ప్రధాన మానసిక రుగ్మతలలో జన్యు పరీక్షలు-క్లినికల్ సైకియాట్రీతో పరమాణు medicine షధాన్ని సమగ్రపరచడం-ఎందుకు అంత కష్టం? | అనువాద మనోరోగచికిత్స

ప్రధాన మానసిక రుగ్మతలలో జన్యు పరీక్షలు-క్లినికల్ సైకియాట్రీతో పరమాణు medicine షధాన్ని సమగ్రపరచడం-ఎందుకు అంత కష్టం? | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • విశ్లేషణ గుర్తులు
  • మానసిక రుగ్మతలు

నైరూప్య

పోస్ట్-జెనోమిక్ యుగం రావడంతో, కొత్త సాంకేతికతలు డయాగ్నస్టిక్స్ మరియు వ్యక్తిగతీకరించిన చికిత్స కోసం అసాధారణ అవకాశాలను సృష్టిస్తాయి, నేటి .షధాన్ని మారుస్తాయి. మెడికల్ జెనెటిక్స్ మరియు క్లినికల్ సైకియాట్రీ రెండింటిలోనూ పాతుకుపోయిన ఈ కాగితం మానసిక చికిత్సలో రోగనిర్ధారణ సాధనంగా అభివృద్ధి చెందుతున్న జన్యు సాంకేతిక పరిజ్ఞానాల యొక్క ప్రస్తుత మరియు సంభావ్య భవిష్యత్ అనువర్తనం యొక్క సమగ్ర సమాచార వనరుగా రూపొందించబడింది, ఇది రోగి విధానం యొక్క శాస్త్రీయ భావనకు మించి కదులుతుంది. ఎంచుకున్న విధానాలు ప్రదర్శించబడుతున్నాయి, ప్రస్తుతం ఉపయోగించిన సాంకేతిక పరిజ్ఞానం (తదుపరి తరం సీక్వెన్సింగ్ (NGS) మరియు మైక్రోరేలు) నుండి, తరువాత కొత్త ఎంపికలు (రివర్స్ ఫినోటైపింగ్). తరువాత, మేము పాత భావనను కొత్త కాంతిలో (ఎండోఫెనోటైప్స్) వివరిస్తాము, తదనంతరం ఒక అధునాతన మరియు సంక్లిష్టమైన విధానం (జన్యు నెట్‌వర్క్‌లు) తో ప్రారంభమవుతుంది, ఇది ఒక నూతన క్షేత్రం (గణన మనోరోగచికిత్స) తో ముగుస్తుంది. జన్యు పరిశోధనను వాస్తవ ప్రపంచ రోగి అంచనాకు అనువదించడానికి ఉన్న సవాళ్లు మరియు అడ్డంకులు మరింత చర్చించబడ్డాయి. మానసిక మార్పుల యొక్క చిక్కులను విడదీయడానికి వీలు కల్పిస్తూ, ఒక నమూనా మార్పు మాత్రమే మానసిక అభ్యాసంలో ప్రాథమిక మార్పును తీసుకురాగలదనే అభిప్రాయాన్ని మేము నొక్కిచెప్పాము. అన్ని రోగనిర్ధారణ పద్ధతులు, వివరించిన విధంగా, సంక్లిష్ట నిర్మాణంలో అనేక రకాల సంబంధాలతో సహా వ్యవస్థ యొక్క సమగ్రతను వెలికితీసే దిశగా ఉంటాయి. రోగనిర్ధారణతో సంబంధం లేకుండా లక్షణాలతో జన్యుపరమైన నేపథ్యాన్ని నిర్దిష్ట వ్యాధుల సంస్థలతో లేదా ఏకకాలంలో అనుసంధానించడానికి ఇంటిగ్రేటివ్ సిస్టమ్ విధానం కొత్త అవకాశాన్ని అందిస్తుంది. క్షేత్రాన్ని అభివృద్ధి చేయడానికి, ఒక నిర్దిష్ట వ్యాధి యొక్క వ్యక్తిగత స్థాయిలో కాకుండా సంక్లిష్ట-లక్షణ మానసిక రుగ్మతల యొక్క జన్యు వ్యాధికారక యొక్క సాధారణ స్థాయిలో పనిచేసే ఒక రోగనిర్ధారణ వేదికను అందించడానికి మేము సమగ్ర క్రాస్-డిసిప్లినరీ ప్రయత్నాన్ని ప్రతిపాదిస్తున్నాము.

ప్రధాన

జీవితం నిజంగా సులభం, కానీ మేము దానిని క్లిష్టతరం చేయమని పట్టుబడుతున్నాము.

కన్ఫ్యూషియస్

మా మెదళ్ళు వాటిని అర్థం చేసుకోగలిగేంత సరళంగా ఉంటే, మేము చాలా సరళంగా ఉంటాము.

ఇయాన్ స్టీవర్ట్, ది కుదించు ఖోస్: డిస్కవరింగ్ సింప్లిసిటీ ఇన్ ఎ కాంప్లెక్స్ వరల్డ్

