D2 / 3 గ్రాహక లభ్యతపై సాధారణ డోపామైన్ d2 గ్రాహక జన్యు పాలిమార్ఫిజమ్‌ల ప్రభావం: పుటమెన్ మరియు వెంట్రల్ స్ట్రియాటంలో కీలక నిర్ణయాధికారిగా c957t | అనువాద మనోరోగచికిత్స

D2 / 3 గ్రాహక లభ్యతపై సాధారణ డోపామైన్ d2 గ్రాహక జన్యు పాలిమార్ఫిజమ్‌ల ప్రభావం: పుటమెన్ మరియు వెంట్రల్ స్ట్రియాటంలో కీలక నిర్ణయాధికారిగా c957t | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • మాలిక్యులర్ న్యూరోసైన్స్

నైరూప్య

డోపామైన్ పనితీరు జన్యు ప్రాతిపదిక ఉందని నమ్ముతున్న బహుళ న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితులలో విస్తృతంగా చిక్కుకుంది. కొన్ని పాజిట్రాన్ ఎమిషన్ టోమోగ్రఫీ (పిఇటి) అధ్యయనాలు డి 2/3 గ్రాహక లభ్యత (బైండింగ్ సంభావ్యత, బిపి ఎన్డి ) పై డోపామైన్ డి 2 రిసెప్టర్ జీన్ ( డిఆర్డి 2) లోని సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజమ్స్ (ఎస్ఎన్పి) యొక్క ప్రభావాన్ని పరిశోధించినప్పటికీ, ఈ అధ్యయనాలు తరచూ చిన్న నమూనా పరిమాణంతో పరిమితం చేయబడింది. ఇంకా, D2 / 3 BP ND (Taq1A) లో సాధారణంగా అధ్యయనం చేయబడిన SNP DRD2 జన్యువులోనే లేదు, ఇతర DRD2 SNP లతో దాని అనుసంధానం మునుపటి PET ఫలితాలను వివరించవచ్చని సూచిస్తుంది. ఇక్కడ, ఇప్పటి వరకు అతిపెద్ద PET జన్యు అధ్యయనంలో ( n = 84), మేము C957T మరియు -141C Ins / Del SNP ల (DRD2 లో ఉన్నది) మరియు హై-అఫినిటీ D2 రిసెప్టర్ ట్రేసర్ యొక్క BP ND పై Taq1A యొక్క ప్రభావాల కోసం పరీక్షించాము. 18 ఎఫ్-ఫాలిప్రైడ్. మొత్తం-మెదడు వోక్సెల్వైస్ విశ్లేషణలో, స్ట్రియాటల్ బిపి ఎన్డిపై ద్వైపాక్షికంగా సి 957 టి టి అల్లెల స్థితి యొక్క సానుకూల సరళ ప్రభావాన్ని మేము కనుగొన్నాము. C957T మరియు ఒకటి లేదా రెండు ఇతర SNP లను కలిగి ఉన్న మల్టీలోకస్ జన్యు స్కోర్‌లు C957T కి మాత్రమే గుణాత్మకంగా సారూప్య ఫలితాలను అందించాయి. C957T T యుగ్మ వికల్పాల సంఖ్య శరీర నిర్మాణపరంగా నిర్వచించిన పుటమెన్ మరియు వెంట్రల్ స్ట్రియాటం (కాని కాడేట్ కాదు) ఆసక్తి గల ప్రాంతాలలో BP ND ని అంచనా వేసింది, ఇది స్ట్రియాటంలో ప్రభావాల యొక్క కొన్ని ప్రాంతీయ విశిష్టతను సూచిస్తుంది. దీనికి విరుద్ధంగా, కార్టికల్ ప్రాంతాలలో గణనీయమైన ప్రభావాలు తలెత్తలేదు. కలిసి చూస్తే, మా డేటా స్ట్రియాటల్ D2 / 3 గ్రాహక లభ్యతలో C957T యొక్క కీలక పాత్రకు మద్దతు ఇస్తుంది. స్కిజోఫ్రెనియా మరియు పదార్థ వినియోగ రుగ్మతలతో సహా డోపామైన్ సిగ్నలింగ్ మరియు C957T స్థితిలో వైవిధ్యం చిక్కుకున్న అనేక మానసిక పరిస్థితులకు ఈ పని చిక్కులు కలిగి ఉంది.

పరిచయం

డోపామైన్ (డిఎ) డి 2 రిసెప్టర్ ( డిఆర్డి 2 ) జన్యువు లేదా దాని పొరుగు, 1 ( ANKK1 ) జన్యువును కలిగి ఉన్న అంకిరిన్ రిపీట్ మరియు కినేస్ డొమైన్, స్కిజోఫ్రెనియా 1, 2, 3, 4 మరియు ఫార్మాకోలాజికల్‌కు దాని ప్రతిస్పందనతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి. చికిత్స. 5, 6, 7, 8, 9 స్కిజోఫ్రెనియా యొక్క సానుకూల లక్షణాలకు చికిత్స చేయడానికి ఉపయోగించే చాలా యాంటిసైకోటిక్స్ D2 గ్రాహకాలపై పనిచేస్తాయి, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 జన్యు వైవిధ్యం D2 ను ఎలా ప్రభావితం చేస్తుందనే దానిపై మంచి అవగాహన. / 3 గ్రాహక లభ్యత (బైండింగ్ సంభావ్యత, బిపి ఎన్డి, ప్రత్యేకంగా కట్టుబడి ఉన్న డి 2/3 ట్రేసర్ యొక్క నిష్పత్తి దాని అసంపూర్తిగా ఉన్న ఏకాగ్రతకు) మరింత లక్ష్య చికిత్సలను సూచించడంలో వైద్యులకు సహాయపడటానికి ఉపయోగపడుతుంది. DRD2 జన్యువు యొక్క C957T (rs6277) సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజం (SNP) ప్రత్యేక శ్రద్ధను ఇస్తుంది, సి అల్లేల్ కాకేసియన్లలో స్కిజోఫ్రెనియాతో దాదాపు 7000 మంది పాల్గొనేవారి (3000 స్కిజోఫ్రెనియా కేసులు) యొక్క మెటా-విశ్లేషణలో సంబంధం కలిగి ఉంది. C957T SNP యొక్క క్రియాత్మక పరిణామాలను అర్థం చేసుకోవడం స్కిజోఫ్రెనియాకు మించిన చిక్కులను కలిగి ఉంది, ఎందుకంటే ఈ SNP కూడా పదార్థ వినియోగ రుగ్మతలకు ఎక్కువ ప్రమాదంతో ముడిపడి ఉంది. 19, 20, 21 అయితే, ఈ SNP యొక్క ప్రభావం D2 / 3 BP ND పై ఇప్పటివరకు ఒక పరిశోధనా బృందం మాత్రమే నివేదించింది. 22, 23, 24 మరో DRD2 SNP, -141C Ins / Del (rs1799732), జాన్సన్ మరియు ఇతరులతో స్ట్రియాటల్ D2 / 3 BP ND ను కూడా ప్రభావితం చేసినట్లు నివేదించబడింది . [25] డెల్ క్యారియర్‌లలో బిపి ఎన్‌డిని పెంచడం కనుగొనబడింది, కాని పోహ్జలైనెన్ మరియు ఇతరులతో ప్రతిరూపం చేయడం కష్టం . అదే పరిమాణంలో మాదిరి మరియు అదే రేడియోట్రాసర్, 11 సి-రాక్లోప్రైడ్ యొక్క ఉపయోగం ఉన్నప్పటికీ, గణనీయమైన ప్రభావాన్ని కనుగొనలేదు (మరియు, ఏదైనా ఉంటే, ఇన్స్ / ఇన్స్ మరియు ఇన్స్ / డెల్ వ్యక్తులలో అధిక బిపి ఎన్డి ). ఈ రోజు వరకు, ANKK1 జన్యువు (rs1800497) లో Taq1A SNP యొక్క ప్రభావంపై ఎక్కువ శ్రద్ధ చూపబడింది, A1 క్యారియర్లు A2 హోమోజైగోట్‌లకు సంబంధించి స్ట్రియాటల్ D2 / 3 BP ND ని తగ్గించాయని అనేక సమూహాలు నివేదించాయి. 25, 27, 28 అయితే, ఈ అధ్యయనాలలో నమూనా పరిమాణాలు సాధారణంగా చిన్నవిగా ఉంటాయి మరియు ఫలితాలు అన్ని అధ్యయనాలలో స్థిరంగా లేవు. 29, 30, 31 అయినప్పటికీ, సాహిత్యంలో సానుకూల ఫలితాల ఆధారంగా, చాలా మంది పరిశోధకులు టాక్ 1 ఎను డి 2 గ్రాహక స్థితికి ప్రాక్సీగా ఉపయోగించారు (లేదా 32, 33, 34, 35 సాధారణ డోపామైన్ పనితీరు యొక్క సూచికగా మరింత వదులుగా).

