సహజంగా సంభవించే ఆటోఆంటిబాడీస్ β- అమిలాయిడ్ జీవక్రియతో జోక్యం చేసుకుంటాయి మరియు అల్జీమర్స్ వ్యాధి యొక్క ట్రాన్స్జెనిక్ మౌస్ నమూనాలో జ్ఞానాన్ని మెరుగుపరుస్తాయి 24 గంటలు ఒకే చికిత్స తర్వాత | అనువాద మనోరోగచికిత్స

సహజంగా సంభవించే ఆటోఆంటిబాడీస్ β- అమిలాయిడ్ జీవక్రియతో జోక్యం చేసుకుంటాయి మరియు అల్జీమర్స్ వ్యాధి యొక్క ట్రాన్స్జెనిక్ మౌస్ నమూనాలో జ్ఞానాన్ని మెరుగుపరుస్తాయి 24 గంటలు ఒకే చికిత్స తర్వాత | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • అల్జీమర్స్ వ్యాధి
  • ప్రతిరోధకాలు
  • రోగనిరోధక చికిత్స

నైరూప్య

Aβ (nAbs-Aβ) కు వ్యతిరేకంగా సహజంగా సంభవించే ప్రతిరోధకాలు Aβ- జీవక్రియ మరియు Aβ- క్లియరెన్స్‌లో పాత్రను కలిగి ఉన్నట్లు ఆధారాలు ఉన్నాయి. NAbs-Aβ ఉనికి అమిలాయిడ్ ఫైబ్రిలేషన్ తగ్గడానికి దారితీస్తుంది మరియు తద్వారా వాటి విషపూరితం తగ్గుతుంది. ఒలిగోమెరైజేషన్‌కు సంబంధించి nAbs-Aβ యొక్క ప్రభావాలను మేము పరిశోధించాము మరియు సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీ యొక్క ఇమ్యునోహిస్టోకెమికల్ క్యారెక్టరైజేషన్‌తో పాటు ఒలిగోమర్ విచ్ఛిన్నం మరియు సైటోకిన్ స్రావం మీద ఒకే-మోతాదు (24 h) తో వేగవంతమైన ప్రభావాన్ని పరిశోధించడానికి Tg2576 ట్రాన్స్‌జెనిక్ మౌస్ మోడల్‌ను ఉపయోగించాము. nβs-Aβ Aβ- మోనోమర్ల పెరుగుదలతో విషపూరిత ఒలిగోమర్ సాంద్రతను తగ్గించగలిగింది. సైటోకిన్ స్రావం గణనీయంగా తగ్గింది. NAbs పరిపాలన తర్వాత సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీ కూడా మెరుగుపరచబడింది. చివరగా, ఒకే చికిత్స జ్ఞానంలో గణనీయమైన మెరుగుదలకు దారితీస్తుంది. ఈ అధ్యయనం nAbs-Aβ యొక్క సామర్థ్యాన్ని ప్రదర్శిస్తుంది మరియు వ్యాధి యొక్క అనేక లక్షణాలను nAbs-Aβ లక్ష్యంగా చేసుకున్నట్లు ఆధారాలను అందిస్తుంది.

పరిచయం

అల్జీమర్స్ వ్యాధి (AD) అత్యంత ప్రబలంగా ఉన్న న్యూరోడెజెనరేటివ్ డిజార్డర్ మరియు ప్రపంచవ్యాప్తంగా ∼ 20-30 మిలియన్ల ప్రజలను ప్రభావితం చేస్తుంది. క్రీ.శ. 1, 2 ఈ వినాశకరమైన రుగ్మత అభివృద్ధిలో ఫలకం ఏర్పడకుండా విషపూరిత Aβ ఒలిగోమర్ల యొక్క కీలకమైన పాత్రను ఇటీవలి ఆధారాలు సూచిస్తున్నాయి. 3, 4

P- అమిలోయిడ్ (Aβ) కు వ్యతిరేకంగా క్రియాశీల రోగనిరోధకత ఒక APP ట్రాన్స్‌జెనిక్ మౌస్ మోడల్‌లో ఫలకం భారాన్ని గణనీయంగా తగ్గించిందని షెన్క్ మరియు సహోద్యోగులు ప్రదర్శించారు. [5] ఈ సంచలనాత్మక ఆవిష్కరణ Aβ తో క్రియాశీల రోగనిరోధకత మరియు నిష్క్రియాత్మక రోగనిరోధకత వైపు అనేక రకాల విధానాల అభివృద్ధికి దారితీసింది. మురిన్ మోనోక్లోనల్‌తో నిష్క్రియాత్మక రోగనిరోధకత మరియు కొంతవరకు, APP ట్రాన్స్‌జెనిక్ ఎలుకలలో మురిన్ పాలిక్లోనల్ Aβ- యాంటీబాడీస్, ఫలితంగా Aβ భారాన్ని తగ్గించడం మరియు అభిజ్ఞా విధుల మెరుగుదల రెండూ ఏర్పడ్డాయి. 6, 7 మా గుంపు నుండి మరియు ఇతర పరిశోధకుల నుండి మునుపటి అధ్యయనాలు ఇటీవల సీరంలో Aβ కి వ్యతిరేకంగా ప్రతిరోధకాలను కనుగొన్నాయి మరియు తత్ఫలితంగా మానవ ఇంట్రావీనస్ ఇమ్యునోగ్లోబులిన్ సన్నాహాలలో (IVIg); సహజంగా సంభవించే ఈ ఆటోఆంటిబాడీస్ (nAbs-Aβ) Aβ విషాన్ని నిరోధిస్తుందని మరియు విట్రోలో Aβ ఒలిగోమెరైజేషన్‌ను నిరోధిస్తుందని తేలింది. 8, 9, 10 హ్యూమన్ IVIg ఇప్పటికే క్లినికల్ ఫేజ్ II / III ట్రయల్స్‌లో పరీక్షించబడుతోంది, ఇవి AD కి చికిత్సా విధానాలను ఆశాజనకంగా చేస్తాయి. 11, 12 క్రీ.శ.లో వారి పాత్ర మరియు వారి శారీరక ప్రాముఖ్యత గురించి మరింత అంచనా వేయడం అవసరం. 8, 13 ఇటీవల, 4 వారాల వ్యవధిలో చికిత్స తర్వాత AD కొరకు జంతువుల నమూనాలో ఒలిగోమర్ Aβ పెప్టైడ్ విషపూరితం మరియు జ్ఞానం మీద nAbs-Aβ యొక్క రక్షిత పనితీరుకు మేము మొదటి ఆధారాలను అందించగలిగాము. [14 ] ప్రస్తుత అధ్యయనం యొక్క లక్ష్యం, AD కోసం ట్రాన్స్‌జెనిక్ మౌస్ మోడల్‌లో విట్రో మరియు వివోలో చికిత్స తర్వాత అనుబంధ-శుద్ధి చేయబడిన nAbs-Aβ 24 h యొక్క చర్య యొక్క యంత్రాంగాన్ని మరింత వివరించడం.