పరిచయం

మానసిక రుగ్మతల యొక్క జన్యుపరమైన అండర్ పిన్నింగ్స్ యొక్క అవగాహన ఈ పరిస్థితుల యొక్క వర్గీకరణ మరియు నిర్వహణను గణనీయంగా ప్రభావితం చేస్తుందని భావిస్తున్నారు. స్కిజోఫ్రెనియా (ఎస్సీజెడ్), బైపోలార్ డిజార్డర్, అబ్సెసివ్-కంపల్సివ్ డిజార్డర్ (ఒసిడి), మేజర్ డిప్రెషన్ డిజార్డర్ (ఎండిడి), ఆందోళన రుగ్మతలు (ఎడి), ఆటిజం మరియు శ్రద్ధ లోటు హైపర్యాక్టివిటీ డిజార్డర్ (ఎడిహెచ్‌డి) వంటి అన్ని ప్రధాన మానసిక వ్యాధులు జన్యుపరంగా సంక్లిష్టంగా ఉంటాయి. మనోవిక్షేప లక్షణాల యొక్క పాలిజెనిక్ నిర్మాణం అనేక సాధారణ మరియు అరుదైన సింగిల్ న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజమ్స్ (SNP లు), చిన్న ఇండెల్స్, కాపీ సంఖ్య వైవిధ్యాలు (CNV లు) మరియు పెద్ద క్రోమోజోమ్ పునర్వ్యవస్థీకరణలు వంటి పరస్పర కారకాల కలయిక ద్వారా నిర్ణయించబడుతుంది. 2, 3, 4, 5 జీనోమ్-వైడ్ అసోసియేషన్ స్టడీ (జిడబ్ల్యుఎఎస్) డేటాను ఉపయోగించి మనోరోగచికిత్స చరిత్రలో అతిపెద్ద శాస్త్రీయ నెట్‌వర్క్ అయిన సైకియాట్రిక్ జెనోమిక్స్ కన్సార్టియం (పిజిసి), మానసిక అనారోగ్యాల వారసత్వంలో గణనీయమైన నిష్పత్తి ఆపాదించబడిందని నిరూపించింది. సాధారణ జన్యు వైవిధ్యాల మొత్తం ప్రభావానికి. అభ్యర్థి-జన్యు అధ్యయనాల యొక్క శాస్త్రీయ పద్ధతులకు విరుద్ధంగా, జన్యు-వ్యాప్త విధానాలు మాత్రమే, పాక్షికంగా, సంక్లిష్ట జన్యు నిర్మాణాన్ని విడదీయగలవు మరియు మానసిక వ్యాధుల జీవసంబంధమైన నేపథ్యం గురించి అంతర్దృష్టిని అందిస్తాయి. మానసిక పరిస్థితుల నివారణ మరియు నిర్వహణలో వేగవంతమైన పురోగతిని పెంపొందించడానికి నేషనల్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఆఫ్ మెంటల్ హెల్త్ (NIMH) మానవ జన్యువును చూడటానికి అద్భుతమైన పరిశోధనా వ్యూహాలను అంకితం చేసింది. ఏదేమైనా, జన్యు-వ్యాప్త విధానాల విజయం ఉన్నప్పటికీ, ప్రస్తుత రోగనిర్ధారణ వ్యూహాలను సవరించడానికి ఈ ఫలితాలను ఉపయోగించుకునే ప్రస్తుత అవకాశాలు ఇప్పటికీ పరిమితం. మనోరోగచికిత్సలో సాధారణ క్లినికల్ ప్రాక్టీస్‌ను ప్రభావితం చేసే రోగనిర్ధారణ జన్యు పరీక్షలను రూపొందించే ప్రయత్నానికి కొనసాగుతున్న పెద్ద ప్రాజెక్టులు దోహదం చేస్తున్నాయి. ఏది ఏమయినప్పటికీ, న్యూరోసైన్స్ ఈ విషయంలో దాని అతిగా వాదించినందుకు విస్తృతంగా విమర్శించబడింది, ఎందుకంటే సంకేతాలు మరియు లక్షణాల ఆధారంగా మనోరోగచికిత్స మరియు న్యూరోబయోలాజికల్ ఫలితాల మధ్య వివరించలేని అసమానతలు ఉన్నాయి. మనోరోగచికిత్స యొక్క ప్రధాన భాగంలో శాస్త్రీయ ప్రామాణికత లేకపోవడం మానసిక రుగ్మతలకు ఖచ్చితమైన శాస్త్రీయ పరీక్షల యొక్క సంభావ్య అవకాశాలను ప్రభావితం చేస్తుంది, వీటిని క్లినికల్ కేర్‌లో విస్తృతంగా అనువదించవచ్చు.

ఇచ్చిన మానసిక రుగ్మత క్లినికల్ లేదా జన్యు నిర్ధారణ కాదా?

ప్రస్తుతం, మానసిక వ్యాధులు డయాగ్నొస్టిక్ అండ్ స్టాటిస్టికల్ మాన్యువల్ ఆఫ్ మెంటల్ డిజార్డర్స్, ఐదవ ఎడిషన్ (DSM-5) (www.dsm5.org) లో వివరించినట్లుగా గమనించిన క్లినికల్ ఫినోటైప్స్ 8 తో కలిసి లక్షణాల సేకరణ ద్వారా వర్గీకరించబడ్డాయి, దీని లేకపోవడంపై తీవ్రంగా విమర్శలు ఎదుర్కొంటున్నారు. జీవ అండర్ పిన్నింగ్స్. [9 ] ఒక నిర్దిష్ట రోగనిర్ధారణ వర్గానికి ఒక లక్షణాన్ని కేటాయించడంలో ఉన్న ఇబ్బందులు అనేక కారణాల వల్ల మరింత క్లిష్టంగా ఉంటాయి, ఎందుకంటే రోగులు వారి అనుభవాన్ని మరియు ఆరోగ్య నిపుణుల యొక్క గ్రహణ సామర్థ్యాన్ని స్థిరంగా మాట్లాడే సామర్థ్యం. DSM-5 కు శాస్త్రీయ ప్రామాణికత లేనందున, XIX శతాబ్దం నుండి ఉద్భవించిన వివరణాత్మక DSM వర్గాలు, మానసిక సంస్థల పరమాణు వర్గీకరణకు ఒక ప్రమాణంగా ఉపయోగపడవు. మరోవైపు, ఈనాటి వరకు జన్యు అధ్యయనాలు ఏ ప్రత్యామ్నాయ వ్యవస్థను ప్రతిపాదించలేకపోయాయి మరియు మానసిక రుగ్మతలకు జన్యు సిద్ధత ఈ వివరణాత్మక వర్గాలను దాటుతుంది. మానసిక రుగ్మతల మధ్య పరమాణు అతివ్యాప్తిని మరింత అన్వేషించడానికి, NIMH రీసెర్చ్ డొమైన్ క్రైటీరియా (RDoC) చొరవను ప్రారంభించింది. RDoC యొక్క ప్రధాన లక్ష్యం జీవసంబంధమైన నేపథ్యం మరియు మానవ ప్రవర్తన 11 (www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/index.shtml) రెండింటి ఆధారంగా, ప్రధాన మానసిక లక్షణాల కోసం కొత్త ఫ్రేమ్‌వర్క్‌ను అభివృద్ధి చేయడం. [9 ] RDoC ఒక సమలక్షణాన్ని అంతర్లీన జీవ నిర్మాణానికి మరియు ప్రస్తుత DSM-5 వర్గీకరణలో జన్యు సిద్ధతలతో అనుసంధానించడానికి ప్రయత్నిస్తుంది. ఈ రుగ్మతలలో విస్తృతమైన కొమొర్బిడిటీ ద్వారా వ్యాధి-నిర్దిష్ట జన్యు పరీక్ష కోసం అన్వేషణ మరింత క్లిష్టంగా ఉంటుంది, దీని ఫలితంగా రోగనిర్ధారణ ప్రమాణాలు మరియు వాటి వివరణాత్మక పాత్ర అతివ్యాప్తి చెందుతాయి. ఇంకా, క్లినికల్ రియాలిటీలో, బాగా నిర్వచించబడిన మానసిక వ్యాధి యొక్క ఆలోచన పెద్ద స్పెక్ట్రం ద్వారా భర్తీ చేయబడుతోంది. ఈ పరిస్థితుల యొక్క జీవశాస్త్ర ఆధారిత రోగనిర్ధారణ వ్యవస్థను అభివృద్ధి చేయాలనే అంతిమ ఆశతో, మానసిక రుగ్మతల యొక్క కొత్త వర్గీకరణకు సంబంధించిన చర్చ కొనసాగుతోంది.