టాక్ 1 ఎ పాలిమార్ఫిజం DRD2 జన్యువులోనే జరగదని, పరిశోధకులు Taq1A లోని పాలిమార్ఫిజమ్స్ DRD2 జన్యువులోని ఇతర SNP లతో అనుబంధించవచ్చని have హించారు, ఇవి వివోలో గ్రాహక వ్యక్తీకరణ యొక్క నిజమైన డ్రైవర్లు. [36 ] C957T మరియు -141C ఇన్స్ / డెల్ పాలిమార్ఫిజమ్స్ Taq1A 21, 37, 38 తో బలమైన అనుసంధాన అస్వస్థతలో ఉన్నాయి మరియు అవి స్ట్రియాటల్ D2 / 3 BP ND తో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయి. 22, 23, 25 ఈ SNP లు బలంగా అనుసంధానించబడిందని సూచించినప్పటికీ, కొన్ని అధ్యయనాలు C957T, -141C Ins / Del, మరియు Taq1A యొక్క ప్రభావాన్ని D2 / 3 BP ND పై ఒంటరిగా మరియు కలయికలో దర్యాప్తు చేశాయి. D2 / 3 BP ND పై ఈ SNP ల యొక్క క్రియాత్మక ప్రభావాన్ని వర్గీకరించడం, నేర్చుకోవడం మరియు నిర్ణయం తీసుకోవడంతో సహా ప్రేరేపిత ప్రవర్తనలపై వారు ప్రదర్శించిన ప్రభావాన్ని చూపించే యంత్రాంగాలను బాగా అర్థం చేసుకోవడానికి చిక్కులు ఉన్నాయి. 39, 40, 41

ఇంకా, గత పరిశోధనలో C957T, 22, 23 Taq1A 25, 27, 28, 42 మరియు -141C Ins / Del 25 ను స్ట్రియాటల్ BP ND లో సూచించినట్లుగా, ప్రతి DRD2 వేరియంట్ యొక్క ప్రభావాలను కలిపే మల్టీలోకస్ SNP స్కోర్‌ల ఉపయోగం ఉపయోగకరంగా ఉంటుంది ఈ SNP లు BP ND పై సంకలిత ప్రభావాలను కలిగి ఉన్నాయో లేదో అర్థం చేసుకోండి. మల్టీలోకస్ డోపామినెర్జిక్ స్కోర్‌లు అనేక ప్రవర్తనా / క్లినికల్ మరియు ఫంక్షనల్ మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజింగ్ అధ్యయనాలలో ఉపయోగించబడ్డాయి, 43, 44, 45, 46, 47, 48 కానీ డోపామైన్ ఇమేజింగ్‌లో ఆశ్చర్యకరంగా నిర్వహించబడలేదు. మల్టీలోకస్ విధానం D2 / 3 BP ND పై ప్రతి SNP యొక్క సాపేక్ష ప్రభావాన్ని నిర్ణయించే అదనపు ప్రయోజనాన్ని అందిస్తుంది. అంతేకాకుండా, మునుపటి అధ్యయనాలలో ఎక్కువ భాగం పాజిట్రాన్ ఎమిషన్ టోమోగ్రఫీ (పిఇటి) రేడియోట్రాసర్ 11 సి-రాక్లోప్రైడ్‌ను ఉపయోగించినందున, ఇది ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియల్ బిపి ఎన్‌డిని చిత్రించలేకపోయింది, ఈ డిఆర్‌డి 2 ఎస్‌ఎన్‌పిల ప్రభావం డి 2/3 గ్రాహక లభ్యతపై చాలా తక్కువగా తెలుసు. స్ట్రియాటం వెలుపల. ఒక కాగితం 11 C-FLB-457 ను ఉపయోగించి ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియల్ D2 / 3 BP ND ని పరిశోధించి, C957T ప్రభావాన్ని కనుగొన్నప్పటికీ, [ 24] ఇది విశ్లేషణలో తక్కువ సంఖ్యలో CC ( n = 7) మరియు TT ( n = 8) వ్యక్తులచే పరిమితం చేయబడింది. . స్ట్రియాటల్ మరియు ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియల్ డి 2/3 గ్రాహకాలు భేదాత్మకంగా నియంత్రించబడుతున్నాయని ఆధారాలు ఉన్నాయని పరిగణనలోకి తీసుకుంటే, మెదడు అంతటా గ్రాహక లభ్యతపై DRD2 SNP ల యొక్క ప్రభావాలను మరింత అన్వేషించడం అవసరం. ప్రస్తుత అధ్యయనంలో, మేము 18 ఎఫ్-ఫాలిప్రైడ్‌ను ఉపయోగించాము, ఇది D2 / 3 రిసెప్టర్ ట్రేసర్, ఇది స్ట్రియాటల్ మరియు ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియాటల్ గ్రాహకాలను కొలవడానికి అనుకూలమైన అనుబంధాన్ని కలిగి ఉంటుంది. 84 ఆరోగ్యకరమైన విషయాల నమూనాలో C957T, Taq1A మరియు -141C Ins / Del SNP లు మరియు D2 / 3 BP ND పై కలిపి ఈ SNP ల యొక్క మల్టీలోకస్ ప్రభావాలను మేము అంచనా వేసాము.

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

విషయము

మా డేటా సెట్‌లో మొత్తం 10 మంది పాల్గొనేవారు (వయస్సు 18–37, మీ = 24.17 ± 5.05; 53.6% స్త్రీలు; 69% కాకేసియన్) 10 సంవత్సరాల కాలంలో జాల్డ్ ఎఫెక్టివ్ న్యూరోసైన్స్ ల్యాబ్‌లో మూడు పిఇటి అధ్యయనాలలో పాల్గొన్నారు. వాండర్‌బిల్ట్ విశ్వవిద్యాలయ సంస్థ సమీక్ష బోర్డు ఆమోదించినట్లు పాల్గొనేవారు వ్రాతపూర్వక సమాచారమిచ్చారు.

పాల్గొనేవారికి గత లేదా ప్రస్తుత నాడీ లేదా మానసిక రోగ నిర్ధారణలు లేవు, పదార్థ వినియోగ రుగ్మతల చరిత్ర లేదు మరియు మానసిక రుగ్మతలు లేదా పదార్థాల ప్రస్తుత ఉపయోగం లేదు. స్ట్రక్చర్డ్ క్లినికల్ ఇంటర్వ్యూ ఫర్ డయాగ్నోస్టిక్ అండ్ స్టాటిస్టికల్ మాన్యువల్ ఆఫ్ మెంటల్ డిజార్డర్స్ I 50 స్క్రీనింగ్ వద్ద నిర్వహించబడుతుంది.

PET ఇమేజింగ్

[ 18 F] -ఫాలిప్రైడ్ ((ఎస్) -ఎన్ - [(1-అల్లైల్ -2 పైరోలిడినిల్) మిథైల్] -5- (3 [ 18 ఎఫ్] ఫ్లోరోప్రొపైల్) -2, 3-డైమెథాక్సిబెంజామైడ్) రేడియోకెమిస్ట్రీ ప్రయోగశాలలో జతచేయబడింది యుఎస్ ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ IND 47 245 లో వివరించిన సంశ్లేషణ మరియు నాణ్యత నియంత్రణ విధానాలను అనుసరించి వాండర్‌బిల్ట్ యూనివర్శిటీ మెడికల్ సెంటర్‌లోని పిఇటి యూనిట్‌కు. మొత్తం డేటా ఒకే జిఇ డిస్కవరీ STE PET స్కానర్‌పై సేకరించబడింది.

DA D2 / 3 ట్రేసర్ [ 18 F] -ఫాలిప్రైడ్ (నిర్దిష్ట కార్యాచరణ> 3000 Ci mmol −1 ) యొక్క 5.0 mCi (185 MBq) స్లో బోలస్ ఇంజెక్షన్‌తో ఒకేసారి సీరియల్ స్కాన్ సముపార్జన ప్రారంభించబడింది. ప్రతి మూడు ఉద్గార స్కాన్‌లకు ముందు అటెన్యుయేషన్ దిద్దుబాటు కోసం కంప్యూటెడ్ టోమోగ్రాఫిక్ స్కాన్‌లు సేకరించబడ్డాయి, ఇవి కలిసి విషయం సౌలభ్యం కోసం రెండు విరామాలతో సుమారు 3.5 గంటలు కొనసాగాయి. డైనమిక్ పిఇటి స్కాన్‌ల కోసం సముపార్జన సమయాలు అన్ని అధ్యయనాలలో ఒకే విధంగా ఉన్నాయి మరియు గతంలో నివేదించబడ్డాయి. 51

