పర్వాల్బుమిన్ ఇంటర్న్‌యూరాన్స్ నుండి ఎన్‌ఎమ్‌డిఎ-గ్రాహకాల నాకౌట్ mk-801 చే ప్రేరేపించబడిన స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత లోటులకు సున్నితంగా ఉంటుంది | అనువాద మనోరోగచికిత్స

పర్వాల్బుమిన్ ఇంటర్న్‌యూరాన్స్ నుండి ఎన్‌ఎమ్‌డిఎ-గ్రాహకాల నాకౌట్ mk-801 చే ప్రేరేపించబడిన స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత లోటులకు సున్నితంగా ఉంటుంది | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • మాలిక్యులర్ న్యూరోసైన్స్
  • ఫిజియాలజీ

నైరూప్య

పార్వాల్బ్యూమిన్ (పివి) -పాజిటివ్ ఇంటర్న్‌యూరాన్స్ (పివి-ఎన్‌ఎండిఎఆర్) పై ఎన్‌ఎండిఎ-గ్రాహకాల (ఎన్‌ఎండిఎఆర్) లో క్రియాత్మక లోటు స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క పాథోఫిజియాలజీకి కేంద్రంగా ఉందని సూచించబడింది. జన్యుపరంగా మార్పు చెందిన ఎలుకల పరిశీలన నుండి సహాయక ఆధారాలు లభిస్తాయి, ఇక్కడ తప్పనిసరి NMDAR- సబ్యూనిట్ గ్లూఎన్ 1 (NR1 అని కూడా పిలుస్తారు) పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌ల నుండి సంబంధిత జన్యువు గ్రిన్ 1 ( గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు) యొక్క క్రీ -మీడియేటెడ్ నాకౌట్ ద్వారా తొలగించబడింది. ముఖ్యంగా, ఇటువంటి పివి-స్పెసిఫిక్ గ్లూఎన్ 1 అబ్లేషన్ పోటీలేని విరోధి ఎంకె -801 తో ఫార్మకోలాజికల్ ఎన్ఎండిఎఆర్ దిగ్బంధనం ద్వారా హైపర్లోకోమోషన్ (సైకోసిస్ కోసం సర్రోగేట్) యొక్క ప్రేరణను మందగించినట్లు నివేదించబడింది. ఇది MV-801 యొక్క సైకోసిస్-ప్రేరేపించే చర్య యొక్క ప్రదేశంగా PV-NMDAR లను సూచిస్తుంది. ఈ పరికల్పనకు విరుద్ధంగా, గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు MK-801 యొక్క ప్రభావాల నుండి రక్షించబడలేదని మేము ఇక్కడ చూపిస్తాము, కాని వాస్తవానికి వాటిలో చాలా వరకు సున్నితత్వం కలిగి ఉన్నాము. నియంత్రణ జంతువులతో పోల్చినప్పుడు, MK-801 తో ఇంజెక్ట్ చేయబడిన గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు పెరిగిన మూసపోత మరియు ఉచ్చారణ ఉత్ప్రేరకాలను చూపుతాయి, ఇది లోకోమోటర్ రీడౌట్‌ను గందరగోళానికి గురిచేస్తుంది. ఇంకా, గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో, MK-801 ప్రేరేపిత మధ్యస్థ-ప్రిఫ్రంటల్ డెల్టా (4 Hz) డోలనాలు, మరియు మోటారు సమన్వయం, పని జ్ఞాపకశక్తి మరియు సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యత పరీక్షలలో బలహీనమైన పనితీరు, అడవి-రకం నియంత్రణల కంటే తక్కువ మోతాదులో కూడా. చికిత్స చేయని గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు విస్తృతమైన జ్ఞాన విధులు, శ్రద్ధ, అభిజ్ఞా వశ్యత మరియు స్వల్పకాలిక జ్ఞాపకశక్తితో సహా చాలా సాధారణమైనవి అని మేము కనుగొన్నాము. ఈ ఫలితాలు కలిసి స్కిజోఫ్రెనియా పాథోఫిజియాలజీ యొక్క ముఖ్య ప్రారంభ బిందువుగా పివి-స్పెసిఫిక్ ఎన్‌ఎండిఎఆర్ హైపోఫంక్షన్‌కు వ్యతిరేకంగా వాదించాయి, అయితే బహుళ కణ రకాల్లోని ఎన్‌ఎండిఎఆర్ హైపోఫంక్షన్ వ్యాధికి దోహదం చేసే మోడల్‌కు మద్దతు ఇస్తుంది.

పరిచయం

స్కిజోఫ్రెనియా అనేది విస్తృతమైన లక్షణాలతో సాధారణ మరియు బలహీనపరిచే వ్యాధి. భ్రాంతులు మరియు భ్రమలు వంటి సానుకూల లక్షణాలు దాని నిర్ధారణకు కేంద్రంగా ఉన్నప్పటికీ, వ్యాధి భారం యొక్క పెద్ద వాటా సామాజిక ఉపసంహరణ, ప్రేరణ తగ్గడం మరియు అన్హేడోనియా లేదా పని జ్ఞాపకశక్తి, శ్రద్ధ మరియు అభిజ్ఞా వశ్యత వంటి ప్రతికూల మరియు అభిజ్ఞా లక్షణాల నుండి వస్తుంది. వరుసగా. సానుకూల లక్షణాలు అధిక డోపామినెర్జిక్ సిగ్నలింగ్‌కు సంబంధించినవి మరియు డోపామైన్ రిసెప్టర్ విరోధులచే తదనుగుణంగా నియంత్రించబడతాయి. ప్రతికూల మరియు అభిజ్ఞా లక్షణాలు న్యూరోలెప్టిక్ చికిత్సకు విశ్వసనీయంగా స్పందించవు మరియు పేలవమైన ఫలితంతో పరస్పర సంబంధం కలిగి ఉంటాయి. 2

NMDA- రకం గ్లూటామేట్ గ్రాహకాల (NMDARs) యొక్క తీవ్రమైన ఫార్మకోలాజికల్ దిగ్బంధనం ఆరోగ్యకరమైన వ్యక్తులలో స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క సానుకూల, అలాగే అభిజ్ఞా మరియు ప్రతికూల లక్షణాలను ప్రేరేపిస్తుందనే పరిశీలన 3, 4 స్కిజోఫ్రెనియా పాథోజెనిసిస్‌పై ప్రస్తుత ఆలోచనల మధ్యలో NMDAR హైపోఫంక్షన్‌ను ఉంచింది. డోపామినెర్జిక్ హైపర్‌ఫంక్షన్. 5, 6 ఉత్తేజకరమైన NMDAR లను దిగ్బంధించడం, తక్కువ మోతాదులో, స్థానిక నాడీ కార్యకలాపాల పెరుగుదలను ప్రేరేపిస్తుందని, ఇది NMDAR బ్లాకర్లచే ప్రాధాన్యంగా ప్రభావితమయ్యే నిరోధక ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై NMDAR లు అనే othes హకు దారితీసింది. ప్రధాన కణ కార్యకలాపాల యొక్క నికర నిషేధం. 5, 7, 8, 9 ఇంకా, పోస్ట్-మార్టం పరిశోధనలు వ్యాధి ప్రక్రియలో పర్వాల్బ్యూమిన్ (పివి) కు అనుకూలమైన ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లను సూచించాయి. 10, 11 పర్యవసానంగా, స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క పాథోఫిజియాలజీ యొక్క ప్రధాన భాగంలో పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై ఎన్‌ఎండిఎఆర్ హైపోఫంక్షన్ ఉందనే పరికల్పన బహుళ వెర్షన్లలో అభివృద్ధి చేయబడింది. 6, 12, 13, 14 ఒక ప్రధాన నమూనా ఏమిటంటే, ప్రధాన కణ కార్యకలాపాల యొక్క నికర విచ్ఛేదనం వెంట్రల్ హిప్పోకాంపస్ యొక్క ఉత్తేజకరమైన ఉత్పత్తిని పెంచుతుంది, ఇది డోపామినెర్జిక్ హైపర్‌ఫంక్షన్‌కు దారితీస్తుంది, బేసల్ గాంగ్లియా ద్వారా పాలిసినాప్టిక్ లూప్‌ల ద్వారా. 6

ఈ PV-interneuron-NMDAR హైపోఫంక్షన్ పరికల్పనను పరీక్షించడానికి, అనేక ప్రయోగశాలలు PV ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లలోని NMDA- రిసెప్టర్ యొక్క తప్పనిసరి గ్లూఎన్ 1 సబ్యూనిట్ యొక్క షరతులతో కూడిన నాకౌట్‌తో జన్యుపరంగా మార్పు చెందిన ఎలుకలను ఉత్పత్తి చేశాయి, అయినప్పటికీ వివిధ స్థాయిల నిర్దిష్టతతో ( గ్రిన్ 1 ΔPV ). 15, 16, 17, 18 ఈ ఎలుకల ప్రవర్తనా సమలక్షణాలు, స్కిజోఫ్రెనియాకు సంబంధించినవిగా పరిగణించబడే పరీక్షలపై, అయితే, అధ్యయనాలలో చాలా వేరియబుల్, మరియు చాలా సందర్భాల్లో నియంత్రణల నుండి వేరు చేయలేవు. 17, 18, 19, 20 అయినప్పటికీ, రెండు అధ్యయనాలు పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లలో ఎన్‌ఎండిఎఆర్ తొలగింపు పోటీలేని ఎన్‌ఎండిఎఆర్ విరోధి ఎంకె -801 యొక్క హైపర్‌లోకోమోషన్-ప్రేరేపించే చర్యలను నిరోధిస్తుందని నివేదించింది. 15, 17 MK-801 చేత హైపర్లోకోమోషన్ యొక్క ప్రేరణ (అలాగే యాంఫేటమిన్ వంటి ప్రో-డోపామినెర్జిక్ drugs షధాల ద్వారా) స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క సానుకూల లక్షణాల యొక్క విస్తృతంగా ఉపయోగించే జంతు నమూనాను సూచిస్తుంది. ఈ drugs షధాలు ఆరోగ్యకరమైన మానవులలో మానసిక స్థితిని ప్రేరేపిస్తాయని మరియు రోగులలో సానుకూల లక్షణాలు మరియు మౌస్ నమూనాలలో -షధ ప్రేరిత హైపర్లోకోమోషన్ రెండూ న్యూరోలెప్టిక్ by షధాల ద్వారా ఆకర్షించబడతాయని పరిశీలన నుండి ఇది ముఖ ప్రామాణికతను పొందుతుంది. గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో MK-801 ప్రేరిత హైపర్‌లోకోమోషన్ లేకపోవడం , NMDAR విరోధులు పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై NMDAR లను నిరోధించడం ద్వారా వారి మానసిక ప్రభావాన్ని ప్రత్యేకంగా ఉత్పత్తి చేస్తారనే othes హకు మద్దతు ఇస్తుంది మరియు పొడిగింపు ద్వారా PV- ఇంటర్న్‌యూరాన్- NMDAR హైపోఫంక్షన్‌కు అనుకూలంగా కొన్ని బలమైన సాక్ష్యాలు ఉన్నాయి స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క పరికల్పన.