ప్రస్తుతం మనోరోగచికిత్సలో రోగనిర్ధారణ జన్యు పరీక్షలు

ప్రస్తుతం, మానసిక రోగనిర్ధారణ పరీక్షలకు ఉన్న ఏకైక నిజమైన అవకాశం కొన్ని క్లినికల్ పరిస్థితులలో రోగనిర్ధారణ ప్రక్రియను పూర్తి చేయడానికి ఉపయోగించడం:

  1. Of షధం యొక్క ప్రతిస్పందన లేదా ప్రతికూల ప్రభావాలను ting హించడం. ఫార్మాకోజెనెటిక్ గుర్తులు మనోరోగచికిత్సలో చికిత్సా నిర్ణయాలకు మద్దతు ఇవ్వగలవు, తద్వారా చికిత్స వైఫల్యం మరియు తీవ్రమైన దుష్ప్రభావాల ప్రమాదం తగ్గుతుంది. ప్రస్తుతం, CYP450 పరీక్ష యొక్క ఉపయోగం కోసం కొత్త మార్గదర్శకాలు అందుబాటులో ఉన్నాయి (www.pharmgkb.org). 13

  2. మానసిక పరిస్థితులను అనుకరించే రుగ్మతలను మినహాయించడం లేదా మానసిక వ్యాధులకు ప్రత్యేకమైన లక్షణాలను కలిగించడం (అనగా, కొన్ని న్యూరోమెటాబోలిక్ లేదా న్యూరోడెజెనరేటివ్ వ్యాధులు, గ్యాంగ్లియోసిడోసెస్ మరియు ఇతర నిల్వ లోపాలు, పోర్ఫిరియాస్). 14

  3. రోగ నిర్ధారణను నిర్ధారించడం లేదా చికిత్స ఎంపికకు మద్దతు ఇవ్వడం. అయినప్పటికీ, ప్రస్తుతం అలాంటి కొన్ని పరీక్షలు మాత్రమే ఉపయోగించబడుతున్నాయి (ఉదాహరణకు, ఫ్రాగిల్ ఎక్స్ సిండ్రోమ్, ఫినైల్కెటోనురియా , డౌన్ సిండ్రోమ్ మరియు 22q11 తొలగింపు సిండ్రోమ్). అరుదైన వ్యాధికారక వేరియంట్‌ను గుర్తించడం క్యారియర్‌ల కోసం వ్యక్తిగతీకరించిన సంరక్షణ యొక్క కొత్త అవకాశాలను తెరుస్తుంది. 15

  4. ఈ అవకాశం వివాదాస్పదమైనప్పటికీ, ప్రధాన మానసిక రుగ్మతలకు ఎక్కువ ప్రమాదంతో సంబంధం ఉన్న వైవిధ్యాలను గుర్తించడం. వివిధ పరీక్షల ఫలితాలు ఒంటరిగా లేదా కలయికతో మొత్తం ప్రమాదాన్ని నిర్ణయించడంలో సహాయపడతాయా లేదా చికిత్స నిర్ణయాలను ప్రభావితం చేస్తాయో తెలియదు. ప్రస్తుతం, మెదడు యొక్క పనితీరుకు, ముఖ్యంగా విపరీతమైన సమలక్షణాలలో మరియు అనేక మంది ప్రభావిత సభ్యులతో ఉన్న కుటుంబాలలో కీలకమైన జన్యువులలో డి నోవో అరుదైన మరియు విఘాతం కలిగించే ఉత్పరివర్తనాల కోసం శోధించడం, ఇది శక్తివంతమైన విధానం అని సూచించింది.

తదుపరి తరం సీక్వెన్సింగ్

ప్రస్తుతం, నెక్స్ట్-జనరేషన్ సీక్వెన్సింగ్ (ఎన్జిఎస్) మెదడు పనితీరును ప్రభావితం చేసే జన్యువులను గుర్తించే ప్రపంచ ప్రయత్నానికి దోహదం చేస్తుంది. హోల్-ఎక్సోమ్ సీక్వెన్సింగ్ (WES) సంక్లిష్ట మానసిక లక్షణాల కోసం ఒకే-జన్యు పరీక్ష కంటే ప్రయోజనాలను అందిస్తుంది ఎందుకంటే ఇది వేలాది జన్యువుల కోడింగ్ ప్రాంతాలను ఏకకాలంలో విశ్లేషిస్తుంది. సాంప్రదాయిక జన్యు పరీక్షతో పోల్చితే, ఈ సాంకేతికత వెల్లడించగల వైవిధ్యాల మొత్తం మరియు వైవిధ్యం కారణంగా మానసిక పరిస్థితుల యొక్క జన్యుపరమైన ఆధారాలపై NGS కొత్త వెలుగును నింపుతుంది. ప్రస్తుతం, వీటిని ఉపయోగించడానికి NGS పరీక్షను సమర్థించవచ్చు:

  • న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ డిజార్డర్స్,

  • ప్రారంభ-ప్రారంభ న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితులు,

  • ఏదైనా సంబంధిత మానసిక వ్యాధి యొక్క కుటుంబ చరిత్ర లేని రోగులు ( డి నోవో వేరియంట్ల కోసం శోధించడానికి),

  • మానసిక అనారోగ్యాల యొక్క విస్తృతమైన చరిత్ర కలిగిన కుటుంబ సభ్యులు (ప్రసార వేరియంట్ల కోసం శోధించడానికి).

ఎక్సోమ్ సీక్వెన్సింగ్ అరుదైన వ్యాధులు మరియు సంక్లిష్ట లక్షణాలతో సంబంధం ఉన్న జన్యుపరమైన లోపాలను వెలికితీస్తుంది, ప్రత్యేకించి ఇది ఎక్సోమ్-ఫ్లాన్కింగ్ నాన్-కోడింగ్ ప్రాంతాల సీక్వెన్సింగ్‌తో కలిపినప్పుడు. 9, 16 ఫలితాల విశ్లేషణ అందుబాటులో ఉన్న ప్రచురించిన డేటాను సూచించాలి. ప్రస్తుతం, NGS యొక్క క్లినికల్ అప్లికేషన్ కోసం ఒక ముఖ్యమైన సందేశం డేటా వివరణ సమయంలో అవసరమైన ఖచ్చితత్వం మరియు జాగ్రత్త. జన్యుసంబంధ డేటాబేస్లను ఉపయోగించడం మరియు తగిన బయోఇన్ఫర్మేటిక్స్ విశ్లేషణలను నిర్వహించడం అత్యవసరం. ఇంకా, నిర్ణయించని సందర్భాల్లో ఫలితాలను వివరించేటప్పుడు ప్రోటీన్ స్ట్రక్చరల్ అనాలిసిస్ మరియు రొటీన్ కాని ఫంక్షనల్ స్టడీస్ చేపట్టడం చాలా ముఖ్యం. అంతేకాక, డేటా వ్యాఖ్యానం యొక్క సంక్లిష్టత రోగులకు మరియు వారి కుటుంబాలకు స్పష్టంగా చెప్పాలి. 1 ఎన్జిఎస్ టెక్నాలజీ ఆధారంగా వివిధ రోగనిర్ధారణ విధానాలు బాక్స్ 1 లో ప్రదర్శించబడ్డాయి.