PET డేటా ప్రాసెసింగ్

క్షయం దిద్దుబాటు మరియు అటెన్యుయేషన్ దిద్దుబాటు తరువాత, మొదటి సిరీస్ యొక్క చివరి డైనమిక్ ఇమేజ్ ఫ్రేమ్‌తో రిఫరెన్స్ ఇమేజ్‌గా పనిచేస్తున్న SPM8 (ref. 52) ను ఉపయోగించి కదలిక కోసం PET స్కాన్ ఫ్రేమ్‌లు సరిదిద్దబడ్డాయి. పున ign రూపకల్పన నుండి సృష్టించబడిన సగటు PET చిత్రం అప్పుడు ప్రతి విషయం యొక్క హై-రిజల్యూషన్ T1 మాగ్నెటిక్ రెసొనెన్స్ ఇమేజ్ (FLIRT, 6 డిగ్రీల స్వేచ్ఛ) కు నమోదు చేయబడింది, ఇది FSL లోని MNI స్పేస్ (FNIRT) కు సరళంగా నమోదు చేయబడింది. పుటెమెన్ మరియు సెరెబెల్లమ్ రిఫరెన్స్ రీజియన్స్ (ROI లు) WFU పికాట్లస్ 54 నుండి సెరెబెల్లమ్ మార్పుతో సృష్టించబడ్డాయి, తద్వారా ROI యొక్క పూర్వ నాల్గవ వంతు మరియు 5 మిమీ కార్టెక్స్ లోపల వోక్సెల్స్ మినహాయించబడ్డాయి, PET సిగ్నల్ కలుషితం కాకుండా నిరోధించడానికి మిడ్‌బ్రేన్ లేదా ఆక్సిపిటల్ కార్టెక్స్ వంటి సమీప ప్రాంతాలు. ఈ ROI లు ప్రతి విషయం యొక్క PET స్థలానికి FLIRT మరియు FNIRT FSL పరివర్తన మాత్రికలను (MNIT1PET) ఉపయోగించి వార్పెడ్ చేయబడ్డాయి మరియు ఫాలిప్రైడ్ బైండింగ్‌ను అంచనా వేయడానికి PMOD సాఫ్ట్‌వేర్ (PMOD టెక్నాలజీస్, జూరిచ్, స్విట్జర్లాండ్) లో ప్రదర్శించిన సరళీకృత రిఫరెన్స్ టిష్యూ మోడల్ 55 లో ఉపయోగించబడ్డాయి. సంభావ్యత (BP ND, ప్రత్యేకంగా కట్టుబడి ఉన్న ఫాలిప్రైడ్ యొక్క నిష్పత్తి దాని అసంఖ్యాక ఏకాగ్రతకు). ప్రత్యేకంగా PMOD యొక్క PXMOD సాధనం BP ND ను అంచనా వేయడానికి ప్రచురించిన ప్రాతిపదిక ఫంక్షన్ ఫిట్టింగ్ విధానాన్ని ఉపయోగించి ఉపయోగించబడింది. 56

MNI- సాధారణీకరించిన BP ND చిత్రాలను సృష్టించడానికి సేవ్ చేసిన FSL పరివర్తనాలను ఉపయోగించి విషయ-నిర్దిష్ట BP ND చిత్రాలు అప్పుడు MNI స్థలానికి వార్ప్ చేయబడ్డాయి (2 మిమీ ఐసోట్రోపిక్ వోక్సెల్‌లకు తిరిగి మార్చబడ్డాయి). DRD2 జన్యువులోని SNP లతో వాటి సంబంధాన్ని పరీక్షించడానికి ఈ MNI- సాధారణీకరించిన చిత్రాలు SPM8 లో విశ్లేషించబడ్డాయి (స్పష్టమైన MNI మెదడు ముసుగు ఉపయోగించి).

DRD2 SNP ల యొక్క జన్యురూపం

ప్రతి విషయం నుండి రక్త నమూనాలను Taq1A (rs1800497), C957T (rs6277) మరియు -141C Ins / Del (rs1799732) వాండర్‌బిల్ట్ విశ్వవిద్యాలయం యొక్క VANTAGE జెనోమిక్స్ కోర్ వద్ద నిర్వహించిన సీక్వినోమ్ విశ్లేషణ ద్వారా SNP ల కొరకు జన్యురూపం ఇవ్వబడింది (వివరణాత్మక సీక్వెనమ్ జన్యురూప పద్ధతుల కోసం రెఫ. 57 చూడండి).

DRD2 SNP ప్రభావాల కోసం PET విశ్లేషణలు

అన్ని విశ్లేషణలలో, డోపామైన్ సిగ్నలింగ్‌ను ప్రభావితం చేస్తున్నట్లు గుర్తించినందున మేము వయస్సు మరియు లింగం కోసం నియంత్రించాము. 58, 59, 60, 61 మేము మొదట ఎస్పిఎమ్ 8 లో స్వతంత్ర నమూనా టి -టెట్లను టాక్ 1 ఎ ఎ 2 ఎ 2 వర్సెస్ ఎ 1 క్యారియర్స్ మరియు -141 సి ఇన్స్ / ఇన్స్ వర్సెస్ డెల్ క్యారియర్స్ కోసం బిపి ఎన్డిని పోల్చాము, ఎందుకంటే ఈ రెండు ఎస్ఎన్పిలను విశ్లేషించేటప్పుడు ఈ గుంపులు తరచుగా ఉపయోగించబడుతున్నాయి. 25, 27 గతంలో ప్రచురించిన డేటా ఇచ్చిన A2 యుగ్మ వికల్పం మోతాదు యొక్క సరళ ప్రభావం కోసం కూడా మేము పరీక్షించాము. C957T SNP కోసం, మా స్వతంత్ర ఆసక్తి వేరియబుల్‌గా T యుగ్మ వికల్పాల సంఖ్యతో SPM లో బహుళ రిగ్రెషన్ విశ్లేషణ ద్వారా T అల్లెలే మోతాదు యొక్క సరళ ప్రభావాల కోసం మేము పరీక్షించాము. ఇంతకుముందు ప్రచురించిన 11 సి-రాక్లోప్రైడ్ పిఇటి డేటాను ఇచ్చిన మూడు ఎస్ఎన్‌పిలు స్ట్రియాటల్ బిపి ఎన్‌డిని ప్రభావితం చేస్తాయని మాకు ఒక ప్రియోరి పరికల్పన ఉంది. 22, 23, 25, 27 అందువల్ల, మావ్లావి మరియు ఇతరులలో నిర్వచించిన విధంగా కాడేట్, పుటమెన్ మరియు వెంట్రల్ స్ట్రియాటమ్‌లతో కూడిన ద్వైపాక్షిక స్ట్రియాటల్ ROI ని కలిగి ఉన్న అన్ని SPM8 విశ్లేషణలలో కూడా మేము ఒక చిన్న వాల్యూమ్ దిద్దుబాటును వర్తింపజేసాము . 63 మరియు మునుపటి PET అధ్యయనాలలో ఉపయోగించబడింది, 64, 65, 66 తద్వారా తదుపరి విశ్లేషణలలో SPM T చిత్రాలను ముసుగు చేయడం ద్వారా స్ట్రియాటమ్‌కు ప్రాముఖ్యత పరీక్షను పరిమితం చేస్తుంది. మా DRD2 SNP లను కలిగి ఉన్న సంకలిత మల్టీలోకస్ స్కోర్‌ల ప్రభావాలను కూడా మేము అన్వేషించాము (ఇంతకుముందు ప్రచురించిన PET అధ్యయనాల మాదిరిగా లేదా మా డేటా మునుపటి నివేదికలకు అనుగుణంగా లేనప్పుడు మా స్వంత సింగిల్ SNP విశ్లేషణల ఆధారంగా), ఇది Ins / Del SNP విషయంలో) ఫాలిప్రైడ్ BP ND తో అల్లెలిక్ మోతాదు యొక్క బహుళ రిగ్రెషన్ ద్వారా. ఫలితాలను స్పష్టం చేయడానికి, ప్రాధమిక వోక్సెల్వైస్ విశ్లేషణల సమయంలో స్ట్రియాటంలో గణనీయమైన ప్రభావాలను గమనించినప్పుడు, పోస్ట్ హాక్ విశ్లేషణలలో శరీర నిర్మాణ సంబంధమైన స్ట్రియాటల్ ROIs 63 నుండి సేకరించిన BP ND ని మేము పరిశోధించాము. అనుబంధ విశ్లేషణలలో, మేము బాహ్య ప్రాంతాల యొక్క శరీర నిర్మాణ ముసుగుల నుండి BP ND ను కూడా సేకరించాము (వివరాల కోసం అనుబంధ సమాచారం చూడండి). [67] ఇంతకుముందు ప్రచురించిన ఫలితాలతో పోలికలను అనుమతించడానికి జన్యురూప సమూహాలలో మా స్ట్రియాటల్ మరియు ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియల్ ROI ల నుండి పొందిన BP 2 ప్రభావ పరిమాణాలు (వయస్సు మరియు లింగాన్ని నియంత్రించడం) మరియు BP ND కోసం 95% విశ్వాస అంతరాలను కూడా మేము లెక్కించాము. 42