ఫలితాలు

NAbs-Aβ తో చికిత్స కరిగే Aβ మోనోమర్‌లను పెంచుతుంది

24 h కి 400 μg nAbs-Aβ తో 27 నుండి 30 నెలల వయస్సు గల Tg2576 ఎలుకల చికిత్స మెదడు లైసేట్లలో మరియు CSF లో మొత్తం Aβ 1-x స్థాయిలపై ప్రభావం చూపలేదు (గణాంకాలు 1a మరియు b). నియంత్రణ జంతువులతో పోలిస్తే చికిత్స చేయబడిన nAbs-Aβ లో CSF sAPPα గా ration త కూడా ప్రభావితం కాలేదు (మూర్తి 1 సి). ఆసక్తికరంగా, నియంత్రణ జంతువులతో పోలిస్తే చికిత్స చేయబడిన జంతువులలో కరిగే ఇంట్రాసెరెబ్రల్ Aβ మోనోమర్లలో గణనీయమైన పెరుగుదల గమనించవచ్చు, వీటిని PBS తో మాత్రమే చికిత్స చేస్తారు (మూర్తి 1d). చికిత్స చేయని ట్రాన్స్జెనిక్ జంతువులలో మెదడులో కొన్ని కరిగే Aβ మోనోమర్లు మాత్రమే ఉన్నాయి, అయితే nAbs-Aβ తో 24 h చికిత్స Aβ 1-38, Aβ 1-40 మరియు Aβ 1-42 (Figure 1e) యొక్క భిన్నాలలో పెరుగుదలకు దారితీస్తుంది. డెన్సిటోమెట్రిక్ విశ్లేషణ ప్రకారం nAbs-Aβ తో చికిత్స Aβ 1-40, 1-42 మోనోమర్లు వరుసగా 7.2 (± 2.4, P <0.05) మరియు ఏడు రెట్లు (± 2.3, P <0.05) కారకం ద్వారా పెరిగాయి.

Image

nAbs-Aβ 27 నుండి 30 నెలల వయస్సు గల Tg2576 ఎలుకలలో వివోలో ఒలిగోమర్ విచ్ఛిన్నానికి దారితీస్తుంది. చికిత్స మరియు నియంత్రణ ఎలుకల మెదడు లైసేట్స్ ( ) మరియు సిఎస్ఎఫ్ ( బి ) లలో మొత్తం Aβ సాంద్రతలు స్థిరంగా ఉంటాయి. జంతువులను 400 μg nAbs లేదా వెహికల్ (PBS) తో 24 h వ్యవధిలో చికిత్స చేశారు. ఎలిసా కిట్‌లను ఉపయోగించి కొలతలు జరిగాయి. ( సి ) వాహన చికిత్స మరియు నియంత్రణ జంతువులతో పోలిస్తే nAbs-Aβ తో చికిత్స పొందిన జంతువులలో కరిగే sAPPα కూడా మారదు. ( డి ) వెస్ట్రన్ బ్లాట్ (యాంటీ Aβ క్లోన్ 6E10 మోనోక్లోనల్ యాంటీబాడీ) ఉపయోగించి మెదడు లైసేట్లను విశ్లేషించారు. నియంత్రణ జంతువులతో పోలిస్తే ట్రాన్స్‌జెనిక్ జంతువులకు nAbs-Aβ తో ఒకే చికిత్స మోనోమెరిక్ Aβ పెరుగుదలకు దారితీస్తుంది. ( ) ఈ మోనోమర్ల యొక్క మరింత వర్గీకరణ Aβ 1-40 చాలా సమృద్ధిగా ఉందని, Aβ 1-42 తక్కువ సమృద్ధిగా ఉందని నిరూపించింది, అయితే ఏ Aβ 1-38 ను కనుగొనలేము (A చూడండి). Aβ 1-40 (B) మరియు Aβ 1-42 (C) లకు డెన్సిటోమెట్రిక్ విశ్లేషణ వరుసగా చికిత్స సమూహంలో ఏడు రెట్లు పెరుగుదలను చూపించింది (Aβ ను గుర్తించడానికి యాంటీ-ఎ β క్లోన్ 6E10 మోనోక్లోనల్ యాంటీబాడీని ఉపయోగించారు).