Image

మనోరోగచికిత్సలో మైక్రోరేస్ పరీక్ష

ప్రస్తుతం, ఎన్జిఎస్ సింగిల్ న్యూక్లియోటైడ్ వేరియంట్లపై అపూర్వమైన సమాచార వనరు, అయితే మైక్రోఅరే-బేస్డ్ కంపారిటివ్ జెనోమిక్ హైబ్రిడైజేషన్ టెక్నిక్‌లతో పాటు సైటోజెనెటిక్ టెక్నిక్‌లు నిర్మాణాత్మక వైవిధ్యాలను గుర్తించే లక్ష్యంతో విశ్లేషణకు చాలా ముఖ్యమైన సాధనంగా ఉన్నాయి (అనగా> 1000 నుండి వైవిధ్యాలు DNA యొక్క మెగాబేస్‌లతో సంబంధం ఉన్నవారికి bp). సిఎన్‌విలు వ్యాధికి సంబంధించినవి కానప్పటికీ, నిర్మాణాత్మక వైవిధ్యాలు వివిధ రకాల మానసిక రుగ్మతలకు ప్రమాద కారకాలుగా నిర్ధారించబడ్డాయి. అరుదైన పౌన encies పున్యాల వద్ద వేరుచేసే పెద్ద CNV లు (> 1 Mb మరియు <1% వ్యక్తులలో ఉన్నాయి) SCZ, ASD, పదార్థ వినియోగ రుగ్మత (SUD), మేధో వైకల్యం, ADHD మరియు అభివృద్ధి ఆలస్యం కోసం ప్రమాదాన్ని పెంచుతుంది. 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 మానసిక రుగ్మతలు తరచుగా క్రోమోజోమ్ 22q11 యొక్క CNV లతో సంబంధం కలిగి ఉంటాయి. 22q11 లోని మైక్రోడెలిషన్లు SCZ రోగులలో గణనీయంగా ఎక్కువ పౌన frequency పున్యంతో కనిపిస్తాయి. డి నోవో సిఎన్‌విలు విపరీతమైన కేసులలో అధిక పౌన frequency పున్యంతో కనిపిస్తాయి, అయితే వారసత్వంగా వచ్చిన సిఎన్‌విలు కుటుంబ కేసులలో సమృద్ధిగా ఉంటాయి. 24 లియు మరియు ఇతరులు. 22q11 యొక్క CNV తో అనుబంధించబడిన SCZ ను అభివృద్ధి చేసే ప్రమాదం 'ఇద్దరు స్కిజోఫ్రెనిక్ తల్లిదండ్రుల బిడ్డకు లేదా ప్రభావిత రోగి యొక్క మోనోజైగోటిక్ కో-ట్విన్'కు సమానం అని పరిగణించండి. దీని ప్రకారం, ఈ ప్రాంతంతో అనుబంధించబడిన SCZ కి పెరిగిన ప్రమాదం, ఈ లోకస్ వద్ద అనేక జన్యువుల యొక్క మొత్తం ప్రభావం యొక్క ఫలితమని ఈ రచయితలు ume హిస్తారు. ఇంటర్నేషనల్ స్కిజోఫ్రెనియా కన్సార్టియం, జన్యు-వ్యాప్త అధ్యయనంలో, 3391 SCZ కేసుల సమూహంలో 22q11.2 క్రోమోజోమ్ ప్రాంతం యొక్క 13 పెద్ద తొలగింపులను కనుగొంది మరియు 3181 స్కిజోఫ్రెనిక్ కాని వ్యక్తులలో ఏదీ కనుగొనబడలేదు. ఇంకా, ఈ రచయితలు 22q11.2 తొలగింపు సిండ్రోమ్ ఉన్న రోగులలో 30% మంది మానసిక వ్యాధిని అభివృద్ధి చేస్తారని ప్రకటించారు. ఈ అధ్యయనానికి అనుగుణంగా, ఇత్సారా మరియు ఇతరులు. , 27 అధ్యయనాల నుండి 2500 మంది వ్యక్తుల విశ్లేషణ తరువాత, 22q11 ప్రాంతంలో 31 CNV లను ఆటిజం, మేధో వైకల్యం మరియు SCZ ఉన్న రోగులలో గుర్తించారు. గమనించదగ్గది వాల్ష్ మరియు ఇతరులను కనుగొనడం . SCZ మరియు 268 వంశపారంపర్య-సరిపోలిన నియంత్రణలతో 150 మంది వ్యక్తులలో అనేక మైక్రోడెలిషన్లు మరియు మైక్రోడప్లికేషన్లను కనుగొన్నారు. అంతరాయం కలిగించిన జన్యువులు న్యూరో డెవలప్‌మెంట్‌లో పాల్గొన్న ప్రోటీన్‌లను ఎన్కోడ్ చేశాయి.

చివరగా, జు మరియు ఇతరులు. SCZ తో అరుదైన డి నోవో (కాని వారసత్వంగా లేదు) CNV ల యొక్క గణనీయమైన అనుబంధాన్ని ధృవీకరిస్తూ, పెద్ద SNP శ్రేణిని ఉపయోగించి జన్యు-వ్యాప్త అధ్యయనం నిర్వహించింది. డి నోవో మైక్రోస్కోపిక్ క్రోమోజోమ్ అసాధారణతలు ప్రభావితం కాని నియంత్రణల కంటే ఎస్సిజెడ్ యొక్క కుటుంబేతర కేసులలో ఎనిమిది రెట్లు ఎక్కువగా ఉన్నాయని వారు కనుగొన్నారు. 29