ఏదేమైనా, ఈ తీర్మానానికి అనేక కారణాల వల్ల మరింత పరిశీలన అవసరం: మొదట, హైపర్లోకోమోషన్ మరియు ఇతర స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత సమలక్షణాలను ప్రేరేపించే పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై ప్రత్యేకంగా ఎన్‌ఎమ్‌డిఎఆర్‌ల దిగ్బంధనం ఉంటే, అటువంటి న్యూరాన్లలో ఎన్‌ఎమ్‌డిఎఆర్‌లను నాకౌట్ చేయడం వలన నమ్మకమైన అభిజ్ఞా లోటులు మరియు హైపర్‌కోమోషన్ ఎందుకు రావు? మొదటి స్థానంలో? 15, 17, 18, 20 రెండవది, లోకోమోటర్ కార్యాచరణ అనేది ప్రవర్తన యొక్క నిర్దిష్ట-కాని అంచనా మరియు పరారుణ పుంజం-విరామ గణనల ద్వారా దాని స్వయంచాలక విశ్లేషణ మత్తు మరియు స్టీరియోటైపీస్ వంటి అనేక ఇతర ప్రవర్తనల ద్వారా ప్రభావితమవుతుంది. మూడవది, జన్యుపరంగా మార్పు చెందిన ఎలుకల అధ్యయనాలు, దీనిలో ఎన్‌ఎమ్‌డిఎఆర్‌లను ముందరి కణంలోని ప్రధాన కణాల నుండి ఎంపిక చేసుకోవడం వలన బలమైన హైపర్‌యాక్టివిటీ, అలాగే స్కిజోఫ్రెనియాకు సంబంధించిన జ్ఞాన పరీక్షల్లో లోపాలు ఉన్నాయి. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ఈ పరిశీలనలు NMDAR లు కేవలం ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై మాత్రమే NMDAR దిగ్బంధనం యొక్క ప్రవర్తనా ప్రభావాలకు మధ్యవర్తిత్వం వహిస్తాయనే సాక్ష్యాలను నిశితంగా పరిశీలించాల్సిన అవసరం ఉంది.

అందువల్ల మేము గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత ప్రవర్తనా సమలక్షణాల యొక్క వివరణాత్మక పున analysis విశ్లేషణను చేసాము . ఈ జంతువులలో లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలపై MK-801 యొక్క ప్రభావాలను, అలాగే with షధంతో సంబంధం ఉన్న ఇతర సమలక్షణాలపై కూడా మేము తిరిగి పరిశీలించాము. చికిత్స చేయని గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు విస్తృతమైన స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత ప్రవర్తనా పరీక్షలలో చాలా సాధారణమైనవి అని మేము చూపించాము . ఇంకా, MK-801 Grin1 ΔPV ఎలుకల ప్రభావాల నుండి రక్షించబడకుండా, వాస్తవానికి దాని చర్యలకు సున్నితంగా ఉంటుందని మేము చూపిస్తాము.

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

విషయము

పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్స్‌లో ప్రత్యేకంగా ఎన్‌ఎండిఎఆర్ అబ్లేషన్‌ను సాధించడానికి, అధ్యయనంలో ఉపయోగించిన గ్రిన్ 1 -2 లాక్స్ లైన్‌తో విస్తృతంగా ఉపయోగించిన మరియు ధృవీకరించబడిన పివి- క్రీ -డ్రైవర్ లైన్ 30 ను దాటాము , ఇది పోల్చదగినంతవరకు , మొత్తం మీద బలమైన ప్రవర్తనా లోటులను చూపించింది. [16] ఈ గ్రిన్ 1 -2 లాక్స్ లైన్ లోక్స్పి సైట్ల మధ్య షరతులతో కూడిన గ్రిన్ 1 నాకౌట్, 25 తో పోలిస్తే ఇతర దూరాలతో పోలిస్తే తక్కువ దూరం (3.3 కెబి) కలిగి ఉంటుంది మరియు అందువల్ల అభివృద్ధిలో ముందు ఎన్‌ఎండిఎఆర్ అబ్లేషన్‌కు దారితీస్తుందని మరియు అందువల్ల బలమైన సమలక్షణాలు ఉంటాయని భావిస్తున్నారు. [15] క్రీ యొక్క ఒక కాపీని మరియు గ్రిన్ 1 -2 లాక్స్ అల్లెల యొక్క రెండు కాపీలను పివి-ఇంటర్న్‌యూరాన్-నిర్దిష్ట నాకౌట్‌లుగా ఉపయోగించారు (ఇకపై గ్రిన్ 1 Δ పివి లేదా నాకౌట్‌లు). క్రీ యొక్క కాపీ లేని లిట్టర్‌మేట్స్, కానీ ఒకటి ( గ్రిన్ 1 లోక్స్ పి / + ) లేదా గ్రిన్ 1 -2 లాక్స్ అల్లెల యొక్క రెండు ( గ్రిన్ 1 లోక్స్ పి / లోక్స్ పి ) కాపీలు (ఇకపై గ్రిన్ 1 -2 లాక్స్ లేదా నియంత్రణలు) నియంత్రణ సమూహంగా ఉపయోగించబడ్డాయి. మేము ఉపయోగించిన పివి- క్రీ డ్రైవర్ లైన్ నియోకార్టికల్ పివి-సెల్ జనాభా (సగటున 96%) మరియు 2 నెలల వయస్సులో హిప్పోకాంపల్ పివి-న్యూరాన్ల (84%) యొక్క సమగ్ర లక్ష్యాన్ని పూర్తిస్థాయిలో సాధిస్తుందని మేము ధృవీకరించాము. మునుపటి డేటాతో ఒప్పందంతో, నాకౌట్ల యొక్క పివి-కణాలలో గణనీయంగా తగ్గిన NMDAR- కరెంట్‌ను ఉత్పత్తి చేస్తుంది (అనుబంధ మూర్తి S1 చూడండి). [17] అందువల్ల, పివి-సెల్ జనాభాలో ఎన్‌ఎండిఎఆర్ హైపోఫంక్షన్‌ను నిర్ధారించడానికి 2 నెలల వయస్సు నుండి ఎలుకలను పరీక్షించారు.

గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకల ప్రవర్తనా అంచనా

NMDAR హైపోఫంక్షన్ యొక్క కారణ ప్రమేయాన్ని పరిశోధించడానికి, ప్రత్యేకంగా పివి-కణాలలో, స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత ప్రవర్తనా సమలక్షణాలలో, మేము రెండు పరిపూరకరమైన విధానాలను ఉపయోగించాము: మొదట, మేము గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకల యొక్క విస్తృతమైన ప్రవర్తనా అంచనాను ప్రదర్శించాము మరియు రెండవది మేము c షధశాస్త్రం ద్వారా ప్రేరేపించబడిన బలహీనతలను పరీక్షించాము. నియంత్రణలో MK-801 మరియు గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలతో NMDAR దిగ్బంధనం.

స్కిజోఫ్రెనియాకు సంబంధించిన ప్రవర్తనా పరీక్షల బ్యాటరీపై మగ మరియు ఆడ గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు మరియు వాటి లిట్టర్మేట్ నియంత్రణలు అంచనా వేయబడ్డాయి. ఇందులో వింత-ప్రేరిత హైపర్‌లోకోమోషన్, ప్రీ-పల్స్ ఇన్హిబిషన్ (పిపిఐ) మరియు ఆశ్చర్యకరమైన ప్రతిస్పందన యొక్క అలవాటు, టి-చిట్టడవిలో ప్రాదేశిక పని జ్ఞాపకశక్తి (రివార్డ్ ఆల్టర్నేషన్), వై-చిట్టడవిలో ఆకస్మిక ప్రాదేశిక వింత ప్రాధాన్యత, నవల-వస్తువు గుర్తింపు, సామాజిక జ్ఞాపకశక్తి, ప్లస్ మేజ్‌లో రివర్సల్ లెర్నింగ్, ఫైవ్-చాయిస్ సీరియల్ రియాక్షన్ టైమ్ టాస్క్ (5-సిఎస్‌ఆర్‌టిటి) మరియు సుక్రోజ్ ప్రిఫరెన్స్. ఆందోళన యొక్క పరీక్షలు-ఎలివేటెడ్ ప్లస్ మేజ్, లైట్-డార్క్ బాక్స్ మరియు హైపోనోఫాగియా-కూడా జరిగాయి. ప్రతి పరీక్షకు వివరణాత్మక పద్ధతులు అనుబంధ పదార్థాలు మరియు పద్ధతుల్లో అందించబడతాయి.

గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో MK-801 యొక్క ప్రభావాలు

అదనంగా, ప్రవర్తనా పనితీరుపై మరియు గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు మరియు నియంత్రణలలో వివో ఎలక్ట్రోఫిజియాలజీలో NMDAR విరోధి MK-801 (డైజోసిల్పైన్ మేలేట్) యొక్క ప్రభావాలను కూడా మేము అంచనా వేసాము . ఫోటోసెల్ కార్యాచరణ బోనులలో లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలను అంచనా వేయడానికి ముందు ఎలుకలను MK-801 (మోతాదు పరిధి 0.1–0.5 mg kg −1 ) లేదా సెలైన్ వాహనంతో ఇంజెక్ట్ చేశారు. లోకోమోటర్ కార్యాచరణను అంచనా వేసేటప్పుడు మూస, ఉత్ప్రేరక మరియు అటాక్సియా ఉనికిని లెక్కించడానికి బిహేవియరల్ స్కోరింగ్ కూడా ఉపయోగించబడింది (ఫలితాలను చూడండి). గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో MK-801 లేదా వాహన ఇంజెక్షన్ యొక్క ప్రభావాలను మరియు మోటారు సమన్వయం యొక్క వేగవంతమైన రోటరోడ్ పరీక్ష, ప్రాదేశిక పని జ్ఞాపకశక్తి (ఎలివేటెడ్ టి-మేజ్ పై రివార్డ్ ప్రత్యామ్నాయం), అన్హేడోనియా యొక్క సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యత పరీక్ష మరియు సమయంలో నియంత్రణలను కూడా మేము పరిశోధించాము . mPFC లో స్థానిక ఫీల్డ్ పొటెన్షియల్స్ యొక్క వివో రికార్డింగ్ (పూర్తి వివరాల కోసం అనుబంధ పదార్థాలు మరియు పద్ధతులు చూడండి).