ఫలితాలు

DRD2 SNP పంపిణీలు మరియు సంఘాలు

అన్ని SNP లు expected హించిన నిష్పత్తులలో ఉన్నాయి మరియు హార్డీ-వీన్బెర్గ్ సమతుల్యతను ఉల్లంఘించలేదు (గరిష్టంగా χ 2 = 4.94, ఇన్స్ / డెల్ కోసం నిమిషం P = 0.09; టేబుల్ 1 చూడండి). C957T వ్యక్తులలో ( χ 2 = 14.66, డిఎఫ్ = 4, పి = 0.005) టాక్ 1 ఎ పంపిణీలో గణనీయమైన తేడాలు ఉన్నాయి, సి 1 వ్యక్తులలో ఎ 1 ఎ 1 ప్రత్యేకంగా ఉంది మరియు ఎ 2 ఎ 2 (79%, 11/14) ను వ్యక్తీకరించే టిటి వ్యక్తులు ఎక్కువ మంది ఉన్నారు. . -141 సి ఇన్స్ / డెల్ గ్రూప్ ( χ 2 = 8.02, పి = 0.091) అంతటా టాక్ 1 ఎ డిస్ట్రిబ్యూషన్లలో తేడాల వైపు ఒక ధోరణి ఉంది, అయితే ఇది నిస్సందేహంగా అరుదైన యుగ్మ వికల్పాల యొక్క రెండు కాపీలు (డెల్ (~ 5%) ) మరియు A1 (~ 7%)). Taq1A A1 క్యారియర్స్ vs A2A2 యొక్క పంపిణీలను పోల్చినప్పుడు, ఇన్స్ / డెల్ జన్యురూప పంపిణీలో తేడా లేదు ( χ 2 = 0.31, df = 2, P = 0.86). అయినప్పటికీ, ఇన్స్ / డెల్ వ్యక్తులలో ( χ 2 = 12.77, డిఎఫ్ = 4, పి = 0.012) C957T పంపిణీలో గణనీయమైన వ్యత్యాసం ఉంది, అన్ని టిటి వ్యక్తులు ఇన్స్ / ఇన్స్ (14/14) ను వ్యక్తీకరిస్తున్నారు మరియు సిసి వ్యక్తులు మెజారిటీ డెల్ / డెల్ (75%, 3/4).

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

ముఖ్యముగా, మా జన్యురూప సమూహాలలో (టేబుల్ 1) సెక్స్ పంపిణీలలో లేదా వయస్సులో గణనీయమైన తేడాలు లేవు, అయితే C957T మరియు Taq1A లలో జాతి భేదాలు జాతి సమూహం ద్వారా గతంలో నివేదించబడిన అల్లెలిక్ పంపిణీలను ఇచ్చినట్లు were హించబడ్డాయి. [68] అయితే, పాల్గొనే జాతికి (కాకేసియన్, ఆఫ్రికన్ అమెరికన్, ఆసియన్, లేదా హిస్పానిక్) కోవరింగ్, గణాంక ప్రాముఖ్యతను లేదా నివేదించబడిన ఫలితాల లేకపోవడాన్ని మార్చలేదు.

C957T మరియు ఫాలిప్రైడ్ BP ND

మా వోక్సెల్వైస్ విశ్లేషణలో పాల్గొనేవారి వయస్సు మరియు లింగాన్ని నియంత్రించడం, మేము రెండు పెద్ద స్ట్రియాటల్ క్లస్టర్‌లను కనుగొన్నాము, దీనిలో C957T T యుగ్మ వికల్పాల సంఖ్యతో పాటు BP ND పెరిగింది. క్లస్టర్‌లు, ప్రతి అర్ధగోళంలో ఒకటి, రెండూ క్లస్టర్-స్థాయి తప్పుడు ఆవిష్కరణ రేటు (ఎఫ్‌డిఆర్) ప్రాముఖ్యతను చేరుకున్నాయి: (i) కె (వోక్సెల్ #) = 528, టి = 4.48, పి ఎఫ్‌డిఆర్ = 0.018, గరిష్ట 26, 10, −4; మరియు (ii) k = 516, T = 3.86, P FDR = 0.018, గరిష్ట స్థాయి −24, 4, −2 (మూర్తి 1). ఎడమ స్ట్రియాటల్ క్లస్టర్ కూడా వెంట్రల్ స్ట్రియాటమ్‌లోకి విస్తరించింది. ఈ ఫలితాలకు శరీర నిర్మాణపరంగా ఆధారిత స్ట్రియాటల్ ROI విశ్లేషణ మద్దతు ఇచ్చింది, ఇది పుటమెన్ మరియు వెంట్రల్ స్ట్రియాటం (VS, సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S1, సప్లిమెంటరీ మెటీరియల్) లో BP ND గణనీయంగా తేడా ఉందని చూపించింది. మిడ్బ్రేన్ / థాలమస్ ( k = 39; మూర్తి 1) లోని చాలా తక్కువ వోక్సెల్స్ మినహా, మా వోక్సెల్వైస్ విశ్లేషణలో ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియాటల్ బిపి ఎన్‌డిపై సి 957 టి ప్రభావాలకు మద్దతు లేదు. ఎందుకంటే హిర్వోనెన్ మరియు ఇతరులు. ప్రియోరి కార్టికల్ ROI లను ఉపయోగించి 24 ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియాటల్ C957T ప్రభావాలను నివేదించింది, ఇది BP ND యొక్క మరింత స్థిరమైన ప్రాంతీయ సమగ్రతను ఉపయోగించడం వలన సమూహ ప్రభావాలకు మరింత సున్నితంగా ఉంటుంది, ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియాటల్ ROI లపై C957T ప్రభావం కోసం మేము మరింత పరీక్షించాము. అయినప్పటికీ, ఈ గ్రహాంతర ROI లలో (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S2) BP ND లో గణనీయమైన తేడాలు మాకు కనిపించలేదు.

Image

C957T T యుగ్మ వికల్పం మోతాదు పెరిగిన స్ట్రియాటల్ BP ND తో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. SPM8 లో నడుస్తున్న రిగ్రెషన్ విశ్లేషణ యొక్క ఫలితాలు C957T SNP లోని T యుగ్మ వికల్పాల సంఖ్యతో ఫాలిప్రైడ్ BP ND సానుకూలంగా సంబంధం కలిగి ఉన్న ప్రాంతాలను గుర్తించాయి. బహుళ పోలికల కోసం ఎఫ్‌డిఆర్ క్లస్టర్-స్థాయి దిద్దుబాటు నుండి ఎడమ మరియు కుడి క్లస్టర్‌లు ఉన్న పెద్ద సమూహాలు స్ట్రియాటమ్‌లో గమనించబడ్డాయి. అక్షసంబంధ స్లైస్‌లో చిన్న ( k = 39) మిడ్‌బ్రేన్ / థాలమిక్ క్లస్టర్ (శిఖరం 2, −10, −2 వద్ద కనిపిస్తుంది). అన్ని గణాంకాలలో, డేటా న్యూరోలాజికల్ కన్వెన్షన్‌లో ప్రదర్శించబడుతుంది (ఎడమ వైపున ఉన్న చిత్రం మెదడు యొక్క ఎడమ వైపు సూచిస్తుంది). P <0.005, సరిదిద్దని ప్రవేశాన్ని ఉపయోగించి డేటా ప్రదర్శించబడుతుంది. BP ND, అసంఖ్యాక బైండింగ్ సంభావ్యత; FDR, తప్పుడు ఆవిష్కరణ రేటు; SNP, సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజం.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

Taq1A మరియు Fallypride BP ND

ఫాలిప్రైడ్ BP ND పై Taq1A యొక్క ప్రభావాన్ని పరిశీలిస్తే, SPM లో A2A2> A1 క్యారియర్ టి -టెస్ట్ రన్ ఫలితంగా క్లస్టర్-స్థాయి P <0.05 సరిదిద్దబడలేదు. BP ND (A1A1) పై A2 మోతాదు యొక్క సరళ ప్రభావం కోసం కూడా మేము పరీక్షించాము మా స్ట్రియాటల్ ROI లో ఒక చిన్న వాల్యూమ్ దిద్దుబాటును వర్తింపజేసిన తరువాత ND. మూడు స్ట్రియాటల్ ఉపప్రాంతాల (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ ఎస్ 3) యొక్క ROI విశ్లేషణలో BP ND లో జన్యురూప ప్రభావాలకు మేము ఎటువంటి ఆధారాలు కనుగొనలేదు.

141 సి ఇన్స్ / డెల్ మరియు ఫాలిప్రైడ్ బిపి ఎన్డి

-141 సి ఇన్స్ / డెల్ డెల్ క్యారియర్‌లను ఇన్‌స్ / ఇన్‌లతో పోల్చినప్పుడు, డెల్ క్యారియర్స్> ఇన్స్ / ఇన్‌స్ బిపి ఎన్‌డి విశ్లేషణలో గణనీయమైన సమూహాలు లేవు (ఇక్కడ మునుపటి ప్రభావం స్ట్రియాటల్ బిపి ఎన్‌డి 25 పై గమనించబడింది). దీనికి విరుద్ధంగా, ఇన్స్ / ఇన్స్> డెల్ క్యారియర్స్ రెండు నిరాడంబరమైన సమూహాలకు దారితీశాయి, కాని బహుళ పోలికలను సరిదిద్దిన తరువాత ఇవి ముఖ్యమైనవి కావు: కుడి ఉప-గైరల్ / ఆర్బిటోఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ ( k = 264, T = 3.63 వద్ద 24, 28, −8, పి ఎఫ్‌డిఆర్ క్లస్టర్ స్థాయి = 0.32) మరియు మిడ్‌బ్రేన్ / పోన్స్ ( కె = 111, టి = 3.38 వద్ద 0, −26, −28, పి ఎఫ్‌డిఆర్ క్లస్టర్ స్థాయి = 0.82). చిన్న వాల్యూమ్ దిద్దుబాటును వర్తింపజేసిన తర్వాత కూడా స్ట్రియాటమ్‌లో గణనీయమైన BP ND ప్రభావాలను మేము గమనించలేదు. స్ట్రియాటల్ ROI లలో (సప్లిమెంటరీ టేబుల్ S4) BP ND లో జన్యురూప వ్యత్యాసాలకు మేము ఎటువంటి ఆధారాలు కనుగొనలేదు.