మనోవిక్షేప సమలక్షణాల రివర్స్ సమలక్షణం

మనోరోగచికిత్సలో మంచి విధానం రివర్స్ ఫినోటైపింగ్. ఈ విధానం జన్యు మార్కర్ల ప్రకారం రోగుల స్తరీకరణను అనుమతిస్తుంది కాని సమలక్షణాల ప్రకారం కాదు. నిర్దిష్ట జన్యువులు అంతరాయం కలిగించినప్పుడు ఇలాంటి సమలక్షణాలు కనిపిస్తాయని పరిశీలన నుండి ఈ భావన ఉద్భవించింది. 1, 16 అంతేకాక, ఇది మానసిక వర్గీకరణ యొక్క పునర్విమర్శ గురించి చర్చను దాటవేస్తుంది, బంగారు ప్రమాణంపై ఆధారపడదు మరియు వ్యాధి ఎటియాలజీపై పూర్తి అవగాహన అవసరం లేదు. ఇటువంటి వ్యవస్థ సంప్రదాయ విశ్లేషణ వ్యవస్థలతో కలిసి జీవించగలదు. ఉదాహరణకు, ఈ విధానం MBD5 ను బైపోలార్ డిజార్డర్ వంటి మానసిక రుగ్మతలతో సంబంధం ఉన్న కొత్త అభ్యర్థి-జన్యువుగా గుర్తించింది. [30] దీని ప్రకారం, జీవ మనోరోగచికిత్స రంగం అధ్యయనాలు నిర్వహించిన మరియు నివేదించబడిన విధానాన్ని మార్చాల్సిన అవసరం ఉంది. రివర్స్ జెనోటైపింగ్ భావనలో ప్రారంభ జన్యురూపం ఉంటుంది, తరువాత జన్యురూపం సమాచారం ఆధారంగా సమగ్ర సమలక్షణం ఉంటుంది. రివర్స్ ఫినోటైపింగ్ ద్వారా సమలక్షణ నిర్వచనాన్ని మెరుగుపరచడం మానసిక లక్షణాల యొక్క జన్యు నిర్మాణంపై అవగాహనను స్థిరంగా మెరుగుపరుస్తుంది. 32 సహూ మరియు ఇతరులు. వివిధ న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితుల కారణంగా పరీక్ష కోసం సూచించబడిన 38 779 మంది వ్యక్తుల మైక్రోఅరే ఫలితాలను విశ్లేషించారు. విశ్లేషించబడిన సమూహంలో, 1113 మంది వ్యక్తులు సిఎన్‌విలను పుటేటివ్ ఎస్సిజెడ్ సస్సెప్టబిలిటీ లొకిని కలిగి ఉన్నారు. వీటిలో, 1035 ఆరు పునరావృత స్థానాల్లో ఒకదానికి CNV కలిగి ఉంది. ఈనాటి అతిపెద్ద విశ్లేషణ అయిన SCZ సస్సెప్టబిలిటీ లోకి యొక్క వారి జన్యురూపం-మొదటి విశ్లేషణ నుండి వచ్చిన ఫలితాలు, SCZ తో అనుబంధించబడిన CNV ల యొక్క సమలక్షణ ప్రభావాలు ప్లియోట్రోపిక్ అని సూచిస్తున్నాయి మరియు వివిధ న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో సాధారణ జీవ మార్గాల ఉనికిని సూచిస్తున్నాయి. మరొక అధ్యయనంలో, గోయెడే మరియు ఇతరులు. , ప్రపంచ అభివృద్ధి ఆలస్యం మరియు అభ్యాస వైకల్యం కోసం సూచించబడిన రెండు కుటుంబాల యొక్క వివరణాత్మక క్లినికల్ మూల్యాంకనం తరువాత, ump హాజనిత కారక మిస్సెన్స్ వేరియంట్ RABL6 రుగ్మతకు మూల కారణమని మినహాయించింది మరియు బదులుగా ఈ పరిస్థితి హోమోజైగస్ INPP5E మ్యుటేషన్ కారణంగా ఉందని నిరూపించారు. [34] రివర్స్ ఫినోటైపింగ్, జాగ్రత్తగా ప్రోటీన్ స్ట్రక్చరల్ అనాలిసిస్ మరియు ఫంక్షనల్ పరీక్షలతో పాటు, సరైన రోగ నిర్ధారణను సాధించడంలో కీలక పాత్ర పోషించింది. INPP5E తో అనుబంధించబడిన పరస్పర మరియు సమలక్షణ స్పెక్ట్రా యొక్క మరింత లోతైన అధ్యయనం ఈ జన్యువులోని ఉత్పరివర్తనలు గణనీయమైన ఇంట్రా-ఫ్యామిలీ ఫినోటైపిక్ వైవిధ్యంతో సిలియోపతి-సమలక్షణాల శ్రేణికి దారితీస్తుందని నిరూపించాయి. ఈ అధ్యయనం రివర్స్ ఫినోటైపింగ్ INPP5E- సంబంధం ఉన్న రుగ్మతల యొక్క విస్తృత సమలక్షణ స్పెక్ట్రం యొక్క గుర్తింపు మరియు సంకలనాన్ని అనుమతిస్తుంది. 34