ఫలితాలు

గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకల ప్రవర్తనా అంచనా

హిప్పోకాంపల్ పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్స్‌లోని ఎన్‌ఎండిఎఆర్ హైపోఫంక్షన్ హిప్పోకాంపల్ ప్రిన్సిపాల్ సెల్ అవుట్‌పుట్‌ను నిరోధించడానికి ప్రతిపాదించబడింది మరియు తత్ఫలితంగా దిగువ డోపామినెర్జిక్ న్యూరాన్‌ల యొక్క అధిక-కార్యాచరణను ప్రేరేపిస్తుంది, దీనివల్ల మెరుగైన లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలు మరియు పిపిఐ తగ్గుతుంది. మునుపటి అధ్యయనాలు గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలలో ఇటువంటి phen హించిన సమలక్షణాలను కనుగొనడంలో విఫలమయ్యాయి. 15, 17, 20 మేము రెండు వయసులలో, వేర్వేరు వయస్సులో, లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలను తిరిగి పరిశీలించాము. నాకౌట్లలో సుమారు 5 నెలల ( పి = 0.001) వద్ద గణనీయంగా పెరిగిన లోకోమోషన్‌ను మేము గమనించాము కాని 2 నెలల వయస్సులో కాదు ( పి = 0.78; వయస్సు-జన్యురూప పరస్పర చర్య: పి = 0.02, వైవిధ్యం యొక్క విశ్లేషణ (ANOVA); గణాంకాలు 1 ఎ మరియు బి; దీనిపై గణాంక వివరాల కోసం మరియు తదుపరి అన్ని పరీక్షల కొరకు అనుబంధ పట్టిక S1 చూడండి). మేము నాలుగు పూర్వ-పల్స్ తీవ్రత స్థాయిలలో ఆశ్చర్యకరమైన ప్రతిస్పందనల నిరోధాన్ని పరీక్షించాము మరియు పిపిఐ లోటు ( పి = 0.46, జన్యురూపం యొక్క ప్రభావం, మూర్తి 1 సి), లేదా సెషన్ అంతటా ఆశ్చర్యకరమైన ప్రతిస్పందన యొక్క అసాధారణ అలవాటు ( పి = 0.527, జన్యురూపం-దశ పరస్పర చర్య, పునరావృత చర్యలు ANOVA లు; మూర్తి 1 డి, 5 నెలల వయస్సు).

Image

గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత ఎండోఫెనోటైప్స్ మరియు కాగ్నిటివ్ ఫంక్షన్. ( మరియు బి ) వింత-ప్రేరిత హైపర్‌లోకోమోషన్: ( ) 2 నెలల (ఎడమ) మరియు 5 నెలల (కుడి) వయస్సు (లోపం బార్లు: సెమ్) సమన్వయాల కోసం 5-నిమిషాల డబ్బాల్లో మొత్తం 2 గంటలకు పైగా సగటు బీమ్-బ్రేక్ గణనలు. ( బి ) సూచించిన విధంగా రెండు వయసులవారికి సగటు మొత్తం పుంజం విరామాలు. వేర్వేరు వయసుల వారు విభిన్న సహచరులు. ( సి ) ప్రీ-పల్స్ యొక్క వ్యక్తిగత డిబి-స్థాయిలకు సగటు ప్రీ-పల్స్ నిరోధం% గా వ్యక్తీకరించబడింది. ( డి ) పరీక్ష క్రమం ప్రారంభంలో మరియు చివరిలో స్టార్టెల్-పల్స్ (120 డిబి) కు సగటు సంపూర్ణ ప్రతిస్పందన, కాలక్రమేణా స్టార్టెల్-పల్స్‌కు అలవాటు చూపిస్తుంది. ( ) వరుసగా 3 రోజులు సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యత, మొదటి రోజులో రెండు నీటి సీసాలు సమర్పించబడ్డాయి, మరియు ఒక నీరు మరియు 10% సుక్రోజ్ ద్రావణంతో ఒక బాటిల్ వరుసగా 2 రోజులలో అందించబడ్డాయి. పంక్తి గ్రాఫ్‌లు (ఎడమ అక్షం) 2-3 రోజులలో సుక్రోజ్‌ను కలిగి ఉన్న సీసాకు ప్రాధాన్యతను సూచిస్తాయి, అయితే బార్ గ్రాఫ్‌లు నీటి (లేత నీలం / ఎరుపు) మరియు సుక్రోజ్ (ముదురు నీలం / ఎరుపు; కుడి అక్షం) యొక్క సంపూర్ణ వినియోగాన్ని చూపుతాయి. ( ఎఫ్ ) సూచించినట్లుగా ప్రాదేశిక, ప్రాదేశిక లేదా సాంఘిక ఉద్దీపనల కోసం స్వల్పకాలిక జ్ఞాపకశక్తి, ప్రాదేశిక వింత ప్రాధాన్యత (Y- చిట్టడవి), నవల-వస్తువు గుర్తింపు మరియు మూడు-ఛాంబర్ సామాజిక జ్ఞాపకశక్తి ద్వారా అంచనా వేయబడుతుంది. నవల ఉద్దీపనతో గడిపిన మొత్తం సమయాన్ని రెండు ఉద్దీపనలతో కలిపి గడిపిన సమయాన్ని బట్టి ప్రాధాన్యత స్కోర్‌లను లెక్కించారు. పసుపు గీత సమాన ప్రాధాన్యతను సూచిస్తుంది (అవకాశ స్థాయిలు). ( జి ) ప్రాదేశిక పని జ్ఞాపకశక్తి: టి-చిట్టడవిలో రివార్డ్ చేసిన ప్రత్యామ్నాయ నమూనాలో సరైన ఎంపికలు (ఎంపిక చేయి యొక్క ప్రత్యామ్నాయం) 5-సె ఇంట్రా-ట్రయల్ విరామం (ఐటిఐ) తో శిక్షణా రోజులు 1–3 వరకు చూపబడతాయి. మరియు 1 s మరియు 15 s ITI తో పరీక్షా రోజులు. రౌండ్-రాబిన్ మరియు సామూహిక కాలిబాటలకు బూడిద రంగును సూచించడానికి ఐటిఐ-సంఖ్యలు నలుపు రంగులో వ్రాయబడ్డాయి. అదే సమిష్టికి 2 నెలల (ఎడమ) మరియు 6 నెలల (కుడి) వయస్సులో రెండుసార్లు శిక్షణ ఇవ్వబడింది. పసుపు గీత అవకాశం స్థాయిని సూచిస్తుంది. ( h మరియు i ) ప్రాదేశిక రిఫరెన్స్ మెమరీ మరియు కాగ్నిటివ్ ఫ్లెక్సిబిలిటీ: ( h ) ప్లస్ చిట్టడవిలో మునుపటి 20 ట్రయల్స్‌లో సరైన ఎంపికల శాతం సముపార్జన మరియు రివర్సల్ లెర్నింగ్ సమయంలో 5 ట్రయల్స్ వ్యవధిలో పన్నాగం చేయబడింది. ( i ) ప్రమాణాన్ని చేరుకోవడానికి అవసరమైన సగటు బ్లాకుల సంఖ్య (మునుపటి 20 ప్రయత్నాలలో 85% సరైనది). ( j-n ) 5-CSRTT లో ఎలుకల ద్వారా 6 శిక్షణ దశలలో మొదటి 2 సెషన్ల నుండి సగటు చర్యలు తీసుకోబడ్డాయి (వివరాల కోసం అనుబంధ పద్ధతులు చూడండి): ( j )% ఖచ్చితత్వం, ( k )% సరైన స్పందనలు, ( l )% పట్టుదల ప్రతిస్పందనలు, ( m )% అకాల ప్రతిస్పందనలు మరియు ( n ) రివార్డ్ జాప్యం. నీలం, నియంత్రణలు; ఎరుపు, నాకౌట్స్. తగిన గణాంక పరీక్ష ద్వారా కొలుస్తారు P < 0.05 వద్ద ఆస్టరిస్క్‌లు ముఖ్యమైన తేడాలను సూచిస్తాయి (వివరాల కోసం అనుబంధ పట్టిక S1 చూడండి). లోపం పట్టీలు 95% విశ్వాస అంతరాలను సూచిస్తాయి తప్ప సూచించబడవు. Ctrl, నియంత్రణ; KO, నాకౌట్.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

స్కిజోఫ్రెనియా ప్రభావం యొక్క చదునును కలిగిస్తుంది, వీటిలో ఆనందం తగ్గడం (అన్హెడోనియా) మరియు ఆందోళన రుగ్మతలతో పెరిగిన సహ-అనారోగ్యం. హేడోనిక్ ప్రేరణ యొక్క కొలతగా బహుమతి ఉద్దీపన (10% సుక్రోజ్ ద్రావణం) కోసం ప్రాధాన్యతను ఉపయోగించడం ద్వారా మునుపటి సాక్ష్యాలకు అనుగుణంగా జన్యురూపం ( P = 0.963, ANOVA; Figure 1e) యొక్క ప్రభావాన్ని మేము కనుగొనలేదు. [32] షరతులు లేని ఆందోళన, ఎలివేటెడ్ ప్లస్ చిట్టడవిలో కొలిచినప్పుడు యువ నాకౌట్లలో స్వల్పంగా తగ్గింది, కాని రెండు ఇతర పరీక్షలలో (సప్లిమెంటరీ ఫిగర్ ఎస్ 2) ఎక్కువగా కనిపించింది.

మునుపటి అధ్యయనాలు పని / స్వల్పకాలిక జ్ఞాపకశక్తి, 15, 16, 17 వంటి అభిజ్ఞాత్మక పనులపై గ్రిన్ 1 Δ పివి నాకౌట్ ఎలుకలలో లోపాలను నివేదించాయి , అయితే ఇతరులు అలాంటి లోటులను గుర్తించడంలో విఫలమయ్యారు. 18, 20 అందువల్ల మేము మా గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలను అభిజ్ఞా పరీక్షల బ్యాటరీలో అంచనా వేసాము . మేము మొదట వస్తువుల (నవల-ఆబ్జెక్ట్ గుర్తింపు) మరియు ప్రాదేశిక (ప్రాదేశిక వింత ప్రాధాన్యత, వై-చిట్టడవి) మరియు సామాజిక (మూడు-గది సామాజిక జ్ఞాపక నమూనా) ఉద్దీపనల కోసం స్వల్పకాలిక జ్ఞాపకశక్తిని అంచనా వేసాము. గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు అన్ని నమూనాలలో నవల ఉద్దీపనకు బలమైన ప్రాధాన్యతను చూపించాయి, ఇది నమూనా ట్రయల్ సమయంలో ఎదురైన సుపరిచితమైన ఉద్దీపనకు జ్ఞాపకశక్తిని సూచిస్తుంది ( పి < 0.05, అవకాశ స్థాయి 0.5 కి వ్యతిరేకంగా ఒక-నమూనా టి -టెస్ట్), మరియు గణనీయంగా తేడా లేదు నియంత్రణల నుండి ( P> 0.2, ANOVA; మూర్తి 1f, అనుబంధ పట్టిక S1).