DRD2 మల్టీలోకస్ విశ్లేషణలు: C957T ఒక్కటే స్ట్రియాటంలో BP ND ప్రభావాన్ని వివరిస్తుంది

మేము పరిశీలించిన అన్ని DRD2 SNP లు అధిక అనుసంధాన అస్వస్థతలో ఉన్నాయని నమ్ముతున్నందున, 21, 37, 38 Taq1A లేదా -141C Ins / Del జన్యురూపం లేదా రెండింటిని అదనంగా చేర్చడం ద్వారా BP ND యొక్క అంచనాను మించిందా అని మేము పరీక్షించాము. C957T SNP యొక్క గమనించిన ప్రభావాలు. C957T కు Taq1A జన్యురూపాన్ని చేర్చడం వల్ల ఫాలిప్రైడ్ BP ND (అనుబంధ పట్టిక S5) ను అంచనా వేయడంలో అదనపు ప్రయోజనం లభించలేదు. C957T T యుగ్మ వికల్ప మోతాదుకు (T యుగ్మ వికల్పం # + Ins / Ins స్థితి (0, 1%) కు Ins / Del Ins / Ins vs డెల్ క్యారియర్ స్థితిని చేర్చడం వలన BP ND జన్యురూపంతో సంబంధం కలిగి ఉంది ( k 528 నుండి 1019 కి వెళ్ళింది) కాని అసోసియేషన్ యొక్క బలం కాదు (గరిష్ట T విలువ 4.48 నుండి 4.20 కి వెళ్ళింది ( P FDR = 0.002 వద్ద 26, 8, −4); అనుబంధ పట్టిక S6). అసోసియేషన్ బలం మెరుగుపడటం లేకపోవడం ROI విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడింది (అనుబంధ పదార్థాలను చూడండి). ఎడమ స్ట్రియాటం ప్రభావం ప్రాదేశిక పరిధిలో తగ్గింది ( k 516 నుండి 488 కు వెళ్ళింది) మరియు బలం (గరిష్ట T విలువ 3.86 నుండి 3.41 కు; F FDR 0.018 నుండి 0.043 వరకు −20, 8, −8 వద్ద). అదనంగా, సంయుక్త C957T + Ins / Del స్కోరు 2, −26, −28 వద్ద పెద్ద మిడ్‌బ్రేన్ / పోన్స్ ప్రాంతంలో ( k = 353, T = 4.30 (ఈ విశ్లేషణ నుండి గ్లోబల్ మాక్స్) అధిక BP ND తో సంబంధం కలిగి ఉంది. ఇది బహుళ పోలికలకు ( P FDR = 0.087) దిద్దుబాట్లను తట్టుకోలేదు, మరియు ఒక నిర్దిష్ట శరీర నిర్మాణ నిర్మాణం (మూర్తి 2; అనుబంధ పట్టిక S6) యొక్క స్థానం మరియు ఆకృతికి అనుగుణంగా లేదు, అయినప్పటికీ దృష్టిలో కొంత భాగం రాఫే కేంద్రకాల సమీపంలో. ఇంకా, ఒక చిన్న మిడ్‌బ్రేన్ / థాలమస్ ప్రాంతం గుర్తించబడింది ( k = 144, T = 3.70 వద్ద 8, −22, −4) కానీ ప్రాముఖ్యతను చేరుకోలేదు ( P FDR = 0.53; Figure 3, అనుబంధ మూర్తి S1).

Image

మల్టీలోకస్ DRD2 BP ND పై SNP ప్రభావాలు. C957T T + Ins / Ins స్కోరు (ఎడమవైపు ఒంటరిగా, వేడి పసుపు రంగులలో ప్రదర్శించబడుతుంది) మరియు C957T T + Ins / Ins + Taq1A A2 మోతాదు స్కోరు (మధ్యలో, చల్లని రంగులలో ప్రదర్శించబడుతుంది) ఫాలిప్రైడ్ BP ND పై ప్రభావాలు T- స్కోర్‌లుగా ప్రదర్శించబడతాయి. స్ట్రియాటమ్‌కు మించి, C957T T + Ins / Ins మల్టీలోకస్ స్కోరు మిడ్‌బ్రేన్ / థాలమస్ మరియు మిడ్‌బ్రేన్ / పోన్స్‌లలో BP ND ని ప్రభావితం చేస్తుంది (కరోనల్ మరియు సాగ్గిటల్ స్లైస్‌లలో స్పష్టంగా కనిపిస్తుంది). A2 మోతాదు సమాచారం యొక్క అదనంగా మల్టీలోకస్ స్కోరు యొక్క సంబంధాన్ని స్ట్రియాటల్ మరియు థాలమిక్ BP ND తో మెచ్చుకోదగినదిగా మార్చదు (తెలుపు / గులాబీ రంగులలో రెండు మల్టీలోకస్ ప్రభావాల అతివ్యాప్తి). T951T A2 మోతాదు C957T + Ins / Ins మల్టీలోకస్ స్కోర్‌తో గమనించిన లోతైన మిడ్‌బ్రేన్ / పోన్స్ జన్యు ప్రభావంపై కూడా ప్రభావం చూపదు (సాగిటల్ స్లైస్ చూడండి). P <0.005, సరిదిద్దని ప్రవేశాన్ని ఉపయోగించి డేటా ప్రదర్శించబడుతుంది. BP ND, అసంఖ్యాక బైండింగ్ సంభావ్యత; SNP, సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజం.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

Image

వెంట్రల్ స్ట్రియాటం మరియు పుటమెన్లలో టి అల్లెల సంఖ్యను పెంచడంతో ఫాలిప్రైడ్ బిపి ఎన్డి పెరుగుతుంది. మావ్లావి మరియు ఇతరులు నిర్వచించిన విధంగా శరీర నిర్మాణపరంగా ఆధారిత స్ట్రియాటల్ ROI ల నుండి ఫాలిప్రిడ్ BP ND (వయస్సు మరియు లింగం కోసం కోవరింగ్) ను గ్రాఫ్‌లు వర్ణిస్తాయి . 63 C957T జన్యురూపం ద్వారా ప్లాట్ చేయబడింది. టి అల్లెలే మోతాదు యొక్క గణనీయమైన సరళ ప్రభావాలు కుడి ( β = 0.32, పి = 0.004) మరియు ఎడమ ( β = 0.27, పి = 0.015) పుటమెన్ అలాగే కుడి ( β = 0.22, పి = 0.039) మరియు ఎడమ ( β = 0.35, పి = 0.001) వెంట్రల్ స్ట్రియాటం. సమూహ వ్యత్యాసాలను మెరుగ్గా ప్రదర్శించడానికి అన్ని బొమ్మలలో కనిష్ట BP ND 10 వద్ద సెట్ చేయబడింది. లోపం బార్లు సెమ్ ** పి <0.01, * పి <0.05, # పి <0.10 బిపి ఎన్డిలోని జన్యురూప సమూహ వ్యత్యాసాల యొక్క ప్రాముఖ్యతను ప్రతిబింబిస్తాయి, వయస్సు మరియు లింగాన్ని నియంత్రిస్తాయి. BP ND, అసంఖ్యాక బైండింగ్ సంభావ్యత; ROI, ఆసక్తి ఉన్న ప్రాంతం; SNP, సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజం; VS, వెంట్రల్ స్ట్రియాటం.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

C957T T యుగ్మ వికల్పాల సంఖ్య, 141C ఇన్స్ / ఇన్స్ స్థితి (1, 0) మరియు ఫాలిప్రైడ్ BP ND పై Taq1A A2 యుగ్మ వికల్పాల సంఖ్యతో కలిపి మల్టీలోకస్ స్కోరు యొక్క ప్రభావాన్ని పరిశోధించడం వలన మా C957T విశ్లేషణ మాత్రమే (అనుబంధంగా) స్ట్రియాటంలో గుణాత్మకంగా సారూప్య ఫలితాలను ఇచ్చింది. టేబుల్ ఎస్ 7). ఇంకా, స్టెప్‌వైస్ రిగ్రెషన్, మొదటి దశలో వయస్సు మరియు లింగంతో, మరియు రెండవ దశలో C957T, గుర్తించిన ఎడమ (ఎఫ్-మార్పు = 0.333, పి = 0.566) లేదా కుడి (ఎఫ్) లో power హాజనిత శక్తిలో గణనీయమైన మెరుగుదల లేదని వెల్లడించింది. మూడవ మరియు నాల్గవ దశలలో ఇన్స్ / ఇన్స్ స్థితి లేదా Taq1A A2 యుగ్మ వికల్పాల సంఖ్యను చేర్చినప్పుడు, C957T యొక్క ప్రభావాలకు పైన -చేంజ్ = 0.775, పి = 0.381) స్ట్రియాటం. మేము శరీర నిర్మాణపరంగా ఆధారిత స్ట్రియాటల్ ROI స్టెప్‌వైజ్ రిగ్రెషన్ విశ్లేషణలను కూడా నిర్వహించాము, ఇది C957T BP ND లో Taq1A మరియు -141C Ins / Del SNP ల కంటే, ముఖ్యంగా వెంట్రల్ స్ట్రియాటం మరియు పుటమెన్‌లలో కంటే ఎక్కువ వైవిధ్యాన్ని వివరిస్తుందని ధృవీకరించింది (అనుబంధ పదార్థాలను చూడండి).

