్రాలు

  1. 1.

    అనుబంధ సమాచారం

    అనువాద సైకియాట్రీ వెబ్‌సైట్ (//www.nature.com/tp) లోని కాగితంతో అనుబంధ సమాచారం