అదేవిధంగా, ప్రాదేశిక వర్కింగ్ మెమరీ యొక్క టి-మేజ్ పరీక్షలో, నాకౌట్స్ అన్ని పరీక్షా విభాగాలలో ( పి < 0.0005; 0.5 కి వ్యతిరేకంగా ఒక-నమూనా టి -టెస్ట్; మూర్తి 1 గ్రా) అవకాశ స్థాయిల కంటే బాగా ప్రదర్శించారు. పరీక్షించిన మూడు వేర్వేరు ప్రోటోకాల్‌లలో (మూర్తి 1 జి చూడండి), 2 ( పి = 0.393) లేదా 6 ( పి = 0.232) నెలల వయస్సులో జన్యురూపం యొక్క ముఖ్యమైన ప్రధాన ప్రభావం లేదు (పునరావృత చర్యలు ANOVA). మునుపటి అధ్యయనం సామూహిక ట్రయల్స్‌లో 1 సె యొక్క అతి తక్కువ ఇంట్రా-ట్రయల్ విరామానికి మారినప్పుడు పని చేసే మెమరీ లోటును నివేదించింది. [17] అందువల్ల మేము నాల్గవ రోజున (2 మరియు 6 నెలలు) అటువంటి ప్రోటోకాల్-స్విచ్‌ను పునరుత్పత్తి చేసాము, మరియు నాకౌట్స్‌లో గణనీయంగా తగ్గిన పనితీరును కనుగొన్నాము ( P = 0.004, రెండు వయసులలో ANOVA పునరావృత చర్యలు). అయినప్పటికీ, జన్యురూపం యొక్క ఈ ప్రభావం 6 నెలల వయస్సులో మాత్రమే ( P = 0.084, t -test) గణాంక ప్రాముఖ్యతను చేరుకోలేదు, ఇది ఆ శిక్షణ దశ 6 వ రోజు 6 నెలల వద్ద 1-s ప్రోటోకాల్‌ను పునరావృతం చేయడానికి మాకు ప్రేరేపించింది. గ్రిన్ 1 Δ పివి మరియు కంట్రోల్ ఎలుకలు ఆ పునరావృత సమయంలో సమానంగా ప్రదర్శించబడ్డాయి ( పి = 0.959, టి -టెస్ట్; మూర్తి 1 గ్రా). అందువల్ల, ప్రాదేశిక పని జ్ఞాపకశక్తి పనితీరులో ఈ సూక్ష్మ మరియు అస్థిరమైన తగ్గుదల పని జ్ఞాపక ప్రక్రియల యొక్క బలహీనతను ప్రతిబింబించే అవకాశం లేదు, కానీ బదులుగా పరీక్షా ప్రోటోకాల్‌లలో మార్పుకు పెరిగిన సున్నితత్వాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది.

బలహీనమైన అభిజ్ఞా వశ్యత మరియు శ్రద్ధ, అలాగే పెరిగిన పట్టుదల తరచుగా స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క లక్షణంగా పరిగణించబడతాయి. అభిజ్ఞా వశ్యతను కొలిచేందుకు మేము ఆకలితో ప్రేరేపించబడిన, వివిక్త-ట్రయల్, ప్రాదేశిక ఎంపిక పనిలో పరివేష్టిత ప్లస్ చిట్టడవిలో రివర్సల్ లెర్నింగ్‌ను ఉపయోగించాము. నీటి చిట్టడవిలో ప్రాదేశిక అభ్యాసాన్ని అంచనా వేసిన మునుపటి అధ్యయనానికి అనుగుణంగా, [ 17] ఈ అనుబంధ జ్ఞాపకశక్తిని పొందడం లేదా తిప్పికొట్టడం బలహీనపడలేదు ( పి> 0.6, ప్రమాణాలను చేరుకోవడానికి ట్రయల్స్ సంఖ్యకు టి- టెట్స్; పి> 0.8 జన్యురూపం యొక్క ప్రధాన ప్రభావాలకు బ్లాక్స్ అంతటా, పదేపదే కొలతలు ANOVA లు; గణాంకాలు 1 గం మరియు i). మేము 5-CSRTT పై పనితీరును కూడా అంచనా వేసాము, ఇది స్కిజోఫ్రెనియా ఉన్న రోగులలో శ్రద్ధగల పనితీరును అంచనా వేయడానికి తరచుగా ఉపయోగించే నిరంతర పనితీరు పరీక్షకు సారూప్యంగా పరిగణించబడుతుంది. దృశ్య ఉద్దీపన వ్యవధి క్రమంగా 1 సెకనుకు తగ్గించబడిన ఆరు దశల ద్వారా మేము ఎలుకలకు శిక్షణ ఇచ్చాము. శ్రద్ధ యొక్క కొలతలు (% ఖచ్చితత్వం, % సరైనది), పట్టుదల (% పునరావృతమయ్యే సరైన ప్రతిస్పందనలు) లేదా హఠాత్తు (% అకాల ప్రతిస్పందనలు; గణాంకాలు 1j-m; గణాంకాల కోసం అనుబంధ పట్టిక S1 చూడండి) పై జన్యురూపం యొక్క ప్రభావం లేదు. అయినప్పటికీ, గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు పని సమయంలో రివార్డులు సేకరించడం వేగంగా ఉన్నాయి, ఇవి పెరిగిన లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలను లేదా పెరిగిన ప్రేరణను ప్రతిబింబిస్తాయి (మూర్తి 1 ఎన్).

సారాంశంలో, మా పరీక్ష బ్యాటరీ పెద్ద-పూర్తి కాకపోయినా-స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత లోటులను కలిగి ఉన్నప్పటికీ, గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు 5 నెలల వయస్సులో తేలికపాటి హైపర్యాక్టివిటీ మినహా ప్రవర్తనా ఉల్లంఘనల యొక్క ఆశ్చర్యకరమైన కొరతను ప్రదర్శించాయి. కాలక్రమేణా ఇతర ఉత్తేజకరమైన ఛానెళ్ల వ్యక్తీకరణను పెంచడం ద్వారా NMDAR హైపోఫంక్షన్ యొక్క కొంత పరిహారం కారణంగా అటువంటి లోపం-కొంతవరకు-కావచ్చు అని g హించవచ్చు. అందువల్ల, స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత లోటులలో PV-NMDAR ల ప్రమేయం గురించి మేము తదుపరి విశ్లేషణను నిర్వహించాము, పోటీ లేని NMDAR విరోధి MK-801, నాకౌట్ ఎలుకలు మరియు నియంత్రణలలో: ఫినోటైప్ లేకపోవడం పరిహారం కారణంగా ఉంటే, MK-801 ద్వారా స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత లోటుల ప్రేరణ ఎక్కువగా PV-NMDAR లపై of షధ చర్య ద్వారా మధ్యవర్తిత్వం చెందుతుందనే othes హ (పరిచయం చూడండి), మా నాకౌట్‌లను దాని ప్రభావానికి వ్యతిరేకంగా రక్షించాలి.

లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలపై MK-801 యొక్క ప్రభావాల నుండి గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు రక్షించబడవు

ఇంటర్న్యురాన్-స్పెసిఫిక్ NMDAR- నాకౌట్ ఎలుకలపై రెండు మార్గదర్శక అధ్యయనాలు MK-801 సాధారణంగా అడవి-రకం ఎలుకలలో గమనించిన హైపర్లోకోమోషన్‌ను ప్రేరేపించడంలో విఫలమైందని నివేదించింది. 15, 17 లోకోమోటర్ కార్యాచరణ పర్యవేక్షణను వివరణాత్మక, ఆన్-లైన్ బిహేవియరల్ స్కోరింగ్‌తో కలపడం ద్వారా మేము ఈ సమస్యను తిరిగి పరిశీలించాము (MK-801 (0.1, 0.2 మరియు 0.5 mg kg −1 ) యొక్క మూడు మోతాదులను పరీక్షించాము.

అడవి-రకం ఎలుకలలో, MK-801 expected హించిన విధంగా ఆకస్మిక లోకోమోషన్‌లో మోతాదు-ఆధారిత పెరుగుదలను ఉత్పత్తి చేసింది (మూర్తి 2 ఎ). మేము ఇతర MK-801 ప్రేరిత మోటారు ఉల్లంఘనలను మూడు రకాలుగా వర్గీకరించాము: (1) మూసలు, ప్రధానంగా ప్రదక్షిణలు కలిగి ఉంటాయి, కానీ పునరావృతమయ్యే తల వణుకు, ముఖం కడుక్కోవడం, వస్త్రధారణ లేదా జంపింగ్; (2) అటాక్సియా లేదా 'దొర్లే' నడవడం లేదా పెంపకం చేసేటప్పుడు పదేపదే సమతుల్యతను కోల్పోవడం (అనుబంధ వీడియో 1); మరియు (3) ఉత్ప్రేరకము, పూర్తి నిశ్చలత యొక్క అనేక నిమిషాల వరకు పొడిగించిన కాలానికి అనుగుణంగా ఉంటుంది. Min 15 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ నుండి, ఇటువంటి అస్థిరత యొక్క ఎపిసోడ్లు సాధారణ విశ్రాంతి లేదా వాహన-ఇంజెక్ట్ చేసిన జంతువులలో నిద్రపోయే కాలం నుండి వేరు చేయబడతాయి ఎందుకంటే ఎలుకలకు కంట్రోల్ ఎలుకలలో కనిపించే నాలుగు కాళ్ళపై విలక్షణమైన గుండ్రని భంగిమ లేదు, మరియు బదులుగా మరింత విస్తరించిన భంగిమను ప్రదర్శిస్తుంది తల మరియు / లేదా శరీరం నేరుగా నేలపై పడుకుని, కాళ్ళు విస్తరించి ఉంటాయి (మూర్తి 2 బి; అనుబంధ వీడియోలు 2-4).