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

NAbs-Aβ చే Aβ ఒలిగోమెరైజేషన్ యొక్క విట్రో నిరోధం

Aβ ఒలిగోమెర్‌ల పట్ల nAbs-Aβ యొక్క ప్రభావాన్ని మరింత పరిశోధించడానికి మేము విట్రో ప్రయోగాలలో ప్రదర్శించాము మరియు వెస్ట్రన్ బ్లాట్‌ను ఉపయోగించి Aβ ఒలిగోమెర్‌ల యొక్క డి నోవో నిర్మాణంపై nAbs-Aβ యొక్క ప్రభావాన్ని విశ్లేషించాము. 2 μ M nAbs-Aβ తో ఒలిగోమెరైజేషన్‌కు ముందు Aβ ను ముందే చికిత్స చేశారు. మూర్తి 2a (A) లో చూడగలిగినట్లుగా, nAbs-Aβ తో చికిత్స తరువాత హై ఆర్డర్ ఆలిగోమర్ ఏర్పడటంలో తగ్గింపు ఉంది. అదే సమయంలో, nAbs-Aβ తో చికిత్స తరువాత మోనోమర్లు, డైమర్లు మరియు ట్రిమర్ల పరిమాణం పెరిగింది. బ్యాండ్ల యొక్క డెన్సిటోమెట్రిక్ విశ్లేషణ మూర్తి 2a (B) లో చూపబడింది. ఫైబ్రిల్స్ మరియు హై ఆర్డర్ ఆలిగోమర్ల తగ్గింపు గణాంకపరంగా ముఖ్యమైనది, అలాగే మోనోమర్లు మరియు చికిత్సా సమూహంలో డైమర్స్ మరియు ట్రిమర్స్ వంటి చిన్న ఒలిగోమర్లలో పెరుగుదల గమనించవచ్చు. తరువాత, ఒలిగోమెరిక్ Aβ ను విచ్ఛిన్నం చేసే nAbs-Aβ సామర్థ్యాన్ని మేము విశ్లేషించాము. 24 h కోసం nAbs-Aβ తో Aβ ఒలిగోమెర్‌లను పొదిగించడం ద్రావకంతో మాత్రమే పోలిస్తే ఎటువంటి ప్రభావాన్ని చూపలేదు (మూర్తి 2 బి). అయినప్పటికీ, మునుపటి ప్రయోగంతో పోల్చితే పొడవైన ఒలిగోమెరైజేషన్ ప్రక్రియ కారణంగా 30 మరియు 100 kDa మధ్య అణువుల పరిమాణంతో ఒలిగోమెరిక్ Aβ యొక్క ఉచ్ఛారణ తరాన్ని nAbs-Aβ లేదా ద్రావకంతో 24 h కొరకు Aβ ఒలిగోమెర్‌ల యొక్క మరింత చికిత్స చూపించింది.

Image

Aβ ఒలిగోమర్ల యొక్క విట్రో విచ్ఛిన్నం. వెస్ట్రన్ బ్లాట్ ( ) ఉపయోగించి మరింత విశ్లేషణ జరిగింది. సింథటిక్ Aβ 1-42 ఒలిగోమర్లు వివరించిన విధంగా సంశ్లేషణ చేయబడ్డాయి మరియు 300 ng జెల్ మీద లోడ్ చేయబడ్డాయి (A) బ్యాండ్ల యొక్క డెన్సిటోమెట్రిక్ విశ్లేషణ (B) ఫైబ్రిల్స్ మరియు ఒలిగోమెర్‌లలో గణనీయమైన తగ్గింపును ప్రదర్శించింది, ప్లేసిబోతో పోలిస్తే చికిత్స సమూహంలో మోనోమర్‌లలో పెరుగుదలతో . ఒలిగోమెరైజేషన్ ప్రక్రియ తర్వాత ఒలిగోమెరైజ్డ్ Aβ ను nAbs-Aβ లేదా ద్రావకంతో పొదిగించడం ప్రభావం చూపదు. Aβ (2.5–10 μM) యొక్క విభిన్న సాంద్రతలు చూపించబడ్డాయి, ఇవి 24 గంటలకు 0.3 μ M nAbs-Aβ తో పొదిగేవి. ( బి ) ఒలిగోమెరైజేషన్ ప్రక్రియకు ముందు Aβ ను nAbs-Aβ తో ముందస్తుగా ఉంచడం మల్టీమెరిక్ Aβ రూపాల ఉత్పత్తిని తగ్గిస్తుంది. ఈ ప్రభావం ఫలితంగా Aβ ను nAbs-Aβ తో ముందే చికిత్స చేసినప్పుడు మోనోమర్లు మరియు చిన్న ఒలిగోమర్లు పెరుగుతాయి. నియంత్రణలు PBS తో మాత్రమే పొదిగేవి (రెండు బ్లాట్లలో Aβ క్లోన్ వ్యతిరేక 6E10 మోనోక్లోనల్ యాంటీబాడీ Aβ ను గుర్తించడానికి ఉపయోగించబడింది).

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

ట్రాన్స్జెనిక్ జంతువులలో ప్రోఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్స్ పై nAbs-Aβ ప్రభావం

NAbs-Aβ తో చికిత్స తరువాత విట్రోలో ఒలిగోమర్లలో తగ్గింపు మరియు ఒకే చికిత్స తర్వాత జంతువుల నమూనాలో జ్ఞానం మెరుగుపడటం వలన, మేము WT జంతువుల మెదడు సజాతీయతలలోని ప్రోఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్ సాంద్రతలను అలాగే 27 నుండి 30 నెలల వరకు అంచనా వేసాము. పాత Tg2576 ఎలుకలు nAbs-Aβ తో చికిత్స చేయబడతాయి. అన్ని విశ్లేషించబడిన సైటోకిన్‌ల కోసం మేము ట్రాన్స్‌జెనిక్ జంతువులలో అధిక నియంత్రణను గుర్తించగలిగాము (మూర్తి 3). WT జంతువులతో పోలిస్తే IFN-3. 3.6 కారకం (Figure 3a) (6.10 ± 0.80 vs 21.54 ± 2.07, P <0.001), Tg2576 ఎలుకల మెదడులోని IL-1β స్థాయిలు (Figure 3b) 5.7 రెట్లు పెరిగాయి ( 2.97 ± 0.27 vs 17.28 ± 1.81, పి <0.001), ఐఎల్ -6 (మూర్తి 3 సి) ను 2.6 రెట్లు పెంచారు (6.55 ± 0.19 వర్సెస్ 17.30 ± 1.77, పి <0.001) మరియు టిఎన్ఎఫ్- α (మూర్తి 3 డి) 2.4- రెట్లు పెరుగుదల (28.32 ± 0.57 vs 67.95 ± 6.90, పి <0.001). Nbs-Aβ తో Tg2576 ఎలుకల చికిత్స మెదడు సైటోకిన్ స్థాయిలను గణనీయంగా తగ్గించటానికి దారితీసింది. IL-1β సాంద్రతలు (మూర్తి 3 బి) 63% (± 6%, పి <0.001), IL-6 గా ration త (మూర్తి 3 సి) 64% (± 7%, పి <0.001), టిఎన్ఎఫ్- α స్థాయిలు తగ్గించబడ్డాయి. (Figure 3d) 65% (± 3%, P <0.001) మరియు IFN-γ స్థాయిలు (Figure 3a) 60% (± 3%, P <0.001) తగ్గించబడ్డాయి.