చర్చా

C957T T యుగ్మ వికల్పం పెరిగిన స్ట్రియాటల్ D2 / 3 గ్రాహక లభ్యతతో సంబంధం కలిగి ఉంది

ఇక్కడ, పెరుగుతున్న C957T T యుగ్మ వికల్పాలు స్ట్రియాటం యొక్క పెద్ద భాగాలలో ఉన్న D2 / 3 గ్రాహక లభ్యత (BP ND ) తో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని మేము ప్రదర్శిస్తాము. మా ఫలితాలు మునుపటి పరిశీలనను 11 సి-రాక్లోప్రైడ్ పిఇటితో ప్రతిబింబిస్తాయి, సి 957 టి టి అల్లెలే మోతాదు స్ట్రియాటంలో అధిక బిపి ఎన్‌డికి సంబంధించినది. 22, 23 పిఇటి అధ్యయనాలలో ఇటువంటి ప్రతిరూపాలు కీలకం, ఎందుకంటే పిఇటి రేడియోలిగాండ్ పరిశోధన యొక్క వ్యయం మరియు అసౌకర్యాలు చాలా అధ్యయనాలను జన్యు విశ్లేషణకు గణనీయంగా బలహీనపరుస్తాయి. ఏది ఏమయినప్పటికీ, ఇచ్చిన గ్రాహకానికి జన్యువుల మధ్య సంబంధాల యొక్క ప్రత్యక్షత మరియు అదే గ్రాహకాల యొక్క PET అంచనా చాలా మంది అభ్యర్థి పాలిమార్ఫిజమ్‌ల కంటే C957T ( DRD2 జన్యువులోనే) వంటి SNP లను జన్యుసంబంధ న్యూరోఇమేజింగ్ కోసం మరింత సహేతుకమైన లక్ష్యాలను చేస్తుంది. మేము C957T ప్రభావాన్ని హిర్వోనెన్ మరియు ఇతరులకన్నా భిన్నమైన D2 / 3 రేడియోట్రాసర్ ( 18 F-Fallypride) తో గమనించడం గమనార్హం . 22, 23 ( 11 సి-రాక్లోప్రైడ్), ప్రభావం యొక్క దృ ness త్వాన్ని మరింత సూచిస్తుంది. స్ట్రియాటం 63, 64, 65, 66 యొక్క నిర్దిష్ట ఉపప్రాంతాల్లో D2 / 3 BP ND ని అంచనా వేయడంలో C957T యొక్క ప్రభావం మొదటిసారిగా మేము విశ్వసిస్తున్నాము మరియు టి యుగ్మ వికల్పం అధిక ద్వైపాక్షిక పుటమెన్ మరియు వెంట్రల్ స్ట్రియాటం BP తో సంబంధం కలిగి ఉందని మేము కనుగొన్నాము. ND (కాని కాడేట్‌లో పరిమితం చేయబడిన ప్రభావం మాత్రమే).

C957T మరియు ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియల్ D2 / 3 గ్రాహక లభ్యత

[ 18 F] -ఫాలిప్రైడ్ [ 11 సి] -రాక్లోప్రైడ్ యొక్క ప్రాధమిక ప్రయోజనం ట్రేసర్‌గా ఎక్స్‌ట్రాస్ట్రియల్ డి 2 గ్రాహకాలను కొలవగల సామర్థ్యం. అందువల్ల మేము హిర్వోనెన్ మరియు ఇతరుల ఫలితాలను ప్రతిబింబించడానికి ప్రయత్నించాము . శరీర నిర్మాణపరంగా నిర్వచించబడిన గ్రహాంతర ప్రాంతాలలో సి యుగ్మ వికల్పాలు అధిక 11 సి-ఎఫ్ఎల్బి -457 బంధంతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని కనుగొన్నారు. ఏది ఏమయినప్పటికీ, మా వోక్సెల్వైస్ విశ్లేషణ ఎటువంటి ముఖ్యమైన గ్రహాంతర సమూహాలను గుర్తించలేదు మరియు హిర్వోనెన్ మరియు ఇతరులను అంచనా వేయడానికి ఎంచుకున్న గ్రహాంతర ROI లలో BP ND లో తేడాలకు మేము ఎటువంటి ఆధారాలు కనుగొనలేదు . [24 ] కొన్ని కార్టికల్ ROI లలో గుణాత్మకంగా BP ND సి అల్లేల్‌తో ఎక్కువగా ఉన్నప్పటికీ, హిర్వోనెన్ మరియు ఇతరులు కనుగొన్నారు . , 24 అవి గణాంక ప్రాముఖ్యతను చేరుకోలేదు. అందువల్ల, C957T స్ట్రియాటల్ మరియు గ్రహాంతర ప్రాంతాలపై సజాతీయ ప్రపంచ ప్రభావాన్ని చూపడం లేదు. స్ట్రియాటల్ మరియు కార్టికల్ D2 BP ND లోని వ్యక్తిగత వ్యత్యాసాలు కనీసం పాక్షికంగా విడదీయరానివని ఇది సాక్ష్యాలకు అనుగుణంగా ఉంటుంది, [ 49] ఇది D2 గ్రాహక వ్యక్తీకరణ మరియు పనితీరుపై కొన్ని జన్యు మరియు పర్యావరణ ప్రభావాలను ప్రాంతాలలో భిన్నంగా ఉంటుందని అంచనా వేసింది.

C957T లో PET మరియు ఇన్ విట్రో డేటాను తిరిగి సమన్వయం చేస్తోంది

హిర్వోనెన్ మరియు ఇతరుల మునుపటి పోరాట ఫలితాల యొక్క ప్రతిరూపణకు ఒక కారణం . 22, 23 ముఖ్యం ఏమిటంటే, స్ట్రియాటమ్‌లోని C957T ప్రభావం యొక్క దిశ విట్రో డేటా ఆధారంగా అంచనా వేసే దానికి విరుద్ధంగా ఉంటుంది, ఇక్కడ CHO-K1 కణాలలో పర్యాయపదమైన C957T SNP లోని టి యుగ్మ వికల్పం తక్కువ DRD2 ప్రోటీన్ సంశ్లేషణతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది మరియు తక్కువ స్థిరమైన DRD2 mRNA (మడత కారణంగా). ఇన్ విట్రో డేటా మరియు స్ట్రియాటల్ పిఇటి డేటా మధ్య వ్యత్యాసం యొక్క మూలం అస్పష్టంగా ఉంది. ఉపయోగించిన CHO-K1 సెల్ లైన్ అమానుషమైనది (చిట్టెలుక నుండి), సాధారణంగా DRD2 ను వ్యక్తపరచదు మరియు సహజంగా స్ట్రియాటం (మీడియం స్పైనీ న్యూరాన్లు) లో D2 గ్రాహకాలను వ్యక్తీకరించే మానవ కణాలకు పేలవమైన ప్రాక్సీ కావచ్చు. కలిసి చూస్తే, డువాన్ మరియు ఇతరుల యొక్క విట్రో అన్వేషణను బహిర్గతం చేయడం పొరపాటు అని మానవ పిఇటి డేటా గట్టిగా సూచిస్తుంది . వివోలో హ్యూమన్ స్ట్రియాటల్ డి 2 రిసెప్టర్ ఎక్స్‌ప్రెషన్‌కు 37 .