Image

లోకోమోటర్ కార్యాచరణపై MK-801 ప్రభావం. ( ) మగ C57bl6 ఎలుకలలో MK-801 (0.025 నుండి 0.4 mg kg −1, n = 4 మోతాదుకు) పెరుగుతున్న మోతాదుల కోసం 90 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్‌లో మొత్తం పుంజం విచ్ఛిన్నం యొక్క మోతాదు-ప్రతిస్పందన వక్రత. ( బి ) MK-801 ప్రేరిత ఉత్ప్రేరకంలో నాకౌట్ మౌస్ (అనుబంధ వీడియోలు 2, 3, 4 కూడా చూడండి). ( సి-ఇ ) 0.1 ( సి ), 0.2 ( డి ) మరియు 0.5 ( ) ఎంజి కిలో −1 ఎంకె -801 వర్సెస్ వాహనానికి 60 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ కోసం మొత్తం పుంజం విచ్ఛిన్నం. MK-801- ఇంజెక్ట్ చేసిన సమూహాలు మరియు సంబంధిత నియంత్రణ సమూహాల ( P < 0.05, ANOVA) మధ్య గణనీయమైన తేడాలను ఆస్టరిస్క్‌లు సూచిస్తాయి. మూడు ప్యానెల్‌లలోని వాహన-ఇంజెక్ట్ నియంత్రణలతో పోలిస్తే వాహనం-ఇంజెక్ట్ చేసిన KO ఎలుకలలోని బీమ్-బ్రేక్ గణనలు గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉన్నాయని గమనించండి (స్పష్టత కోసం సూచన విస్మరించబడింది). ( f-h ) 5 నిమిషాల వ్యవధిలో వాహనం / MK-801 ఇంజెక్షన్ చేసిన 30 నిమిషాల ముందు మరియు 90 నిమిషాల కంటే ఎక్కువ బీమ్ విచ్ఛిన్నం. ( i ) 0.1 (ఎడమ), 0.2 (మధ్య) మరియు 0.5 (కుడి) mg kg −1 MK-801 vs వాహనం యొక్క 60-90 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ కోసం మొత్తం పుంజం విచ్ఛిన్నం. సి-ఇలో ఉన్నట్లుగా ఉల్లేఖనం. ( j మరియు k ) 0.2 ( j ) మరియు 0.5 ( k ) mg kg −1 MK-801 చేత ప్రేరేపించబడిన ప్రవర్తన యొక్క మూడు సూత్రాల గణనలు: ఉత్ప్రేరకము, మూసపోతలు మరియు అటాక్సియా సూచించినట్లుగా (స్కోరింగ్ వివరాల కోసం ఫలితాలను చూడండి) మొత్తం ప్రయోగాత్మక సమయ పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ (90 నిమి) లో వ్యక్తీకరించబడింది. ఘన వృత్తాలు, మగ; ఓపెన్ సర్కిల్స్, ఆడ. ఆస్టరిస్క్‌లు ముఖ్యమైన జత వారీగా తేడాలను సూచిస్తాయి ( P < 0.05, MW U -test లేదా t -test తగినది). ( l-n ) ఉత్ప్రేరక ( ఎల్ ), స్టీరియోటైపీస్ ( ఎమ్ ) మరియు అటాక్సియా ( ఎన్ ) రాష్ట్రాల్లో గడిపిన సమయం 0.2 (ఎడమ) లేదా 0.5 (కుడి) మి.గ్రా కేజీ −1 ఇంజెక్షన్ తర్వాత 90 నిమిషాల పాటు 5 నిమిషాల వ్యవధిలో పన్నాగం చేసింది. MK-801. ( o ) 0.2 mg kg −1 యాంఫేటమిన్ (ముదురు నీలం, ముదురు ఎరుపు) లేదా వాహనం (లేత నీలం, లేత ఎరుపు) ఇంజెక్షన్ చేసిన తర్వాత 90 నిమిషాలకు పైగా మొత్తం బీమ్-బ్రేక్ గణనలు. Drug షధ-ఇంజెక్ట్ చేసిన సమూహాలు మరియు సంబంధిత నియంత్రణ సమూహాల ( P < 0.05, ANOVA) మధ్య ముఖ్యమైన తేడాలను ఆస్టరిస్క్‌లు సూచిస్తాయి. లోపం పట్టీలు పంక్తి గ్రాఫ్లలో ( f - h ) సెమ్‌ను సూచిస్తాయి మరియు లేకపోతే 95% విశ్వాస అంతరాలు. అన్ని ప్రయోగాలు విషయాల మధ్య డిజైన్లుగా జరిగాయి. నియంత్రణ (నీలం) మరియు నాకౌట్ (ఎరుపు) ఎలుకలలో సూచించిన MK-801 (ముదురు నీలం, ముదురు ఎరుపు) లేదా వాహనం (లేత నీలం, లేత ఎరుపు). గ్రే సంఖ్యలు ప్రతి ప్యానెల్‌కు MK-801 మోతాదులను సూచిస్తాయి. ANOVA, వైవిధ్యం యొక్క విశ్లేషణ; Ctrl, నియంత్రణ; KO, నాకౌట్; NS, ముఖ్యమైనది కాదు.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

మునుపటి నివేదికలు 15, 17 ను మేము మొదట ధృవీకరించాము , గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో MK-801 లోకోమోషన్ పెంచడంలో దాదాపు పూర్తిగా విఫలమైందని 60 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ (mg kg −1 లో MK-801 మోతాదులకు drug షధ -జన్యురూప సంకర్షణలు) 0.1: P = 0.023, 0.2: P = 0.001, 0.5: P < 0.0005; of షధ ప్రభావాలు: 0.1: P = 0.801, 0.2 మరియు 0.5: P < 0.0005, ANOVA; గణాంకాలు 2c-e; వివరాల కోసం అనుబంధ పట్టిక S2 చూడండి ఇది మరియు అన్ని తదుపరి గణాంకాలు). పరీక్షించిన మోతాదులలో ఏదీ వాహనానికి సంబంధించి నాకౌట్లలో మొదటి 60 నిమిషాలలో మొత్తం బీమ్-బ్రేక్ గణనలను MK-801 గణనీయంగా పెంచలేదు ( P> 0.2 కి 0.2 మరియు 0.5 mg kg −1 ; 0.1 mg kg −1 కు P = 0.074 తక్కువ పుంజం విరామాలను ప్రదర్శించే MK- ఇంజెక్ట్ చేసిన నాకౌట్‌లతో, ANOVA; గణాంకాలు 2 సి-ఇ). దీనికి విరుద్ధంగా, నియంత్రణలలో మొత్తం లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలు వాహనానికి సంబంధించి రెండు అధిక మోతాదులలో ( P < 0.0005, ANOVA) MK-801 చేత బాగా పెరిగాయి.

ఏదేమైనా, జంతువుల ప్రవర్తనను దగ్గరగా పరిశీలించడం ఈ పరిశీలన యొక్క పున inter- వివరణను కోరుతుంది. మొదట, చివరి 30 నిమిషాలలో (60-90 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్) మొత్తం బీమ్-బ్రేక్ గణనలను కొలిచేటప్పుడు, MK-801 వాస్తవానికి నాకౌట్స్‌లో గణనీయమైన హైపర్‌లోకోమోషన్‌ను ప్రేరేపించింది (0.2 మరియు 0.5 mg kg −1 MK-801 ప్రభావాలకు P < 0.005 నాకౌట్ సమూహంలో, ANOVA), నియంత్రణ ఎలుకలలో కంటే తక్కువగా ఉన్నప్పటికీ (MK-801- ఇంజెక్ట్ చేసిన ఎలుకలలో జన్యురూపం యొక్క ప్రభావాలకు P < 0.02; drug షధ-జన్యురూప పరస్పర చర్య కోసం P < 0.01, ANOVA లు; మూర్తి 2i, గణాంకాలు 2f-h మరియు ref. 15).

రెండవది, MK- 801- ఇంజెక్ట్ చేసిన గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలోని తక్కువ బీమ్-బ్రేక్ గణనలు ప్రధానంగా ఉత్ప్రేరక కాలాల ద్వారా లెక్కించబడుతున్నాయని మాన్యువల్ స్కోరింగ్ వెల్లడించింది (గణాంకాలు 2j-l). అధిక మోతాదులో (0.2 మరియు 0.5 mg kg −1 ) ఉత్ప్రేరకము ప్రతి నాకౌట్ ఎలుకలో గమనించబడింది, కాని వాస్తవంగా అడవి-రకం ఎలుకలలో ( P < 0.0005, మాన్-విట్నీ (MW) U- పరీక్ష; గణాంకాలు 2j-l) కనిపించలేదు. బ్లైండ్-టు-జెనోటైప్ పరిశీలనల సమయంలో, 24 అడవి-రకం ఎలుకలలో 2 మాత్రమే ఒక్క ఎపిసోడ్‌ను ఉత్ప్రేరకంగా వర్గీకరించాయి. నిజమే, ఈ పునరావృత MK-801 ప్రేరిత లక్షణం నుండి జన్యురూపం లోపం లేకుండా వాస్తవంగా అంచనా వేయబడుతుంది.

మూడవది, నాకౌట్ ఎలుకలు MK-801- ఇంజెక్ట్ చేసిన నియంత్రణలతో ( P = 0.016, MW U- టెస్ట్, గణాంకాలు 2j మరియు m) పోలిస్తే 0.2 mg kg −1 వద్ద స్టీరియోటైపీస్‌లో ఎక్కువ సమయం గడిపారు. అయితే, ఆసక్తికరంగా, లోకోమోటర్ కార్యాచరణ బోనులలో నాకౌట్స్ చాలా తక్కువ MK-801 సంబంధిత బ్యాలెన్స్ (అటాక్సియా) ను ప్రదర్శించాయి, అయితే అన్ని నియంత్రణలు ప్రభావితమయ్యాయి (0.2 mg kg −1 : P = 0.016, 0.5 mg kg −1 : P < 0.0005 ; MW U- టెట్స్, గణాంకాలు 2j, k మరియు n).

MK-801 తరువాత గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో తగ్గిన లోకోమోటర్ కార్యకలాపాలు డోపామినెర్జిక్ సిగ్నలింగ్‌ను నేరుగా పెంచే amp షధమైన యాంఫేటమిన్‌కు లోకోమోటర్ ప్రతిస్పందనను అంచనా వేయడం ద్వారా సైకోస్టిమ్యులెంట్స్‌కు సాధారణ సున్నితత్వం లేకపోవడాన్ని సూచిస్తాయా అని మేము తరువాత పరీక్షించాము. ఏదేమైనా, నాకౌట్స్ దాని లోకోమోటర్ కార్యాచరణ-ప్రేరేపించే ప్రభావానికి నియంత్రణల వలె కనీసం ప్రతిస్పందిస్తాయి (drug షధ ప్రభావం: పి < 0.0005, డ్రగ్-జెనోటైప్ ఇంటరాక్షన్: పి = 0.41, ANOVA; మూర్తి 2o).

గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు సమన్వయం మరియు జ్ఞానం యొక్క MK-801 ప్రేరిత బలహీనతలకు సున్నితంగా ఉంటాయి

గ్రిన్ 1 Δ పివి నాకౌట్ ఎలుకలలో, ఎన్‌ఎమ్‌డిఎఆర్ దిగ్బంధనం ఇప్పటికీ కొన్ని హైపర్‌లోకోమోషన్ మరియు స్టీరియోటైపీని ప్రేరేపిస్తుందని ఈ ఫలితాలు సూచిస్తున్నాయి, మరియు నాకౌట్లలో ఎంకె -801 ఇంజెక్షన్ బీమ్-బ్రేక్ గణనలు నియంత్రణల కంటే తక్కువగా ఉంటాయి పూర్వం drug షధ ప్రేరిత ఉత్ప్రేరకము కారణంగా. ఈ వ్యాఖ్యానాన్ని మరింత పరీక్షించడానికి, మేము gen షధం యొక్క ఇంటర్మీడియట్ మోతాదులో రెండు జన్యురూపాలలో వేగవంతమైన రోటరోడ్పై మోటారు పనితీరును అంచనా వేసాము (ఆడవారిలో 0.15 mg kg −1, మగవారిలో 0.2 mg kg −1 ). 15, 17 సూచించిన విధంగా ఎన్‌ఎండిఎఆర్ దిగ్బంధనం యొక్క మోటారు ప్రభావాల నుండి నాకౌట్‌లు నిజంగా రక్షించబడితే , అప్పుడు వారు రోటరోడ్‌లో కనీసం ఎమ్‌కె -801-ఇంజెక్ట్ నియంత్రణల వలె పని చేయాలి.