మనోరోగచికిత్సలో జన్యు పరీక్షకు సంబంధించిన నైతిక సమస్యలు

జన్యుపరమైన వైవిధ్యాల యొక్క లెక్కలేనన్ని కలయికల యొక్క క్లినికల్ v చిత్యాన్ని అంచనా వేయడానికి తగిన మార్గాలను అందించకుండా, DNA శకలాలు యొక్క NGS వంటి అభివృద్ధి చెందుతున్న జన్యు సాంకేతికతలు రోగి యొక్క DNA ప్రొఫైల్‌కు అపరిమిత ప్రాప్యతను సృష్టించాయి. [ 90] 90 వ దశకంలో హ్యూమన్ జీనోమ్ ప్రాజెక్ట్‌తో పాటు వచ్చిన ఉత్సాహానికి భిన్నంగా, జన్యుశాస్త్రం యొక్క విజయాలకు సమకాలీన విధానం అస్పష్టంగా ఉంది. మానసిక వ్యాధుల కోసం జన్యు పరీక్ష యొక్క పరిణామాలు అదనపు నైతిక ప్రశ్నలను రేకెత్తిస్తాయి మరియు గౌరవం, వివక్షత, బాధాకరమైన మరియు సామాజిక కళంకం వంటి అనేక సున్నితమైన మానవ హక్కుల సమస్యలను లేవనెత్తుతాయి. సమలక్షణ ఫలితాన్ని ఖచ్చితంగా to హించలేకపోవడం మానసిక ఆరోగ్యానికి బాధ్యత వహించే చాలా జన్యువులకు ప్రీ-రోగలక్షణ పరీక్ష యొక్క నిగ్రహం. వేలాది సీక్వెన్స్ వేరియంట్‌లను గుర్తించడానికి లేదా మొత్తం జన్యువును విప్పుటకు ఎన్‌జిఎస్‌కు అవకాశం ఉన్నప్పటికీ, ప్రస్తుతం ఈ ఫలితాలను సంక్లిష్ట న్యూరోసైకియాట్రిక్ లక్షణాలతో అనుసంధానించడం సాధ్యం కాదు. మానసిక ఆరోగ్యం ముందస్తుగా ప్రోగ్రామ్ చేయబడిందని మరియు పూర్తిగా వ్యక్తిగత DNA యొక్క కూర్పుపై ఆధారపడి ఉంటుంది అనే నమూనా ఆధారంగా జన్యు నిర్ణయాత్మకత మరియు సంభావ్య వివక్షను పునర్నిర్వచించవలసి ఉంది. ఆచరణలో, పర్యావరణ పరిస్థితులతో పాటు జన్యువుల మధ్య సంక్లిష్ట పరస్పర చర్యల కారణంగా, వ్యక్తి యొక్క జన్యురూపం యొక్క సమలక్షణ పరిణామాలు అనూహ్యంగా ఉంటాయి మరియు ic హాజనిత జన్యు పరీక్ష ఫలితాల యొక్క సుదూర వివరణ చాలా అనైతికంగా ఉండవచ్చు. 35, 36, 37 ఇతర వైద్య మరియు ఆరోగ్య సంరక్షణ డొమైన్‌ల మాదిరిగా కాకుండా, మనోరోగచికిత్సలో జన్యు పరీక్ష యొక్క పరిణామాలుగా తలెత్తే నైతిక సమస్యలు మనోరోగచికిత్స యొక్క ద్వంద్వ స్వభావాన్ని నొక్కిచెప్పడం అసాధారణంగా సమస్యాత్మకంగా పరిగణించబడతాయి, అనగా సామాజిక ప్రమాణాలు మరియు జీవసంబంధమైన రెండింటిపై ఆధారపడటం విధులు. అదనంగా, జన్యుపరమైన ప్రమాదం గురించి జ్ఞానం మానసిక అనారోగ్యం అభివృద్ధికి దోహదం చేస్తుంది. ఉదాహరణకు, SCZ యొక్క అధిక జీవసంబంధమైన సమాచారం రోగుల వాతావరణంలో అధిక స్థాయిలో వ్యక్తీకరించబడిన భావోద్వేగాలకు దారితీయవచ్చు, ఇది SCZ లో ప్రతికూల ప్రమాద కారకం. 38

రోగ నిరూపణ, దీర్ఘకాలిక వైద్య చరిత్ర, జనన పూర్వ పరీక్ష, యాదృచ్ఛిక ఫలితాలు మరియు మొదలైన వాటికి సంబంధించి ప్రత్యేకమైన నైతిక సందిగ్ధతలు బయటపడతాయి. పరిమిత లేదా తెలియని ప్రాముఖ్యత లేదా రోగనిర్ధారణ సూచికకు సంబంధం లేని వైవిధ్యాల యొక్క అయాచిత ఫలితాల యొక్క వివరణ మరియు బహిర్గతం ప్రాథమిక ప్రశ్నగా మిగిలిపోయింది. రోగులకు వారి ఆరోగ్యానికి అధిక ప్రాముఖ్యత మరియు కనీసం పాక్షికంగా సౌకర్యవంతమైన వాటి గురించి తెలియజేయాలని ఒక ఒప్పందం ఉంది. క్లినికల్ ఎక్సోమ్ మరియు జీనోమ్ సీక్వెన్సింగ్‌లో యాదృచ్ఛిక ఫలితాలను నివేదించడానికి అమెరికన్ కాలేజ్ ఆఫ్ మెడికల్ జెనెటిక్స్ (ACMG) సిఫార్సులు అధిక ప్రాబల్యం యొక్క జన్యుపరమైన రుగ్మతలను జాబితా చేస్తున్నాయి, ఇక్కడ ప్రారంభ జోక్యం సాధ్యమవుతుంది (//www.acmg.net/docs/ACMG_Releases_Highly-Anticipated_Recommendations_on_Incidentx_C_c. ). మరోవైపు, యూరోపియన్ మానవ హక్కుల మరియు బయోమెడిసిన్ కన్వెన్షన్ (ఆర్టికల్ 10.2) (//www.coe.int/en/web/conventions/full-list/-/conventions) ప్రకారం రోగులకు తెలియని హక్కును గౌరవించాలి. / rms / 090000168007cf98) మరియు యునెస్కో డిక్లరేషన్ ఆఫ్ హ్యూమన్ జీనోమ్ (ఆర్టికల్ 5 సి) (//portal.unesco.org/en/ev.php-URL_ID=13177&URL_DO=DO_TOPIC&URL_SECTION=201.html). పిల్లలలో జన్యు పరీక్ష ఫలితాలను వివరించడం, కమ్యూనికేట్ చేయడం మరియు బహిర్గతం చేయడం మరింత క్లిష్టమైన సవాలు, ముఖ్యంగా న్యూరోడెజెనరేటివ్ పరిస్థితులు లేదా క్యాన్సర్ వంటి ఆలస్యంగా వచ్చే రుగ్మతలకు సంబంధించి. ప్రస్తుతం, అటువంటి ఫలితాలను ఎలా ఎదుర్కోవాలో ఆమోదించబడిన ప్రమాణం లేదు; నైతిక బోర్డులు ఈ ప్రశ్నలకు ఎటువంటి ఖచ్చితమైన జవాబును ప్రతిపాదించవు మరియు లక్షణాలను బహిర్గతం చేయని రోగి మరియు అతని / ఆమె కుటుంబానికి విస్తృతంగా మారుతాయి. ప్రస్తుతం, జన్యుసంబంధమైన ఫలితాలను వెల్లడించడానికి సంబంధించిన నిర్ణయం బోర్డు నిపుణుల సిఫారసుల ఆధారంగా మరియు రోగి యొక్క స్వంత ఎంపిక ఆధారంగా రెండింటినీ తీసుకోవాలి. తుది సమలక్షణాన్ని ఖచ్చితంగా to హించలేకపోవడం మానసిక వ్యాధులు మరియు ప్రవర్తనా లక్షణాల కోసం ప్రినేటల్ జన్యు పరీక్ష యొక్క నిగ్రహం. ఈ ఇబ్బందులను పరిశీలిస్తే, ఈ సమస్యకు సంబంధించిన నైతిక కోణాల గురించి మరింత చర్చలు అవసరం. అంతిమంగా, ప్రతి రోగికి జన్యు పరీక్ష ఫలితాల వ్యాఖ్యానంలో బలాలు, పరిమితులు మరియు సవాళ్ళ గురించి తెలియజేయాలి. అందువల్ల, రోగుల సంరక్షణకు జన్యు పరీక్షలను సమర్థవంతంగా మరియు సమర్ధవంతంగా అమలు చేయడానికి బహుళ-క్రమశిక్షణా సంరక్షణ బృందాలకు జన్యు సలహాదారులు సహకరించడం అత్యవసరం. మానసిక హాని కలిగించే ప్రమాదాల కారణంగా, WES లేదా పూర్తి-జన్యు శ్రేణి (WGS) ముందు మరియు తరువాత జన్యు సలహా అవసరం. రోగులకు అర్థాన్ని అనువదించడానికి మరియు అయాచిత ఫలితాలను వెల్లడించే విషయంలో రోగి యొక్క ప్రాధాన్యతను నిర్ధారించడానికి పరీక్షా ఫలితాల యొక్క వృత్తిపరమైన వివరణను జన్యు సలహాదారులు అందిస్తారు.