స్ట్రియాటల్ మరియు మిడ్‌బ్రేన్ / పోన్స్ D2 / 3 గ్రాహక లభ్యతపై ఇన్స్ / డెల్ SNP యొక్క మితమైన ప్రభావం

గ్రహాంతర సబ్‌కార్టికల్ ప్రాంతాలలో D2 / 3 BP ND ని ప్రభావితం చేయడంలో DRD2 SNP ల యొక్క సంభావ్య పాత్ర మరింత అధ్యయనం చేయవలసి ఉంటుంది, ఎందుకంటే మా ఫలితాలు కొంతవరకు సమస్యాత్మకమైనవి మరియు గణాంక ప్రాముఖ్యత యొక్క సాంప్రదాయిక స్థాయిలను చేరుకోలేదు. మా వోక్సెల్వైస్ డేటా -141 సి ఇన్స్ / డెల్ ఎస్ఎన్పి మిడ్బ్రేన్ / పోన్స్ లోని బిపి ఎన్డి (ఇన్స్ / ఇన్స్> డెల్ క్యారియర్స్) ను ప్రభావితం చేయగలదని సూచిస్తుంది, అయితే ఇది స్ట్రియాటంలో తక్కువ ప్రభావాన్ని చూపినప్పటికీ (ROI విశ్లేషణ నుండి η 2 = 0.007, డి = 0.17, అనుబంధ పట్టిక S4). మునుపటి పనిలో స్ట్రియాటల్ బిపి ఎన్డిపై ఇన్స్ / డెల్ జన్యురూపం యొక్క చిన్న 25 లేదా ప్రభావం 26 మాత్రమే కనుగొనబడలేదు. ప్రత్యేకంగా, జాన్సన్ మరియు ఇతరులు. 25 -141 సి ఇన్స్ / డెల్ యొక్క చిన్న ( పి = 0.024; కోహెన్ యొక్క డి ~ 0.69) ప్రభావాన్ని డెల్ క్యారియర్‌లతో అధిక స్ట్రియాటల్ డి 2/3 బిపి ఎన్‌డి కలిగి ఉంది, ఇక్కడ మనం గమనించిన ప్రభావానికి విరుద్ధంగా. అయినప్పటికీ, వారి డేటా రెండు వేర్వేరు పిఇటి స్కానర్‌లలో సేకరించబడింది, ఇవి డేటాలో క్రమబద్ధమైన వ్యత్యాసాన్ని ప్రవేశపెట్టగలవు (దిగువ 'టాక్ 1 ఎ యొక్క బలమైన ప్రభావం లేకపోవడం' విభాగాన్ని చూడండి). అదేవిధంగా పరిమాణంలో ఉన్న రాక్లోప్రైడ్ PET అధ్యయనం స్ట్రియాటల్ BP ND పై ఇన్స్ / డెల్ యొక్క గణనీయమైన ప్రభావాన్ని గమనించలేదు కాని వ్యత్యాసం యొక్క దిశ మేము గమనించిన మాదిరిగానే ఉంటుంది (InsIns కు ఎక్కువ). [26] ఈ వ్యత్యాసానికి ఒక కారణం ఏమిటంటే, వేర్వేరు స్ట్రైటల్ ఉపవిభాగాల నుండి డేటాను అధ్యయనం చేయలేదు. వెంట్రల్ స్ట్రియాటం మరియు పుటమెన్‌కు విరుద్ధంగా, డెల్ క్యారియర్స్ యొక్క కాడేట్‌లో కొంచెం ఎక్కువ BP ND ని గమనించాము, స్ట్రియాటల్ ఉపవిభాగాలలో సగటున SNP యొక్క ప్రభావాలను ముసుగు చేయవచ్చని సూచిస్తున్నాము. చివరగా, ఇన్స్ / ఇన్స్ వ్యక్తులలో పెరిగిన డి 2/3 రిసెప్టర్ లభ్యత (బిపి ఎన్డి ) యొక్క మా వోక్సెల్వైస్ ఫలితాలు రెండు మానవ-ఉత్పన్నమైన సెల్ లైన్లను ఉపయోగించి విట్రో డేటాతో సరిపోతాయి, వీటిలో క్రియాత్మక D2 గ్రాహకాలను వ్యక్తీకరించడానికి ప్రదర్శించిన Y-79 కణాలు ఉన్నాయి, 69 -141C లోని డెల్ వేరియంట్ DRD2 జన్యువు యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ సామర్థ్యాన్ని తగ్గిస్తుందని ఇది చూపిస్తుంది. 1

D2 / 3 గ్రాహక లభ్యతపై Taq1A యొక్క బలమైన ప్రభావం లేకపోవడం

ఐదు అధ్యయనాల యొక్క ఇటీవలి మెటా-విశ్లేషణలో స్ట్రియాటల్ BP ND పై Taq1A A2 / A2> A1 క్యారియర్స్ ప్రభావం గమనించినప్పటికీ 42 మరియు మా డేటాసెట్ d = 0.57 యొక్క సగటు ప్రభావ పరిమాణాన్ని గమనించడానికి ~ 80% శక్తిని కలిగి ఉంది, మేము ఎటువంటి ప్రభావాన్ని కనుగొనలేదు మా వోక్సెల్వైస్ విశ్లేషణలో ఫాలిప్రైడ్ BP ND పై Taq1A జన్యురూపం. ఇంకా, మా ROI విశ్లేషణ చాలా చిన్న A2 / A2> A1 BP ND ప్రభావాన్ని మాత్రమే కనుగొంది (హెడ్జెస్ g = 0.12, 95% విశ్వాస విరామం: −0.21, 0.28) మెటా-విశ్లేషణలో నివేదించిన దానిలో 20% ఉన్న స్ట్రియాటంలో 42 సున్నాతో సహా విశ్వాస విరామంతో, ప్రభావం బలంగా లేదని సూచిస్తుంది. మెటా-ఎనాలిసిస్ రచయితలు వయస్సు మరియు లింగంతో సహా కొన్ని మోడరేటర్లు DRD2 జన్యుశాస్త్రం మరియు D2 / 3 BP ND మధ్య సంబంధంపై దృష్టి సారించిన PET / SPECT అధ్యయనాలలో వైవిధ్యాన్ని వివరించవచ్చని అభిప్రాయపడ్డారు. ముఖ్యముగా, మా ROI విశ్లేషణలలో సెక్స్ మరియు వయస్సు ప్రభావాల కోసం మేము నియంత్రించినప్పుడు, స్ట్రియాటల్ BP ND (min P = 0.24; గరిష్టంగా η 2 = 0.017, d ≈0.26; అనుబంధ పట్టిక S3) పై Taq1A యొక్క ప్రభావాన్ని మేము గమనించలేదు. Taq1A ప్రభావాలను గమనించిన మునుపటి అధ్యయనాలు BP ND పై ఈ సంభావ్య గందరగోళాలకు తరచుగా నియంత్రించబడలేదు. ఇంకా, అన్ని ఇమేజింగ్ అధ్యయనాలు BP ND పై Taq1A యొక్క ప్రభావాలను కనుగొనలేదు, ఇప్పటి వరకు అతిపెద్ద నమూనా పరిమాణంతో అధ్యయనం ( n = 70) 29, 30, 31 మరియు ప్రభావాన్ని చూపించే కనీసం ఉదహరించబడిన అధ్యయనాలలో ఒకదానికి ఒక పద్దతి ఉంది ఆందోళన. ఆ అధ్యయనం, జాన్సన్ మరియు ఇతరులు. , 25 వేరే PET వ్యవస్థలో నడుస్తున్న సగం నమూనాను కలిగి ఉన్నాయి, అవి వారి డేటాకు (బౌండ్ / ఫ్రీ రేషియో) క్రమబద్ధమైన గుణకారంతో సరిచేయడానికి ప్రయత్నించాయి. ఉపయోగించిన రెండు పిఇటి స్కానర్‌లలో జన్యురూపాల పంపిణీని కాగితం అందించనందున ఈ విధానం డేటాలో క్రమమైన లోపాన్ని ప్రవేశపెట్టింది. ఇక్కడ, మేము మా జన్యు విశ్లేషణలను ఒకే PET వ్యవస్థలో సేకరించిన డేటాకు పరిమితం చేసాము-GE డిస్కవరీ STE. ప్రస్తుత అధ్యయనం ఇప్పటివరకు DRD2 జన్యు ప్రభావాలపై అతిపెద్ద ( n = 84) సింగిల్ PET అధ్యయనం. నిర్దిష్ట క్రమబద్ధమైన ఉపవిభాగాలలో మినహా Taq1A యుగ్మ వికల్ప స్థితి D2 / 3 BP ND ని బలంగా ప్రభావితం చేయదని మా క్రమబద్ధమైన విశ్లేషణ సూచిస్తుంది మరియు అందువల్ల, ఈ SNP ని గ్లోబల్ స్ట్రియాటల్ D2 గ్రాహక స్థాయిలకు ప్రాక్సీగా ఉపయోగించడంలో జాగ్రత్తను పెంచుతుంది (లేదా DA సాధారణంగా పనిచేయడానికి) ) కొన్ని సాహిత్యంలో ఉన్నట్లుగా. 32, 33