మగ మరియు ఆడ ఇద్దరిలో, MK-801 ఇంజెక్ట్ చేసిన నియంత్రణలతో పోలిస్తే MK-801 ఇంజెక్ట్ చేసిన నాకౌట్ ఎలుకలకు, అలాగే వాహన-ఇంజెక్ట్ చేసిన నాకౌట్‌లతో పోలిస్తే ( P < 0.01, t- టెట్స్) వేగవంతమైన రోటరోడ్ సమయం గణనీయంగా తక్కువగా ఉంది; drug షధ-జన్యురూప సంకర్షణ: P < 0.01, ANOVA; 60 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్; గణాంకాలు 3a-c). వైఫల్యాల సంఖ్య, అనగా, త్వరణం ప్రారంభమయ్యే ముందు రోటరోడ్ నుండి పడిపోయే సందర్భాలు, MK-801 ఇంజెక్ట్ చేసిన నాకౌట్లలో MK-801 ఇంజెక్ట్ చేసిన నియంత్రణలు మరియు వాహన-ఇంజెక్ట్ నాకౌట్స్ ( P < 0.05, 60 నిమి) పోస్ట్ ఇంజెక్షన్, MW U- టెస్ట్; మూర్తి 3 సి). రోటరోడ్ పరీక్ష గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు నియంత్రణల కంటే MK- 801- మధ్యవర్తిత్వ మోటారు ఆటంకాలకు ఎక్కువ సున్నితంగా ఉన్నాయని మరింత ఆధారాలను అందిస్తుంది.

Image

సమన్వయం, వర్కింగ్ మెమరీ మరియు సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యత యొక్క MK-801 ప్రేరిత బలహీనత. ( a-c ) రోటరోడ్‌లో మోటారు సమన్వయం యొక్క MK-801 ప్రేరిత బలహీనత. ( మరియు బి ) MK-801 (ముదురు నీలం, ముదురు ఎరుపు; 0.15) ఇంజెక్షన్ చేసిన తరువాత మగవారు ( ) లేదా ఆడవారు ( బి ) 30 నిమిషాలు (ఎడమ) మరియు 60 నిమిషాలు (కుడి) వద్ద వేగవంతం చేసే రోటరోడ్‌లో ఉండగలిగారు. ఆడవారిలో mg kg −1 ; మగవారిలో 0.2 mg kg −1 ) లేదా వాహనం (లేత నీలం, లేత ఎరుపు). P < 0.05 (ANOVA) వద్ద ఆస్టరిస్క్‌లు ముఖ్యమైన తేడాలను సూచిస్తాయి. ( సి ) ఇంజెక్షన్ తర్వాత 60 నిమిషాలకు మూడు ప్రయత్నాలలో మొత్తం వైఫల్యాల సంఖ్య (త్వరణానికి ముందు రాడ్ పడటం) (కలర్ కోడ్ a లో ఉన్నట్లు). P < 0.05 (MW U -test) వద్ద ఆస్టరిస్క్‌లు గణనీయమైన తేడాలను సూచిస్తాయి. ( డి ) టి-మేజ్ రివార్డ్ ఆల్టర్నేషన్ టాస్క్‌పై సరైన ఎంపికలు (బ్లాక్‌కు 10 ట్రయల్స్‌లో%) మొదటి మూడు బ్లాక్స్ శిక్షణకు, అలాగే ఎమ్‌కె -801- మరియు ఎంకె మోతాదులో పెరుగుతున్న వాహన-ట్రయల్స్ కోసం చూపబడతాయి. -801 సూచించినట్లు. ఆస్టరిస్క్‌లు 0.15 మరియు 0.2 mg kg −1 వద్ద ముఖ్యమైన drug షధ-జన్యురూప పరస్పర చర్యను సూచిస్తాయి (నాకౌట్‌లు మాత్రమే ప్రభావితమవుతాయి), లేదా 0.4 mg kg −1 వద్ద of షధం యొక్క గణనీయమైన ప్రభావం (రెండు జన్యురూపాలు ప్రభావితమవుతాయి); పునరావృత చర్యలు ANOVA తరువాత టి- టెట్స్. ( ) ఎంపిక ట్రయల్స్‌పై లాటెన్సీలు (స్టార్ట్ ఆర్మ్‌లోకి చొప్పించడం నుండి 1 సె, x -axis) వాహనం (ఎడమ) మరియు సంబంధిత MK-801 (కుడి) ట్రయల్స్ యొక్క ఖచ్చితత్వానికి ఎంపిక చేయికి వచ్చే వరకు కొలుస్తారు. ప్రతి జంతువు మరియు మోతాదు యొక్క విచారణ (నిలువు అక్షం). ప్రతి జంతువు ప్రతి బ్లాక్‌లోని 10 ట్రయల్స్‌లో 10 విజయవంతంగా నడిచింది, కాని ఒకేలాంటి జాప్యం ఉన్న ట్రయల్స్ నుండి డేటా పాయింట్లు ఒకదానిపై ఒకటి పన్నాగం చేయబడతాయి. ( ఎఫ్ ) మొత్తం ద్రవ వినియోగం యొక్క శాతం సుక్రోజ్-ద్రావణం (1%) వినియోగం 2 అలవాటు రోజులు (ఎడమ), అలాగే వాహనం (వి) - మరియు MK-801 (MK) - సూచించిన మోతాదులో (లో) mg kg −1 ). ఆస్టరిస్క్‌లు 0.1 mg kg −1 వద్ద ముఖ్యమైన drug షధ-జన్యురూప పరస్పర చర్యను సూచిస్తాయి (నాకౌట్‌లు మాత్రమే ప్రభావితమవుతాయి), లేదా 0.15 mg kg −1 వద్ద of షధం యొక్క గణనీయమైన ప్రభావం (రెండు జన్యురూపాలు ప్రభావితమవుతాయి); పునరావృత చర్యలు ANOVA తరువాత టి- టెట్స్. అన్ని ప్లాట్లలో నీలిరంగు పంక్తులు నియంత్రణలు, ఎరుపు గీతలు నాకౌట్లను సూచిస్తాయి, MK-801 (ముదురు నీలం, ముదురు ఎరుపు) లేదా వాహనం (లేత నీలం, లేత ఎరుపు) సూచించినట్లు. పసుపు గీతలు అవకాశం స్థాయిలను సూచిస్తాయి (50%). లోపం బార్లు 95% విశ్వాస విరామాలను సూచిస్తాయి. అన్ని ప్రయోగాలు సబ్జెక్టుల రూపకల్పనలుగా జరిగాయి. ANOVA, వైవిధ్యం యొక్క విశ్లేషణ; Ctrl, నియంత్రణ; KO, నాకౌట్.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

NMDAR విరోధుల యొక్క తీవ్రమైన పరిపాలన లోకోమోటర్ ప్రభావాలను ప్రేరేపించడమే కాక, T- చిట్టడవిపై ప్రాదేశిక పని జ్ఞాపకశక్తితో సహా, జ్ఞానం, 34, 35, 36, 37 లో బలహీనతలను కూడా ప్రేరేపిస్తుంది. మేము గతంలో ఉపయోగించిన గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు మరియు రివార్డ్ ఆల్టర్నేషన్ టి-మేజ్ పారాడిగ్మ్‌పై నియంత్రణలను శిక్షణ ఇచ్చాము (మూర్తి 1 గ్రా). ప్రతి జంతువును ప్రమాణానికి శిక్షణ ఇచ్చిన తరువాత, మేము ఎలుకలను 0.1, 0.15, 0.2 మరియు 0.4 mg kg −1 MK-801 మోతాదులో అంచనా వేసాము, ఇది 30 నిమిషాల పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ నుండి ప్రారంభమవుతుంది. ప్రతి వ్యక్తి మోతాదు కోసం, మేము ఒక ప్రత్యేక లోపల-విషయ వాహన నియంత్రణ పరిస్థితిని చేర్చాము (పూర్తిగా ప్రతిసమతుల్యత). రెండు జన్యురూపాలకు 0.4 mg kg −1 మోతాదులో మాత్రమే MK-801 ప్రేరిత బలహీనతను మేము కనుగొన్నాము (0.4 mg kg at1 వద్ద of షధం యొక్క ప్రధాన ప్రభావం: P < 0.0005; P> 0.1 ఇతర మోతాదులలో; drug షధ-జన్యురూప సంకర్షణ 0.4 mg kg −1 : P = 0.336; పునరావృత కొలతలు ANOVA, Figure 3d). అతి తక్కువ మోతాదులో (0.1 mg kg −1 ) గణనీయమైన బలహీనత లేదు ( P> drug షధ, జన్యురూపం మరియు drug షధ-జన్యురూప పరస్పర చర్యల ప్రభావాలకు P> 0.1, పునరావృత చర్యలు ANOVA). అయితే, ఇంటర్మీడియట్ మోతాదులలో (0.15 మరియు 0.2 mg kg −1 ), వాహన స్థితి ( P < 0.05, జత చేసిన నమూనాలు t- టెట్స్) తో పోల్చితే Grin1 ΔPV నాకౌట్‌లు ఇప్పటికే గణనీయంగా బలహీనపడ్డాయి, అయితే నియంత్రణలు లేనప్పుడు (drug షధ-జన్యురూప సంకర్షణ: P < 0.02, రెండు drug షధ మోతాదులకు విడిగా ANOVA కొలతలు; మూర్తి 3 డి). శిక్షణ దశలో లేదా వాహన రోజులలో జన్యురూపం యొక్క మొత్తం ప్రభావం లేదు, ఇది నాకౌట్స్ మరియు నియంత్రణల యొక్క సమానమైన పనితీరును సూచిస్తుంది ( P> 0.5, పునరావృత చర్యలు ANOVA లు), ఇది మా మునుపటి పరిశీలనలకు అనుగుణంగా ఉంటుంది (మూర్తి 1 గ్రా). అందువల్ల, గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు MK-801 యొక్క అమ్నెస్టిక్ ప్రభావాలకు సున్నితత్వం పొందాయి. ముఖ్యముగా, ఆహార-కోల్పోయిన ఎలుకలలోని జన్యురూపంలో with షధంతో ప్రాదేశిక పని జ్ఞాపకశక్తి పరీక్ష సమయంలో ఉత్ప్రేరక లేదా ఇతర స్థూల మోటారు బలహీనతను మేము గమనించలేదు, దీని ఫలితంగా చిట్టడవి ద్వారా ఆహార బావులకు వేగంగా ప్రయాణించలేకపోయాము: ఎంపిక జాప్యాలు అలాగే ఉన్నాయి ఎక్కువగా సాధారణ పరిధిలో (10 సెకన్లలోపు), నాకౌట్స్‌లో అత్యధిక మోతాదులో MK-801 వద్ద కూడా (మూర్తి 3 ఇ).