Image

27 నుండి 30 నెలల వయస్సు గల Tg2576 ఎలుకలలో nAbs చికిత్సకు ప్రతిస్పందనగా సైటోకిన్ మారుతుంది. సైటోకైన్‌లను ప్రామాణిక ELISA- పరీక్షలను ఉపయోగించి కొలుస్తారు. మెదడు లైసేట్లలో IFN-γ ( a ), IL-1β ( b ), IL-6 ( c ) మరియు TNF-α ( d ) కొరకు కొలతలు జరిగాయి. మొత్తం నాలుగు సైటోకిన్‌లకు, WT మరియు చికిత్స చేయని జంతువులను పోల్చినప్పుడు చాలా గణనీయమైన పెరుగుదల ఉంది. 24 h కోసం 400 μg nAbs-Aβ తో చికిత్స WT జంతువులలో నేపథ్య స్రావం తగ్గుతుంది.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

Image

NAbs-Aβ తో చికిత్స 22 నెలల Tg2576 ఎలుకలలో సినాప్టిక్ సాంద్రతలను పునరుద్ధరించడానికి దారితీస్తుంది. మెటీరియల్స్ మరియు మెథడ్స్ విభాగంలో వివరించిన విధంగా సినాప్సెస్ నిర్ణయించబడ్డాయి. ఆక్సాన్ సంఖ్యకు సంబంధించి సినాప్స్ సంఖ్యలు మరియు 100 μm ఆక్సాన్ పొడవుకు సినాప్సెస్ నిష్పత్తి అందించబడుతుంది. పిబిఎస్‌కు విరుద్ధంగా nAbs-Aβ తో చికిత్స చేసిన తరువాత Tg2576 ఎలుకలలో సినాప్సెస్‌లో గణనీయమైన పెరుగుదల కనిపిస్తుంది.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

NAbs-Aβ యొక్క ఒకే పరిపాలన తర్వాత Tg2576 ఎలుకలలో విజువస్పేషియల్ లెర్నింగ్ మెరుగుదల

శిక్షణా విచారణ సమయంలో వస్తువులతో ఎలుకల సగటు సంకర్షణ సమయాన్ని మూర్తి 5 ఎ చూపిస్తుంది. వస్తువు అన్వేషణకు సంబంధించి సమూహాల మధ్య గణనీయమైన తేడాలు కనుగొనబడలేదు, ఇది చెక్కుచెదరకుండా అన్వేషణాత్మక ప్రవర్తనను సూచిస్తుంది. పరీక్ష ట్రయల్ సమయంలో ఆబ్జెక్ట్ ( ఎఫ్ (1, 72) = 15.13; పి <0.001) మరియు వస్తువు మరియు చికిత్స ( ఎఫ్ (2, 72) = 4.22; పి <0.05) మధ్య పరస్పర చర్య గురించి ముఖ్యమైన ఫలితం కనుగొనబడింది. nAbs-Aβ చికిత్స చేసిన 22 నెలల Tg2576 ఎలుకలు ( P <0.001) మరియు WT కంట్రోల్ ఎలుకలు ( P <0.01) PBS చికిత్స చేసిన జంతువులతో పోలిస్తే నవల ప్రదేశంలో వస్తువుతో ఎక్కువ కాలం సంకర్షణ చెందాయి (మూర్తి 5 బి). 0.5 కంటే ఎక్కువ వివక్షత నిష్పత్తి ఆబ్జెక్ట్ స్థాన జ్ఞాపకశక్తిని ప్రతిబింబిస్తుంది మరియు సమూహ విశ్లేషణ మధ్య 22 నెలల వయస్సు గల Tg2576 ఎలుకలు nAbs-Aβ ( P <0.001) మరియు WT ఎలుకలు ( P <0.001) తో రోగనిరోధక శక్తిని కలిగి ఉన్నాయని వెల్లడించాయి. PBS- చికిత్స చేసిన Tg2576 ఎలుకలతో పోలిస్తే ఒక నవల స్థానం (మూర్తి 5 సి). Tb2576 ఎలుకలలో విజువస్పేషియల్ లెర్నింగ్‌లో nAbs-Aβ తో సింగిల్ ఇమ్యునైజేషన్ గణనీయంగా మెరుగుపడింది.