ఈ అధ్యయనం D2 / 3 ట్రేసర్ 18 F- ఫాలిప్రైడ్ (చాలా ముందు అధ్యయనాలలో vs 11 సి-రాక్లోప్రైడ్) ను ఉపయోగించినప్పటికీ, ఉపయోగించిన D2 / 3 ట్రేసర్ యొక్క గతి లక్షణాలు వేరే ఫలితానికి దారితీస్తాయని ప్రత్యేకంగా to హించడానికి మాకు కారణం లేదు. . ఫాలిప్రైడ్‌కు డి 2 లాంటి గ్రాహకాలపై ఎక్కువ అనుబంధం ఉంది మరియు రాక్లోప్రైడ్ కంటే ఎండోజెనస్ డోపామైన్ స్థాయిలకు తక్కువ సున్నితంగా కనిపిస్తుంది. 70, 71 అందువల్ల, రాక్లోప్రైడ్ బైండింగ్ పై టాక్ 1 ఎ యొక్క గణనీయమైన ప్రభావాలు ఉన్నప్పటికీ, ఫాలిప్రైడ్ బైండింగ్ కాకపోతే, టిఆర్డి 2 అనుబంధం లేదా గ్రాహక సాంద్రత కంటే, ఎండోజెనస్ డోపామైన్ స్థాయిలపై ప్రభావం వల్ల టాక్ 1 ఎ ప్రభావాలు ఉన్నాయని సూచించవచ్చు. వాస్తవానికి, 18 F-DOPA PET అధ్యయనం పుటామెన్‌లో పెరిగిన డోపామైన్ సంశ్లేషణతో Taq1A యొక్క A1 యుగ్మ వికల్పం (కానీ C957T లేదా -141C Ins / Del SNP ల ప్రభావం లేదు) ను సూచించింది. [72] ఆసక్తికరంగా, ఎండోజెనస్ DA స్థాయిలకు సాపేక్షంగా సున్నితమైన D2- నిర్దిష్ట రేడియోట్రాసర్ 11 C-NMB ను ఉపయోగించి ఇటీవలి PET అధ్యయనం, స్ట్రియాటల్ BP ND పై Taq1A యొక్క ప్రభావాన్ని గమనించింది. [73] అయితే, అధ్యయనం చేసిన 57 మందిలో 24 మంది మాత్రమే ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలుగా పరిగణించబడ్డారు మరియు వ్యాధి స్థితి BP ND పై Taq1A ప్రభావాలను ప్రభావితం చేస్తుంది. [42] ఆ కాగితం Taq1A కాకుండా SNP లకు కూడా ప్రభావాలను పరిశీలించలేదు మరియు C957T స్థితి స్ట్రియాటల్ BP ND ని ప్రభావితం చేస్తుందో లేదో పరిష్కరించలేదు. వివిధ పిఇటి ట్రేసర్‌లతో గమనించిన బిపి ఎన్‌డిలో అంతర్లీనంగా ఉన్న జీవ ప్రక్రియలను అలాగే ఈ ప్రక్రియలపై నిర్దిష్ట డిఆర్‌డి 2 ఎస్‌ఎన్‌పిల పాత్రను గుర్తించడానికి మరింత కృషి అవసరం.

DRD2 SNP ల అనుసంధానం

మా డేటాలో, Taq1A A2 యుగ్మ వికల్పం వ్యక్తం చేసే వ్యక్తులు C957T T మరియు Ins / Del Ins యుగ్మ వికల్పాలను కూడా వ్యక్తీకరించే అవకాశం ఉంది. మరికొందరు C957T, -141C Ins / Del మరియు Taq1A 21, 37 మధ్య లేదా C957T మరియు Taq1A మధ్య బలమైన అనుసంధాన అస్వస్థతను నివేదించారు. [38] ఈ పనిని అనుసరించడానికి, మేము అన్ని హాప్‌మ్యాప్ జాతి స్తరీకరణలలో 1000 జీనోమ్స్ జనాభా డేటాబేస్ను శోధించడానికి LDmatrix 74 ను ఉపయోగించాము మరియు C957T మరియు Taq1A ( D ′ = 0.76) మరియు C957T మరియు -141C ఇన్స్ / ల మధ్య అనుసంధాన అస్వస్థత చాలా ఎక్కువగా ఉందని కనుగొన్నాము. Del ( D ′=0.84) than between Taq1A and -141C Ins/Del ( D ′=0.12). Thus, there is strong empirical evidence that C957T is linked with two other SNPs where D2/3 BP ND effects have been observed with PET/SPECT 42, 75 and, therefore, may have driven some of the effects observed with Taq1A (or -141C Ins/Del) in past studies. Given that most previous Taq1A studies did not report C957T status, it is not possible to determine the effects of one SNP from another in those studies. We note, however, that despite the observed linkage disequilibrium, we only observed modest, nonsignificant effects for Taq1A in the present study, suggesting that linkage disequilibrium only partially accounts for past Taq1A findings.

Multilocus DRD2 score effects on D2/3 receptor availability

When probing for additional effects of Taq1A and Ins/Del to our observed main effects of C957T, we found little evidence for additional explanatory power for either SNP on our BP ND effects. C957T alone accounted for most of the genetic variance in striatal BP ND whether we focused our analyses on clusters identified from our multilocus score regression analyses or anatomically defined putamen and ventral striatum ROIs. However, we identified in our C957T+Ins/Del multilocus score analysis a midbrain/pons cluster (peak at 2, −26, −28, P FDR =0.087) not present in the C957T analysis alone. The location of this cluster ventral to the dopaminergic midbrain as well as the failure of the effect to reach significance when controlling for multiple comparisons make it difficult to draw conclusions about Ins/Del in this region (Supplementary Figure S1). 76 We also observed a smaller cluster in midbrain/thalamus ( k =144, at 8, −22, −4, P FDR =0.53). Given that variation in Fallypride BP ND in midbrain and thalamus has been associated with schizophrenia, 77 further investigation of genetic polymorphisms that affect BP ND in these regions could aid in understanding risk for the disease. In addition, it is notable that individual differences in thalamic D2/3 receptor availability have been associated with differences in responses to dopaminergic drugs. 78 Thus, genetic variants that affect DRD2 in the thalamus (or its subregions) may have implications for determining optimum pharmacological treatments. However, these extrastriatal findings should be interpreted with some caution until they are replicated.

C957T, BP ND, and psychiatry

Our findings have implications for a variety of dopamine-linked psychiatric disorders. The C allele of C957T is more prevalent in patients with schizophrenia 2, 3, 4, 18 and affects a variety of learning processes 79, 80, 81, 82 as well as executive function. 83, 84 However, despite the C957T effects observed here, differences in striatal D2/3 receptor availability (BP ND ) have not been consistently observed in contrasts of schizophrenics and healthy controls. 77 This could reflect the difficulty of measuring D2/3 receptor levels in patients who may possess heightened DA synthesis capacity, 85 which may impact both competition of radiotracers with endogenous dopamine, 86, 87 and long-term regulation of D2/3 expression. Furthermore, additional short- and long-term impacts of antipsychotic medications on D2/3 receptor expression 12, 14, 15 and dopamine regulation may impact PET measures in these patients. It is also conceivable that in the context of schizophrenia, C957T alters the impact of endogenous or exogenous perturbations of the dopamine system on D2/3 receptors. As such, it warrants particular attention in treatment research. Interestingly, the C allele has previously been associated with weight gain during treatment with antipsychotics. 88

Furthermore, C957T has been associated with behavioral impulsivity, 89, 90 whose effects increase with aging 91 and reward sensitivity, 92 which may explain why the C allele has been associated with increased risk for alcohol dependence. 19 The lower D2/3 BP ND we observed in the striatum of CC individuals fits with a wealth of data suggesting substance-dependent individuals display lower D2/3 BP ND . 93, 94 Furthermore our C957T BP ND effects were strongest in the VS (accounting for 13 and 17% of the variance in right and left VS BP ND, respectively), a key area involved in reward processing and dopamine release associated with drugs of abuse. 95 There is some evidence that the C957T and Ins/Del SNPs predict quit rates in smokers treated with either bupropion or nicotine replacement therapy, 96 illustrating the potential utility of using these genetic measures to target effective therapies. Although the mechanistic relationship between C957T and D2 receptor signaling still needs to be determined, the literature suggests that understanding this SNP (and others) may greatly aid us in treating individuals with a variety of psychiatric disorders.

పరిమితులు

Although this study is larger than any other PET study to date examining gene effects on D2 receptor availability, we note that all such studies (including the present one) are underpowered. Although we used a common approach to index multilocus genetic effects 45, 46, 47, 48 a more sophisticated approach, such as haplotype analysis, might offer additional insights, but require much larger samples due to the relative low minor allele frequency of the Taq1A (0.20) and -141C Ins/Del (0.09) SNPs. Furthermore, although we confirmed that our results remained consistent when controlling for ethnicity, it is possible that the results are stronger in particular ethnic groups, which we could not test for owing to small subject numbers with this further division of the data set. Indeed, the relative frequencies of the SNPs we investigated vary across ethnic groups 68 and so the ethnic composition of this (69% Caucasian) and other studies warrants consideration when interpreting results. In addition, at least one study has suggested C957T effects may vary by individuals' sex 19 and although we controlled for it in our analyses, we were not well powered to test for sex by genotype interactions.

ముగింపు

Our results replicate and extend previous work showing C957T T allele dosage is positively related to striatal D2/3 receptor availability (BP ND ) with significant effects observed in both the putamen and ventral striatum. Furthermore, we show that variation in this SNP explains a much larger portion of variability in striatal BP ND than either the -141C Ins/Del or Taq1A alleles. By contrast, Taq1A alone or in combination with the other two tested DRD2 SNPs was not associated with striatal BP ND, above the C957T effect. These findings demonstrate that DRD2 SNPs beyond Taq1A, specifically C957T, impact individual differences in striatal D2/3 BP ND . To the extent that DRD2 relevant genes are interpreted as proxies in place of actual receptor assays, these data suggest that C957T is preferable to either -141C Ins/Del or Taq1A alleles.

అనుబంధ సమాచారం

PDF ఫైళ్లు

  1. 1.

    అనుబంధ సమాచారం

    Supplementary Information accompanies this paper on the Translational Psychiatry website (//www.nature.com/tp)