చివరగా, ఈ అన్వేషణ యొక్క సాధారణతను అంచనా వేయడానికి, స్కిజోఫ్రెనియాతో బాధపడుతున్న కొంతమంది రోగులలో కనిపించే ప్రతికూల లక్షణాల యొక్క అన్‌హేడోనియా లాంటి అంశానికి సంబంధించిన MK-801 తో కనిపించే సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యత తగ్గింపును కూడా మేము పరిశీలించాము. 39 h పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ వ్యవధిలో 0.1 మరియు 0.15 mg kg −1 MK-801 తో చికిత్స తర్వాత 1% సుక్రోజ్ ద్రావణం కోసం మేము ప్రాధాన్యతను పరీక్షించాము. Drug షధం యొక్క తక్కువ మోతాదులో (0.1 mg kg −1 ), నాకౌట్లు మాత్రమే సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యతలో గణనీయమైన తగ్గుదలని చూపించాయి (drug షధ-జన్యురూప పరస్పర చర్య: P = 0.012; drug షధ ప్రభావం లేదు: P = 0.965 లేదా జన్యురూపం: P = 0.960, పునరావృత చర్యలు ANOVA). దీనికి విరుద్ధంగా, MK-801 యొక్క అధిక మోతాదులో, రెండు జన్యురూపాలలో సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యత తగ్గింది (drug షధ-జన్యురూప పరస్పర చర్య లేదు: P = 0.276; of షధం యొక్క ముఖ్యమైన ప్రధాన ప్రభావం: P = 0.026, కానీ జన్యురూపం కాదు: P = 0.798; పునరావృత చర్యలు ANOVA; మూర్తి 3f).

MK-801 గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో కార్టికల్ డెల్టా-డోలనాలను ప్రేరేపిస్తుంది

నాకౌట్లలో MK-801 యొక్క ఇంటర్మీడియట్ మోతాదులో ఇప్పటికే పని జ్ఞాపకశక్తి తగ్గడం ప్రిఫ్రంటల్ లేదా హిప్పోకాంపల్ సర్క్యూట్ల కలవరానికి దారితీస్తుంది. దీన్ని మరింత అంచనా వేయడానికి, మేము మధ్యస్థ-ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ మరియు CA1- హిప్పోకాంపస్‌లో 10 నిమిషాల ముందు మరియు 20-30 నిమిషాలలో 0.2 mg kg kg1 MK-801 లేదా వాహనాన్ని స్వేచ్ఛగా కదిలే ఎలుకలలో ఇంజెక్ట్ చేసిన తరువాత నమోదు చేసాము. నియంత్రణ ఎలుకలలోని స్థానిక క్షేత్ర సామర్థ్యాలు ఆ రెండు ప్రాంతాలలో స్పష్టమైన MK-801 ప్రేరిత మార్పులను ప్రదర్శించకపోగా, గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలోని ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ నెమ్మదిగా డోలనాల ద్వారా ఆధిపత్యం చెలాయించింది (మూర్తి 4a). పవర్-స్పెక్ట్రల్ విశ్లేషణ peak 4 Hz (మూర్తి 4 బి) వద్ద శిఖరం యొక్క ఆవిర్భావాన్ని నిర్ధారించింది. అధిక డెల్టా శ్రేణి (3–5 హెర్ట్జ్ ) లోని మొత్తం సాపేక్ష శక్తి MK-801 తో ఇంజెక్ట్ చేయబడిన నియంత్రణలతో ( P = 0.03 t -test) పోలిస్తే MK-801 తో చికిత్స చేయబడిన గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో గణనీయంగా పెరిగింది, అలాగే వాహనంతో పోలిస్తే పరిస్థితి (drug షధ-జన్యురూప పరస్పర చర్య: P = 0.019, పునరావృత చర్యలు ANOVA; మూర్తి 4 సి). అటువంటి ఆధిపత్య డోలనాల ద్వారా ప్రిఫ్రంటల్ నెట్‌వర్క్ కార్యాచరణను నిశ్చితార్థం చేయడం సాధారణంగా REM కాని నిద్ర సమయంలో మాత్రమే జరుగుతుంది, 40 పని మెమరీ ప్రక్రియలకు అంతరాయం కలిగిస్తుంది.

Image

గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో MK-801 చే మధ్యస్థ-ప్రిఫ్రంటల్ డెల్టా-డోలనాల ప్రేరణ . ( ) ఉదాహరణ mPFC నియంత్రణ (ఎడమ, నీలం) మరియు నాకౌట్ (కుడి, ఎరుపు) ఎలుకలకు ముందు (పైన) మరియు 0.2 mg kg ఇంజెక్షన్ తర్వాత 27 నిమిషాల తర్వాత (దిగువ) 2-s వ్యవధి యొక్క స్థానిక క్షేత్ర సంభావ్యత (LFP) జాడలు −1 ఎంకే -801. ( బి ) పవర్ స్పెక్ట్రా 10 నిమిషాల ఎల్‌ఎఫ్‌పి రికార్డింగ్‌ల కోసం లెక్కించబడుతుంది, వెంటనే (లేత నీలం / ఎరుపు) లేదా 20-30 నిమిషాల (ముదురు నీలం / ఎరుపు) ఎంకె -801 ఇంజెక్షన్ తర్వాత మొత్తం పవర్ స్పెక్ట్రల్ సాంద్రతకు సాధారణీకరించబడుతుంది. గ్రే బార్ 3–5 హెర్ట్జ్ ప్రాంతాన్ని హైలైట్ చేస్తుంది, ఇది ప్రేరేపిత డెల్టా-డోలనాల శిఖరాన్ని కలిగి ఉంటుంది మరియు సి లో విశ్లేషణ కోసం ఉపయోగిస్తారు. ( సి ) 3–5 హెర్ట్జ్ పరిధిలోని శక్తి మొత్తం పవర్ స్పెక్ట్రల్ సాంద్రతకు సాధారణీకరించబడింది మరియు 20-30 నిమిషాల నుండి −10–0 నిమిషం (బేస్‌లైన్) నిష్పత్తిగా వ్యక్తీకరించబడింది. వాహన ఇంజెక్షన్ తర్వాత (లేత నీలం / ఎరుపు, విషయ పోలికలో) సహా అన్ని పరిస్థితులలో (నిష్పత్తి> 1) డెల్టా శక్తి సాధారణంగా పెరుగుతుందని గమనించండి, అయితే MK-801- ఇంజెక్ట్ చేసిన నాకౌట్స్ (ముదురు ఎరుపు) లో మాత్రమే నాటకీయంగా పెరుగుతుంది, MK కాదు -801-ఇంజెక్ట్ నియంత్రణలు. లోపం బార్లు సెమ్‌ను సూచిస్తాయి, నక్షత్రం గణనీయమైన వ్యత్యాసాన్ని సూచిస్తుంది (ప్రధాన వచనాన్ని చూడండి), సమూహానికి n = 3.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

చర్చా

గ్రిన్ 1 Δ పివి నాకౌట్ ఎలుకలు గుర్తించబడిన అభిజ్ఞా బలహీనతలను ప్రదర్శించవు

ప్రస్తుత అధ్యయనంలో, బేస్‌లైన్ పరిస్థితులలో, గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకలు తేలికపాటి, వయస్సు-ఆధారిత లోకోమోటర్ హైపర్యాక్టివిటీని ప్రదర్శిస్తాయి, అయితే తక్కువ, ఏదైనా ఉంటే, స్కిజోఫ్రెనియాకు సంబంధించినవిగా పరిగణించబడే విస్తృత జ్ఞానపరమైన పనుల యొక్క అసమాన సమలక్షణం. పని లేదా స్వల్పకాలిక జ్ఞాపకశక్తి, శ్రద్ధ, పిపిఐ మరియు అభిజ్ఞా వశ్యత యొక్క చర్యలు. మేము పివి-సెల్ డ్రైవర్‌ను పివి-సెల్ జనాభా యొక్క అధిక కవరేజ్‌తో కలిపినందున నాకౌట్ యొక్క అసమర్థత ద్వారా దీనిని వివరించలేము (అనుబంధ మూర్తి ఎస్ 1 చూడండి) గ్రిన్ 1 -2 లాక్స్ రెస్పాండర్ లైన్‌తో లాక్స్ పి సైట్ల మధ్య కొద్ది దూరం ఉంటుంది (సప్లిమెంటరీ చూడండి టేబుల్ ఎస్ 3), ఇది ఎన్‌ఎండిఎఆర్ నాకౌట్‌ను సులభతరం చేస్తుంది. 15, 16 అందువల్ల మా డేటా సర్క్యూట్ మోడల్‌ను ప్రశ్నిస్తుంది, దీనిలో పివి-నిర్దిష్ట ఎన్‌ఎండిఎఆర్ హైపోఫంక్షన్ స్కిజోఫ్రెనియా పాథాలజీ యొక్క ప్రారంభ ప్రారంభ స్థానం. పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లలో ఎన్‌ఎమ్‌డిఎఆర్‌లను తొలగించడం ద్వారా బలమైన సమలక్షణాన్ని ప్రేరేపించడంలో వైఫల్యం అదే పివి- క్రీ డ్రైవర్ లైన్ (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ ఎస్ 3 చూడండి) ను ఉపయోగించి మునుపటి అధ్యయనాలతో ఎక్కువగా అంగీకరిస్తుంది, ఇది పని జ్ఞాపకశక్తిలో లోతైన లోటులను గుర్తించడంలో పదేపదే విఫలమైంది (వివిధ టి-చిట్టడవిని ఉపయోగించి) పనులు), అభిజ్ఞా వశ్యత (నీటి చిట్టడవిలో రివర్సల్ లెర్నింగ్ ఉపయోగించి) లేదా పిపిఐ. 17, 18, 20 అయితే, ఈ ఫలితాలు వేరే డ్రైవర్ లైన్‌ను ఉపయోగించిన అధ్యయనానికి భిన్నంగా ఉంటాయి, ఇది మెదడు యొక్క పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌ల యొక్క ఉపసమితిని మాత్రమే లక్ష్యంగా చేసుకుంటుంది, ప్రధానంగా హిప్పోకాంపస్, 41, 42 లో ఉంది మరియు స్వల్ప- బలహీనతను వెల్లడించింది. టర్మ్ మెమరీ. 16

గ్రిన్ 1 ΔPV నాకౌట్ ఎలుకలు MK-801 కు పెరిగిన సున్నితత్వాన్ని ప్రదర్శిస్తాయి

గ్రిన్ 1 Δ పివి ఎలుకల ప్రవర్తన సాధారణమైనదని లేదా బేస్‌లైన్ పరిస్థితులలో సూక్ష్మమైన మార్పులను చూపిస్తుందని పరిగణనలోకి తీసుకుంటే , ఎమ్‌కె -801 -చికిత్స కింద అడవి-రకం ప్రవర్తన నుండి వారి స్పష్టమైన విభేదం అద్భుతమైనది. ఇటువంటి ప్రయోగాల యొక్క ప్రయోగాత్మక తర్కం ఏమిటంటే, నియంత్రణ ఎలుకలలోని పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై ఎన్‌ఎమ్‌డిఎఆర్‌లను నిరోధించడం ద్వారా ఈ ప్రభావాలు సంభవిస్తాయని భావించి ఎమ్‌కె -801 ప్రేరిత ప్రభావాలకు వ్యతిరేకంగా నాకౌట్‌లను రక్షించాలి.