ఎండోఫెనోటైప్స్-మానసిక రుగ్మతల యొక్క జన్యు గుర్తింపు మరియు జన్యు పరీక్షలను అవి సరళతరం చేస్తాయా?

'ఎండోఫెనోటైప్' అనే పదాన్ని జన్యువులు మరియు రుగ్మత మధ్య ఒక లక్షణ ఇంటర్మీడియట్ గా నిర్వచించారు. 39, 40 ఎండోఫెనోటైప్స్ యొక్క భావన మానసిక రుగ్మతల యొక్క సంక్లిష్ట నిర్మాణాన్ని సరళంగా చేయవలసిన అవసరాన్ని ప్రతిబింబిస్తుంది మరియు మానసిక రోగ నిర్ధారణలను అవసరమైన అంశాలలో స్వేదనం చేయగలదనే అభిప్రాయాన్ని ప్రోత్సహిస్తుంది, తద్వారా జన్యు విశ్లేషణ మరియు రోగ నిర్ధారణ సులభం అవుతుంది. ఎండోఫెనోటైప్ న్యూరోఫిజియోలాజికల్, కాగ్నిటివ్, బయోకెమికల్, న్యూరోఇమేజింగ్ లేదా బిహేవియరల్ వంటి ఏ రకమైన లక్షణమైనా కావచ్చు, ఇది రుగ్మత కంటే ప్రాథమికమైనది మరియు కొన్ని జన్యువులతో మాత్రమే సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. 39, 40 గొట్టెస్మాన్ మరియు గౌల్డ్ ప్రకారం, 39 ఒక పరిమాణాత్మక లక్షణాన్ని ఎండోఫెనోటైప్గా పరిగణించాలంటే, 'ఇది ఒక కుటుంబంలోని అనారోగ్యంతో కలిసి ఉండాలి మరియు ఇది క్లినికల్ స్థితి నుండి స్వతంత్రంగా ఉండాలి'. ఉదాహరణకు, ప్రీ-పల్స్ నిరోధం ( FABP7 , CHRNA7 తో అనుసంధానించబడినది) మరియు P50 సెన్సరీ గేటింగ్ లేదా పని జ్ఞాపకశక్తి క్షీణించడం ( RELN తో అనుసంధానించబడినవి) లో ఎలక్ట్రోఫిజియోలాజికల్ లోటులు SCZ లో ఇంటర్మీడియట్ లక్షణాలుగా పరిగణించబడ్డాయి. [41 ] అదనంగా, CACNA1C తో కలిసి ఫేస్ ఎమోషన్ లేబులింగ్ యొక్క లోటు BD లో సాధారణంగా గుర్తించబడిన ఎండోఫెనోటైప్. [40 ] SCZ లోని పరిమాణాత్మక ఎండోఫెనోటైప్‌ల యొక్క పరమాణు నేపథ్యాన్ని అర్థం చేసుకునే ప్రయత్నంలో, స్కిజోఫ్రెనియా (COGS) లోని ఎండోఫెనోటైప్‌ల జన్యుశాస్త్రంపై కన్సార్టియం స్థాపించబడింది. 42, 43 COGS మరో రెండు అధ్యయనాలను ప్రారంభించింది. మొదటి అధ్యయనం కుటుంబ-ఆధారిత నిర్ధారణ వ్యూహాన్ని (COGS-1) ఉపయోగించి జరిగింది, [ 44] దీని తరువాత పెద్ద కేసు-నియంత్రిత నిర్ధారణ అధ్యయనం (COGS-2) జరిగింది. [45] రెండు COGS వ్యూహాలు ఇలాంటి ఎండోఫెనోటైప్ లోటులను గుర్తించడానికి అనుమతించాయి. SCZ ప్రోబ్యాండ్‌లు, వారి తోబుట్టువులు మరియు నియంత్రణ విషయాల నుండి సేకరించిన 15 చర్యలలో, న్యూరోబయోలాజికల్, జన్యు మరియు చికిత్స పరిణామాలతో ఐదు విభిన్న వారసత్వ న్యూరోకాగ్నిటివ్ కారకాలు వెలువడ్డాయి. కారకాలకు గణనీయమైన వారసత్వ అంచనాలు 22% (ఎపిసోడిక్ మెమరీ) నుండి 39% (దృశ్య సంగ్రహణ) వరకు ఉన్నాయి. ఈ ఐదు ఎండోఫెనోటైప్‌లు అనేక సంబంధిత మానసిక రుగ్మతలకు కారణమయ్యే ప్రధాన RDoC అభిజ్ఞా చర్యలుగా కూడా సహాయపడతాయి. [8 ] పెద్ద COGS-2 సమితితో తదుపరి దర్యాప్తు ప్రణాళిక చేయబడింది, దీనిలో GWAS ఈ లోటులతో సంబంధం ఉన్న వైవిధ్యాలను గుర్తించడం లక్ష్యంగా ఉంటుంది. SCZ లో వారసత్వ లోటుల యొక్క జన్యు విధానాలను గుర్తించే లక్ష్యంతో ఎండోఫెనోటైప్ ర్యాంకింగ్, సంచిత ఎండోఫెనోటైప్ లోడింగ్ మరియు జన్యు భారం విశ్లేషణలను ఉపయోగించే కొత్త విశ్లేషణాత్మక వ్యూహాలు అనుసరించబడతాయి. మరొక సమూహం, మిన్నెసోటా సెంటర్ ఫర్ ట్విన్ అండ్ ఫ్యామిలీ రీసెర్చ్ (MCTFR), పదిహేడు ఎలక్ట్రోఫిజియోలాజికల్ ఎండోఫెనోటైప్స్‌లో పాల్గొన్న జన్యుపరమైన కారకాలను వెలికితీసేందుకు 4900 మంది వ్యక్తులలో GWAS ను ప్రదర్శించింది. బయోమెట్రిక్ మరియు జన్యు వారసత్వ విశ్లేషణలు, GWAS, అభ్యర్థి-జన్యు అధ్యయనాలు, ఎక్సోమ్ మరియు WGS లోని నాన్‌సైనమస్ SNP ల యొక్క అరుదైన-వేరియంట్ విశ్లేషణలతో సహా విస్తృత శ్రేణి జన్యు విధానాలు ఉపయోగించబడ్డాయి. Expected హించని విధంగా, 17 లక్షణాలలో 8, అనుబంధ జన్యువులు కనుగొనబడలేదు. ఇంకా, ఇతర 9 లక్షణాలతో అనుసంధానించబడిన జన్యువులు తెలిసిన మెదడు పనితీరుతో సంబంధం కలిగి లేవు. [47] ఈ లక్షణాలు ఈ లక్షణాల యొక్క జన్యు మూలం యొక్క అవకాశాన్ని నిరోధించవు, కానీ ఎంచుకున్న ఏదైనా వేరియంట్ యొక్క ప్రభావం చిన్నదిగా ఉంటుందని వారు సూచిస్తున్నారు. ఎలెక్ట్రోఫిజియోలాజికల్ ఎండోఫెనోటైప్‌లకు క్లినికల్ ఫినోటైప్‌లకు సంబంధించిన మరింత మంచి ఫలితాలు సహకార అధ్యయనం ఆఫ్ జెనెటిక్స్ ఆఫ్ ఆల్కహాలిజం (COGA) ద్వారా పొందబడ్డాయి. [48] ఈ అధ్యయనం GABRA2 మరియు CHRM2 లను మద్యపాన ప్రమాదాన్ని పెంచే వైవిధ్యాలుగా గుర్తించింది. 48, 49 ఈ అధ్యయనంలో, పరిమాణాత్మక సమలక్షణాల ఉపయోగం జన్యు నిర్ణయాధికారులను గుర్తించే అవకాశాలను బాగా పెంచింది మరియు విస్తృత జన్యు సంకేతాలను ఒకే జన్యువులలో వైవిధ్యాన్ని ప్రతిబింబించే మరింత ప్రాధమిక భాగాలలో స్వేదనం చేయడానికి అనుమతించింది. ఇటీవల, ముల్లిన్ మరియు ఇతరులు. 50 ఎండోఫినోటైప్‌ను తక్కువ సంక్లిష్టత సినాప్టిక్ మెకానిజమ్‌లుగా విజయవంతంగా పునర్నిర్మించారు. GABAergic ఇంటర్న్‌యూరాన్‌లపై ఆధారపడిన డ్రోసోఫిలా ఘ్రాణ అలవాటు నమూనాను ఉపయోగించి, రచయితలు ఫ్లై మోడల్ మరియు GABAergic ఇంటర్న్‌యూరాన్ పనిచేయకపోవడం మరియు బలహీనమైన ఇంద్రియ అలవాటుకు సంబంధించిన లోటుల మధ్య సారూప్యతను కనుగొన్నారు, ఇవి SCZ లో ఎండోఫెనోటైప్. [51 ] సినాప్టిక్ నెట్‌వర్క్‌లలో BLOC-1 ఆర్థోలాజస్ సబ్‌యూనిట్‌లను ప్రభావితం చేసే ఫ్లై లాస్-ఆఫ్-ఫంక్షన్ ఉత్పరివర్తనాల ప్రభావాలను అర్థం చేసుకోవడానికి డ్రోసోఫిలా మోడల్ ఉపయోగించబడింది. [52 ] రచయితలు SCZ ససెప్టబిలిటీ జన్యువు DYSB లోని ఉత్పరివర్తనాలతో సంబంధం ఉన్న సమలక్షణాలను ఒంటరిగా లేదా DYSB నెట్‌వర్క్ భాగం BLOS లోని శూన్య యుగ్మ వికల్పాలతో కలిపి అధ్యయనం చేశారు . DYSB లేదా BLOS1 యొక్క ఫంక్షన్-ఆఫ్-ఫంక్షన్ యుగ్మ వికల్పాల యొక్క హోమోజైగోట్లు లేదా సమ్మేళనం హెటెరోజైగోట్లు లార్వా న్యూరోమస్కులర్ జంక్షన్ వద్ద సినాప్సే నిర్మాణం మరియు ఫంక్షన్ పదనిర్మాణాన్ని బలహీనపరుస్తాయి మరియు డ్రోసోఫిలాలో ఘ్రాణ అలవాటును బలహీనపరుస్తాయి. ఇంకా, ఈ అధ్యయనం శూన్య BLOC-1 మ్యుటేషన్ ఉండటం వల్ల జన్యు మోతాదులో మార్పుకు పరిశీలించిన సమలక్షణాల అవకలన సున్నితత్వాన్ని చూపించింది. ఈ పరిశోధనలు ఎండోఫెనోటైప్ కేవలం రెగ్యులేటరీ నెట్‌వర్క్‌లోని రెండు లేదా అంతకంటే ఎక్కువ జన్యువుల సంకలిత ప్రభావాల ఫలితం కాదని సూచిస్తున్నాయి మరియు ఎండోఫినోటైప్‌ను పునర్నిర్మించడం లక్ష్యంగా తదుపరి అధ్యయనాలు మొత్తం కాంప్లెక్స్ యొక్క సంస్థ యొక్క వివిధ స్థాయిలను పరిగణించాలి. 50