Image

NAbs-Aβ తో సింగిల్ ఇమ్యునైజేషన్ 24 గంటల తర్వాత 22 నెలల Tg2576 ఎలుకలలో విజువస్పేషియల్ లెర్నింగ్ మరియు మెమరీని వేగంగా మెరుగుపరుస్తుంది. 20 నుండి 22 నెలల వయస్సు గల Tg2576 nAbs-Aβ చికిత్స ( n = 12), Tg2576 కంట్రోల్ ( n = 11) మరియు WT ఎలుకలలో ( n = 11) ఆబ్జెక్ట్ లొకేషన్ మెమరీ. ( ) ఆబ్జెక్ట్ అన్వేషణకు సంబంధించి సమూహాల మధ్య గణనీయమైన తేడాలు కనుగొనబడలేదు, శిక్షణా విచారణలో చెక్కుచెదరకుండా అన్వేషణాత్మక ప్రవర్తనను సూచిస్తుంది. ( బి ) Tg2576 nAbs-Aβ చికిత్స మరియు WT, కానీ Tg2576 కంట్రోల్ ఎలుకలు కాదు, సుపరిచితమైన ప్రదేశంలోని వస్తువుతో పోలిస్తే వస్తువుతో ఒక నవల స్థానానికి మారినప్పుడు గణనీయంగా పెరిగిన సంకర్షణ సమయాన్ని చూపించింది (** P <0.01, *** P <0.001) పరీక్ష ట్రయల్ సమయంలో. ( సి ) నవల స్థానంలో ఉన్న వస్తువుకు 0.5 కంటే ఎక్కువ వివక్షత రేటు ప్రతిబింబిస్తుంది, మరియు Tg2576 nAbs-Aβ చికిత్స మరియు WT, కానీ Tg2576 కంట్రోల్ ఎలుకలు కాదు, పున oc స్థాపించబడిన వస్తువు (*** P <0.001) పట్ల ఇదే విధమైన ప్రాధాన్యతను చూపించాయి. సమూహంలో టి -టెస్ట్ విశ్లేషణ Tg2576 నియంత్రణ ఎలుకలలో ఒక వస్తువు స్థాన మెమరీ లోటును వెల్లడించింది. Tg2576 nAbs-Aβ చికిత్స చేసిన ఎలుకలు ఆబ్జెక్ట్ లొకేషన్ మెమరీ టెస్ట్ ఉపయోగించి 24 గం తర్వాత విజువస్పేషియల్ లెర్నింగ్ మరియు మెమరీ యొక్క గణనీయమైన మెరుగుదల చూపించాయి. అన్ని సమూహాల కోసం సమర్పించిన డేటా అంటే ± sem

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

nAbs-Aβ చికిత్స సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీని ప్రభావితం చేస్తుంది

పైన చూపిన డేటా నుండి, nAbs-Aβ సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీని కూడా మెరుగుపరుస్తుందని మేము hyp హించాము, ఇది సైటోకిన్లు మరియు విషపూరిత Aβ ఒలిగోమర్లచే ప్రభావితమవుతుంది.

సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీ (డెన్డ్రిటిక్ స్పైన్‌ల నిర్మాణం మరియు అధోకరణం) పై nAbs-Aβ యొక్క ప్రభావాన్ని నిర్ణయించడానికి, గొల్గి, కాజల్ మరియు హోర్టెగా స్థాపించిన ప్రోటోకాల్ ప్రకారం మెదడుల్లోని భాగాలు వెండితో కలిపాయి. విజువల్ కార్టెక్స్‌లోని స్పైనీ న్యూరాన్లు గుర్తించబడ్డాయి మరియు రెండవ స్థాయి యొక్క డెండ్రైట్‌లను పెగ్ చేసిన తరువాత, ఆక్సాన్ పొడవు మరియు సినాప్టిక్ వెన్నుముకలను నిర్ణయించారు. NAbs-Aβ తో చికిత్స పొందిన ఇరవై రెండు నెలల Tg2576 జంతువులు PBS తో చికిత్స పొందిన వాటి కంటే గణనీయంగా ఎక్కువ సగటు సినాప్స్ సంఖ్యలను ప్రదర్శించాయి. పిబిఎస్-చికిత్స సమూహం (మూర్తి 4) తో పోల్చితే nAbs-Aβ తో చికిత్స చేయబడిన Tg2576 జంతువులలో ప్రతి ఆక్సాన్‌కు సినాప్సెస్ యొక్క సంబంధం గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉంది. 100 μm ఆక్సాన్ పొడవు (మూర్తి 4) కు సంబంధించి సగటు సినాప్స్ సంఖ్యను లెక్కిస్తూ ఇదే విధమైన ముఖ్యమైన ఫలితం పొందబడింది.