మునుపటి తీర్మానాలకు విరుద్ధంగా, 15, 17 అయితే, మేము పరీక్షించిన MK-801 యొక్క చాలా ప్రవర్తనా ప్రభావాల నుండి గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలు రక్షించబడలేదని మేము కనుగొన్నాము. బదులుగా వారు అనేక ఉదాహరణలలో drug షధ చర్యకు కూడా సున్నితత్వం పొందారు: నాకౌట్స్ పెరిగిన మూసపోతలను ప్రదర్శించాయి, అలాగే drug షధ-చికిత్స నియంత్రణ ఎలుకలతో పోలిస్తే బలమైన ఉత్ప్రేరకము. అంతేకాకుండా, MK-801 మోటారు సమన్వయం, ప్రాదేశిక పని జ్ఞాపకశక్తి మరియు సుక్రోజ్ ప్రాధాన్యతలను గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో తక్కువ మోతాదులో ప్రేరేపించింది . సైకోసిస్ యొక్క మౌస్ కోరిలేట్ అయిన తేలికపాటి హైపర్లోకోమోషన్ , గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో MK-801 తో 1 గం పోస్ట్ ఇంజెక్షన్ తర్వాత స్పష్టంగా తెలుస్తుంది, ఉత్ప్రేరక ఎపిసోడ్లు తక్కువ ఉచ్ఛరించబడినప్పుడు. అందువల్ల, పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై NMDAR లు పోటీ లేని NMDAR విరోధుల యొక్క ప్రవర్తనా ప్రభావాలకు action షధ చర్య యొక్క (ప్రాధమిక) సైట్ కాదు, మరియు, అనుమితి ప్రకారం, బేస్‌లైన్ ప్రవర్తనలో సమలక్షణం యొక్క వాస్తవిక లోపం పరిహార యంత్రాంగాల ద్వారా వివరించబడదు.

స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క న్యూరల్ సర్క్యూట్ మోడళ్లకు చిక్కులు

సారాంశంలో, స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క మానసిక మరియు అభిజ్ఞా లక్షణాలకు పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై ప్రత్యేకంగా ఎన్‌ఎండిఎఆర్ హైపోఫంక్షన్ కేంద్రంగా ఉందనే othes హకు వ్యతిరేకంగా మా డేటా వాదిస్తుంది. బదులుగా, PV-NMDAR హైపోఫంక్షన్ సర్క్యూట్లోని ఇతర న్యూరాన్లలో తగ్గిన NMDAR- సిగ్నలింగ్ యొక్క కొన్ని ప్రవర్తనా పరిణామాలకు సర్క్యూట్‌ను ముందస్తుగా లేదా సున్నితంగా చేస్తుంది. PV-NMDAR హైపోఫంక్షన్ రుగ్మత యొక్క అనేక ప్రమాద కారకాలలో ఒకటి కావచ్చు. ఒక ఇంటర్న్యురాన్-నిర్దిష్ట NMDAR- నాకౌట్ లైన్, 15, 19 లో దీర్ఘకాలిక సామాజిక ఐసోలేషన్ ఒత్తిడి ద్వారా కొన్ని లోటులు రెచ్చగొట్టబడతాయని, అలాగే హైపర్‌లోకోమోషన్ కోసం ఇక్కడ వివరించిన వృద్ధాప్యం ద్వారా, ఈ రిస్క్-ఫాక్టర్-మోడల్‌కు మద్దతు ఇస్తుంది. అలాగే, మా తీర్మానం స్కిజోఫ్రెనియాలోని డేటాతో మరింత స్థిరంగా ఉంటుంది: [ 43] అనేక రోగలక్షణ అధ్యయనాలు NMDAR సబ్‌యూనిట్ల యొక్క తక్కువ వ్యక్తీకరణను నివేదించినప్పటికీ, ఇంటర్న్‌యూరాన్స్ 44, 45 తో సహా, ఇంటర్న్‌యూరాన్లు, పివి సబ్‌క్లాస్‌ను మాత్రమే కాకుండా, అసమానంగా ఉన్నాయనడానికి చాలా తక్కువ ఆధారాలు ఉన్నాయి. ప్రభావితం. [46] మా ఫలితాలకు అనుగుణంగా, అనేక ఇతర అధ్యయనాలు ఎన్‌ఎమ్‌డిఎఆర్ నాకౌట్‌ను ప్రత్యేకంగా ఫోర్‌బ్రేన్ యొక్క నిర్దిష్ట ఉత్తేజిత కణాలకు లక్ష్యంగా చేసుకోవడం వలన లోతైన స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత లోటులకు కారణం కావచ్చు, వీటిలో స్వల్పకాలిక లేదా పని జ్ఞాపకశక్తి, సాంఘికత మరియు పిపిఐ, అలాగే పెరిగిన హైపర్లోకోమోషన్. 25, 26, 29, 47

బదులుగా నెట్‌వర్క్‌లోని ఒకటి కంటే ఎక్కువ నోడ్‌ల వద్ద NMDAR హైపోఫంక్షన్‌ను ఉంచగల మరియు ఈ నోడ్‌ల మధ్య పరస్పర చర్యను వివరించగల మరింత సంక్లిష్టమైన ఫ్రేమ్‌వర్క్ అవసరం. ఈ దశలో అటువంటి పరస్పర చర్య యొక్క స్వభావం గురించి మాత్రమే can హించవచ్చు. ఒక అవకాశం ఏమిటంటే, కార్టికల్ సర్క్యూట్లలో బహుళ కణాల ద్వారా వ్యక్తీకరించబడిన NMDAR లు సమిష్టిగా ఉత్తేజిత మరియు నిరోధం (E / I బ్యాలెన్స్) మధ్య సమతుల్యతను చక్కగా తీర్చిదిద్దడానికి సహాయపడతాయి : ఈ కోణం నుండి, గ్రిన్ 1 ΔPV ఎలుకలలో ఒక NMDAR దిగ్బంధం మాంద్యం యొక్క మాంద్యానికి సమానం కార్టికల్ నెట్‌వర్క్ కార్యాచరణ ఎందుకంటే పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌ల నుండి కాకుండా ఉత్తేజిత డ్రైవ్ ప్రధానంగా ఉత్తేజిత కణాల నుండి తొలగించబడుతుంది. ఇటువంటి మాంద్యం, మోటారు సంబంధిత ప్రాంతాలలో సంభవిస్తే, మనం గమనించిన ఉత్ప్రేరకానికి కారణం కావచ్చు. వైల్డ్-టైప్ ఎలుకలలో, దీనికి విరుద్ధంగా, ఎక్సిటేటరీ డ్రైవ్ నిరోధక పివి-న్యూరాన్ల నుండి కూడా తొలగించబడుతుంది, తద్వారా అటువంటి నిరాశను నివారిస్తుంది. కార్టికల్ మరియు థాలమిక్ సర్క్యూట్ల మధ్య అసమతుల్యత ఏర్పడటం దీనికి సంబంధించిన అవకాశం: సాధారణంగా నెమ్మదిగా-వేవ్ నిద్రలో మాత్రమే సంభవించే డెల్టా-డోలనాలు, స్కిజోఫ్రెనియా రోగులలో వెంట్రోమీడియల్ ప్రిఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో మేల్కొని ఉన్న స్థితిలో కూడా గమనించవచ్చు. [48] ఈ డోలనాలు థాలమస్‌లోని NR2C- కలిగిన NMDAR ల యొక్క హైపోఫంక్షన్ వల్ల ఏర్పడతాయని సూచించబడింది, ఈ ప్రాంతంలో సమృద్ధిగా ఉన్న పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లలో. [49] పివి-కణాలపై NMDAR లు కనిపించని ఎలుకలలో MK-801 తో బలమైన ప్రిఫ్రంటల్ డెల్టా-డోలనాలను మేము ప్రేరేపించగలము అనే పరికల్పన యొక్క ఈ వివరణ నిరూపించబడింది. అయినప్పటికీ, ఇతర థాలమిక్ కణాలపై NMDAR దిగ్బంధం కార్టికో-థాలమిక్ అసమతుల్యతకు కారణమయ్యే అవకాశాన్ని మా డేటా వదిలివేస్తుంది. మోటారు సమన్వయ బలహీనతకు సున్నితత్వం యొక్క మరింత పరస్పర సంబంధం సెరెబెల్లార్ సర్క్యూట్ల మార్పు, ఇందులో పివి ఇంటర్న్‌యూరాన్లు కూడా ఉంటాయి. అంతేకాకుండా, మెదడు 50 లోని పివి-పాజిటివ్ కణాల యొక్క మైనారిటీ యొక్క స్కిజోఫ్రెనియా-సంబంధిత పాత్ర స్పష్టంగా చెప్పబడలేదు. స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క గ్లూటామేట్ పరికల్పన యొక్క యాంత్రిక పరిశోధన కోసం ప్రయోగాత్మక సాధనంగా సెల్ రకం-నిర్దిష్ట NMDAR- నాకౌట్ ఎలుకల ప్రయోజనాన్ని మా విధానం ప్రదర్శిస్తుంది, అటువంటి ఎలుకలను ఈ వ్యాధి యొక్క నమూనాలుగా పరిగణించలేనప్పటికీ.

అనుబంధ సమాచారం

పద పత్రాలు

  1. 1.

    అనుబంధ సమాచారం

వీడియోలు

  1. 1.

    అనుబంధ వీడియో 1

  2. 2.

    అనుబంధ వీడియో 2

  3. 3.

    అనుబంధ వీడియో 3

  4. 4.

    అనుబంధ వీడియో 4

    అనువాద సైకియాట్రీ వెబ్‌సైట్ (//www.nature.com/tp) లోని కాగితంతో అనుబంధ సమాచారం