చర్చా

ఈ అధ్యయనం AD కొరకు ట్రాన్స్జెనిక్ మౌస్ మోడల్‌లో అభిజ్ఞా పరీక్షకు ముందు మానవ nAbs-Aβ 24 h తో ఒకే నిష్క్రియాత్మక రోగనిరోధకత యొక్క జీవరసాయన మార్పులు మరియు ప్రవర్తనా ప్రభావాలను పరిశోధించింది. AD అభివృద్ధిలో టాక్సిక్ ఆలిగోమెర్స్ యొక్క ప్రధాన పాత్రకు పెరుగుతున్న ఆధారాలు ఉన్నాయి. 22 మెక్లౌరిన్ మరియు ఇతరులు చేసిన అధ్యయనం ప్రకారం . , Aβ కి వ్యతిరేకంగా 23 మోనోక్లోనల్ యాంటీబాడీస్ Aβ యొక్క ఫైబ్రిలైజేషన్ మరియు ఒలిగోమెరైజేషన్ ప్రక్రియలలో జోక్యం చేసుకోగలిగాయి. అందువల్ల మేము AD యొక్క ట్రాన్స్జెనిక్ జంతు నమూనాలో nAbs-Aβ పాత్రను పరిశోధించాము, ఇక్కడ మొత్తం మెదడు మరియు CSF Aβ 1-x గా ration త nAbs-Aβ తో చికిత్స ద్వారా ప్రభావితం కాదని మేము చూపించగలిగాము. తరువాతి పాశ్చాత్య బ్లాటింగ్ nAbs-Aβ యొక్క పరిపాలన తరువాత మోనోమెరిక్ Aβ లో పెరుగుదలను చూపించింది. ఈ పరిశీలనకు అనేక వివరణలు ఉన్నాయి. NAbs-Aβ సాధారణంగా Aβ యొక్క ఉత్పత్తికి దారితీసే అవకాశం ఉంది. ఈ పరికల్పనకు వ్యతిరేకంగా ప్రధాన వాదన ఏమిటంటే మొత్తం మెదడు మరియు CSF Aβ సాంద్రతలు స్థిరంగా ఉన్నాయని గమనించడం. అదనంగా, యమడా మరియు ఇతరులు. మోనోక్లోనల్ యాంటీబాడీ m266 తో యాంటీబాడీ చికిత్స ద్వారా రహస్య కార్యకలాపాలు ప్రభావితం కాదని 24 మంది చూపించగలిగారు. మరొక అవకాశం ఏమిటంటే, nAbs-Aβ ఒలిగోమెర్‌లను విచ్ఛిన్నం చేయగలదు లేదా Aβ ను వృద్ధాప్య ఫలకాల నుండి కరిగించగలదు. మునుపటి డేటా మరియు మా ఇన్ విట్రో డేటా ఈ అవకాశానికి వ్యతిరేకంగా వాదించాయి. 14 ఇటీవల, మేము ట్రాన్స్జెనిక్ జంతు నమూనాలో nAbs-Aβ యొక్క అనువర్తనాన్ని పరిశోధించాము. ఈ అధ్యయనంలో, అమిలాయిడ్ ఫలకాల క్లియరెన్స్ గమనించబడలేదు. అదనంగా, ఈ డేటా Aβ పెప్టైడ్ విషప్రయోగం మరియు ఒలిగోమెరైజ్ చేసే సామర్థ్యంతో జోక్యం చేసుకోవడానికి nAbs-Aβ పాత్ర వైపు చూపుతుంది. అందువల్ల, ఒలిగోమెరైజేషన్ మరియు ఫైబ్రిలైజేషన్ nAbs-Aβ చే నిరోధించబడవచ్చు. మా అధ్యయనంలో మేము nAbs-Aβ విట్రోలో ఒలిగోమెరిక్ మరియు ఫైబ్రిల్లర్ Aβ ను విచ్ఛిన్నం చేయలేమని నిరూపించాము . ఏది ఏమయినప్పటికీ, అధిక మొత్తంలో Aβ ( n > 3) కు డి నోవో ఒలిగోమెరైజేషన్ మరియు Aβ యొక్క ఫైబ్రిలైజేషన్ nAbs-Aβ తో కలిపి నిరోధించబడతాయి. అయినప్పటికీ, nAbs-Aβ తో పొదిగిన తరువాత చిన్న Aβ ఒలిగోమెర్‌లలో డైమర్లు మరియు ట్రిమర్‌లుగా గణనీయమైన పెరుగుదలను కూడా మేము గమనించవచ్చు. ఈ రూపాలు Aβ యొక్క విష సంకలన రూపం అని ఆధారాలు సేకరించబడ్డాయి. 25, 26 అయినప్పటికీ, లెస్నే మరియు ఇతరులు 56 kDa పరిమాణంలోని ఒలిగోమెర్స్ వంటి అధిక సమగ్ర Aβ, Tg2576 ఎలుకల నమూనాలో జ్ఞాపకశక్తిని దెబ్బతీసే విష జాతులు అని చూపించగలరు. 27 షెర్మాన్ మరియు ఇతరులు. 28 మెదడు కణజాలాలలో ఈ Aβ * 56 ఒలిగోమెర్‌లను కూడా గుర్తించగలదు. అందువల్ల, అల్జీమర్స్ వ్యాధి యొక్క మౌస్ నమూనాలలో మరియు మానవులలో జ్ఞాపకశక్తి లోపానికి ఏ అగ్రిగేషన్ రూపాలు కారణమవుతాయనే దానిపై ఇప్పటివరకు చర్చ జరుగుతోందని నిర్ధారించవచ్చు. ట్రాన్స్జెనిక్ ఎలుకలలో యాంటీబాడీ చికిత్స యొక్క ఇదే విధమైన చర్యను యమడా మరియు ఇతరులు సూచించారు . అదే సమయంలో, మొత్తం మెదడు Aβ స్థాయిలు స్థిరంగా ఉన్నాయి. యాంటీ-ఎ β యాంటీబాడీస్ మెదడులో కరిగే Aβ ని బంధించగలవని, తద్వారా విషపూరిత మల్టీమెరిక్ రూపాల చేరడం నిరోధిస్తుందని రచయితలు నిర్ధారించారు. ఇది మా పరిశీలనకు అనుగుణంగా ఉంటుంది. మా డేటా మోనోమర్లు మరియు చిన్న ఒలిగోమెరిక్ రూపాలకు nAbs-Aβ యొక్క బంధాన్ని సూచిస్తుంది మరియు తరువాతి సీక్వెస్ట్రేషన్, ఇది అధిక ఒలిగోమెరిక్ జాతులు మరియు ఫైబ్రిల్స్ యొక్క ఉత్పత్తిని నిరోధిస్తుంది. అందువల్ల ఈ ట్రాన్స్జెనిక్ జంతు నమూనాలో అభిజ్ఞా మెరుగుదలకు దారితీసే ఒక ముఖ్యమైన విధానం Aβ ఒలిగోమెరైజేషన్ యొక్క నిరోధం అని మేము అనుకుంటాము. ఇంట్రాసెరెబ్రల్ యాంటీబాడీ-బౌండ్ Aβ యొక్క విధి ఒక ముఖ్యమైన ప్రశ్న. వింక్లర్ మరియు ఇతరులు. మోనోక్లోనల్ యాంటీ-ఎ β యాంటీబాడీస్‌తో చికిత్స పొందిన తరువాత ఇంట్రాసెరెబ్రల్ Aβ మరియు CSF Aβ స్థాయిలలో ఎటువంటి మార్పులకు విరుద్ధంగా సీరం Aβ లో వేగంగా పెరుగుదల గమనించబడింది. గమనించదగినది, వింక్లర్ మరియు ఇతరులు. 29 సీరం Aβ కు యాంటీబాడీ బైండింగ్ మరియు తదుపరి స్థిరీకరణ ద్వారా పరిధీయ చర్యను సూచించింది. అయినప్పటికీ, వింక్లర్ మరియు ఇతరులు. యాంటీ-ఎ β యాంటీబాడీస్‌తో ఇన్ఫ్యూషన్ తరువాత బలమైన సెరిబ్రల్ అమిలోయిడ్-ఫలకం బైండింగ్‌ను కూడా గమనించవచ్చు. ఆసక్తికరంగా, ఇంట్రాసెరెబ్రల్ Aβ పై nAbs-Aβ ప్రభావాన్ని కూడా మేము గుర్తించగలము. ప్లాస్మాలో Aβ యొక్క సీక్వెస్ట్రేషన్తో పాటు, డెమాటోస్ మరియు ఇతరులు సూచించిన పరిధీయ సింక్ పరికల్పనను సూచిస్తుంది . 30, 31 మా అధ్యయనం CNS లోకి ప్రతిరోధకాలను చొచ్చుకుపోవటం మరియు ప్రత్యక్ష ఇంట్రాసెరెబ్రల్ చర్య వైపు చూపుతుంది. ఇది యమడా మరియు ఇతరులు పైన పేర్కొన్న అధ్యయనానికి అనుగుణంగా ఉంటుంది . , 24 మరియు APP23 మోడల్‌లో మానవ nAbs-Aβ యొక్క సెరిబ్రల్ చేరడం చూపించే మా స్వంత అధ్యయనం. సీరం Aβ యొక్క విశ్లేషణ ఈ అధ్యయనంలో భాగం కాదు. పెరిగిన మెదడు మోనోమెరిక్ Aβ యొక్క విధి ప్రశ్నను పరిష్కరించడానికి nAbs-Aβ తో చికిత్స తరువాత సీరం స్థాయిల విశ్లేషణ తదుపరి అధ్యయనంలో జరగాలి.

ఇంకా, మేము Tg2576 ఎలుకలలో సైటోకిన్ సాంద్రతలపై nAbs-Aβ ప్రభావాన్ని విశ్లేషించాము. డబ్ల్యుటి లిట్టర్‌మేట్స్‌తో పోలిస్తే, ట్రాన్స్‌జెనిక్ జంతువులలో ప్రోఇన్‌ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్స్ IL-1, IL-6, TNF-α మరియు IFN-in పెరుగుదల కనిపించింది. nAbs-Aβ చికిత్స మా జంతువుల AD లో సైటోకిన్ విడుదలను తగ్గించటానికి దారితీసింది. ప్రోఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్లు AD లో ముఖ్యమైన పాత్రను కలిగి ఉన్నాయి. అందువల్ల, హోమియోస్టాటిక్ వాతావరణం యొక్క నిర్వహణలో సైటోకిన్లు ముఖ్యమైనవి మరియు సంక్లిష్ట న్యూరానల్ సర్క్యూట్ల సరైన పనితీరుకు అవసరం. ఆసక్తికరంగా, సైటోకిన్ సాంద్రతలు, స్థానికీకరణ మరియు దాని స్రావం యొక్క సమయం ప్రాముఖ్యత ఉన్నట్లు అనిపిస్తుంది. 34, 35 డబ్ల్యుటి లిట్టర్‌మేట్స్‌లో కనిపించే మాదిరిగానే ఎపిపి ట్రాన్స్‌జెనిక్ ఎలుకలలో సైటోకిన్ గా ration త తగ్గుతుందని మా డేటా చూపిస్తుంది. శారీరక సైటోకిన్ వాతావరణాన్ని పునరుద్ధరించడానికి nAbs-Aβ చికిత్స సహాయపడుతుందని తెలుస్తోంది. Aβ ఒలిగోమెరైజేషన్ యొక్క నిరోధం ఈ ప్రభావానికి పాక్షికంగా కారణమని మేము వాదించాము. అయినప్పటికీ, ప్రోఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్ స్థాయిలపై nAbs-Aβ యొక్క ప్రత్యక్ష ప్రభావాన్ని తోసిపుచ్చలేము. లువో మరియు ఇతరులు. మూర్ఛ యొక్క మౌస్ నమూనాలో ఇంట్రాసెరెబ్రల్ IL-6 మరియు ఇంటర్ఫెరాన్- γ స్థాయిలపై ఇంట్రావీనస్ Ig యొక్క ప్రత్యక్ష ప్రభావాన్ని 36 చూపించగలదు.

Aβ ఒలిగోమెర్లు సినాప్టిక్ పనిచేయకపోవటానికి దారితీస్తాయని తెలుసు. [37] ఇటీవల, Aβ కి వ్యతిరేకంగా ఒక మోతాదు నిష్క్రియాత్మక రోగనిరోధకత గంటల్లోనే సినాప్టిక్ నిర్మాణాల యొక్క గొప్ప మెరుగుదలకు దారితీసిందని మరియు ఈ ప్రభావం 30 రోజుల వరకు ఉంటుందని నివేదించబడింది. 38 nAbs-Aβ పరిపాలన తరువాత సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీ యొక్క మాడ్యులేషన్ను మేము గమనించాము. సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీలో వివరించిన మెరుగుదలకు అనేక వివరణలు ఉన్నాయి. మా మునుపటి అధ్యయనం Aβ ఒలిగోమెర్‌లకు nAbs-Aβ యొక్క బలమైన బంధాన్ని చూపించింది మరియు Aβ- ఒలిగోమర్ ప్రేరిత న్యూరోటాక్సిసిటీ పట్ల రక్షణ ప్రభావాన్ని చూపించింది. యాంటీయోలిగోమెరిక్ యాంటీబాడీస్ ద్వారా Aβ- ఆధారిత బలహీనమైన సినాప్టిక్ ట్రాన్స్మిషన్ యొక్క నివారణ ఇటీవల హిల్లెన్ మరియు ఇతరులు నివేదించారు . [39] అదనంగా, nAbs-Aβ అగ్రిగేషన్‌ను నిరోధించడం ద్వారా ఒలిగోమెర్‌ల ఉత్పత్తిని నిరోధిస్తుంది మరియు తదనంతరం Aβ ఒలిగోమెర్‌ల యొక్క సినాప్టోటాక్సిక్ ప్రభావాన్ని తగ్గిస్తుంది. చికిత్స చేయబడిన జంతువులలో ఇంట్రాసెరెబ్రల్ ప్రోఇన్‌ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్‌ల తగ్గింపును కూడా మేము గమనించగలిగినందున, ఇది సినాప్టిక్ ప్లాస్టిసిటీ పునరుద్ధరణకు దోహదం చేస్తుంది.

చివరగా, ఆబ్జెక్ట్ లొకేషన్ మెమరీలో లోపాలతో Tg2576 ఎలుకలలో బలహీనమైన జ్ఞానాన్ని మేము గమనించాము; nbs-Aβ తో తీవ్రమైన నిష్క్రియాత్మక రోగనిరోధకత Tg2576 ఎలుకలలో ప్రాదేశిక జ్ఞాపకశక్తి లోపాలను తిప్పికొట్టింది. వేర్వేరు ప్రాదేశిక అభ్యాసం మరియు జ్ఞాపకశక్తి పరీక్షలను ఉపయోగించి AD కొరకు APP ట్రాన్స్‌జెనిక్ మౌస్ మోడళ్లలో క్రియాశీల మరియు నిష్క్రియాత్మక రోగనిరోధకత యొక్క ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలను చూపిస్తూ అనేక అధ్యయనాలు ప్రచురించబడ్డాయి (సమీక్ష కోసం, రోస్కామ్ మరియు ఇతరులు 7 చూడండి ). ప్రాదేశిక అభ్యాసం మరియు జ్ఞాపకశక్తి ప్రయోగాలపై చురుకైన టీకాలు వేయడం వంటి నిష్క్రియాత్మక రోగనిరోధకత వ్యూహాల శ్రేణి కనుగొనబడింది. Tg2576 ఎలుకలలో 2286 (మౌస్ మోనోక్లోనల్ యాంటీహ్యూమన్ Aβ 28-40 యాంటీబాడీ) తో చికిత్స రేడియల్ ఆర్మ్ వాటర్ మేజ్ పరీక్షలో బలహీనతలను తిప్పికొట్టింది. ట్రిపుల్ ట్రాన్స్జెనిక్ టిజిఎడి ఎలుకలు మోనోక్లోనల్ Aβ 1-17 యాంటీబాడీ (1560) లేదా 20.1 (మోనోక్లోనల్ Aβ 1-8 యాంటీబాడీ) తో రోగనిరోధక శక్తిని కలిగి ఉన్నాయి, ఇవి T- చిట్టడవి మరియు MWM పరీక్షలలో కనిపించే లోటులను తీర్చడానికి కనుగొనబడ్డాయి. 42, 43

సారాంశంలో, AD సందర్భంలో సహజంగా సంభవించే ప్రతిరోధకాల యొక్క సంభావ్య పాత్రకు మేము మరిన్ని ఆధారాలను అందిస్తాము. పరీక్షకు ఒక రోజు ముందు వృద్ధాప్య Tg2576 ఎలుకలలో ఆబ్జెక్ట్ లొకేషన్ మెమరీపై nAbs-Aβ తో తీవ్రమైన నిష్క్రియాత్మక ఇమ్యునోథెరపీ యొక్క ముఖ్యమైన చికిత్సా ప్రభావం అనేక యంత్రాంగాలపై ఆధారపడి ఉంటుంది. సినాప్టిక్ పనిచేయకపోవడం మరియు నాడీ వ్యవస్థలలో సినాప్టిక్ కమ్యూనికేషన్ యొక్క పునరుద్ధరణ, ప్రోఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్ విడుదల యొక్క మాడ్యులేషన్ మరియు టాక్సిక్ ఆలిగోమర్ల తగ్గింపు బహుశా Tg2576 ఎలుకలలో గమనించిన అభిజ్ఞా మెరుగుదలలకు ప్రధాన యంత్రాంగాలు.

మా బృందం చేసిన ప్రారంభ అధ్యయనాలు AD రోగులలో nAbs-Aβ కలిగి ఉన్న IVIg యొక్క ప్రభావవంతమైన ఉపయోగాన్ని ప్రదర్శించాయి. [44] ఇలాంటి ఫలితాలను రెల్కిన్ మరియు ఇతరులు పొందారు. అందువల్ల, సహజంగా సంభవించే ప్రతిరోధకాలను ఐవిఐజి సన్నాహాల నుండి వేరుచేయడం వాటి సామర్థ్యాన్ని నిరూపించడానికి మొదటి దశ. రెండవ దశలో, వారి శారీరక పాత్రను అర్థం చేసుకోవడం చాలా అవసరం, తద్వారా చివరకు, వీటిని వైవిధ్యంగా వ్యక్తీకరించవచ్చు లేదా రసాయనికంగా పెద్ద ఎత్తున సంశ్లేషణ చేయవచ్చు. అందువల్ల nAbs-Aβ పాత్రను పరిశోధించడానికి మరింత పరిశోధన అవసరం, కాని AD చికిత్సలో వారి అధిక సామర్థ్యాన్ని మేము పరిగణించాము.