ఆశ్చర్యకరంగా, దశాబ్దాల పరిశోధనలు ఉన్నప్పటికీ, మానసిక రుగ్మతల నిర్మాణంలో జన్యు మూలకాలకు ఎండోఫెనోటైప్‌ల యొక్క ance చిత్యం గురించి చాలా గందరగోళం ఉంది. ఎండోఫెనోటైప్స్, సిద్ధాంతపరంగా, DSM వర్గాల కంటే సరళమైనవి మరియు వాటిలో కొన్ని నిజంగా ఉన్నాయి. ఉదాహరణకు, COGA అధ్యయనం ఎలెక్ట్రోఫిజియోలాజికల్ ఎండోఫెనోటైప్‌లను ససెప్టబిలిటీ జన్యువులతో విజయవంతంగా అనుసంధానించింది, [ 48] అయితే ఇతర సంక్లిష్ట లక్షణాలు MCTFR ప్రాజెక్ట్, 47 లో ప్రదర్శించినట్లుగా, చిన్న ప్రభావాలతో అనేక వైవిధ్యాల చర్యను ప్రతిబింబిస్తాయి లేదా నిరంతర స్పెక్ట్రంను సూచిస్తాయి. 'సింపుల్' ఎండోఫెనోటైప్స్ జన్యువు నుండి సమలక్షణానికి సరళమైన సరళ మార్గాన్ని తెలుపుతాయి, అయితే 'కాంప్లెక్స్' ఎండోఫెనోటైప్స్ చాలా క్లిష్టమైన జీవ మాడ్యూళ్ళను కలిగి ఉంటాయి. 53 ఐకానో మరియు ఇతరులు. 54 మంది 'ఎండోఫెనోటైప్‌ల యొక్క మొత్తం భావన సమస్యాత్మకం' అని పున ons పరిశీలించాలి, ముఖ్యంగా 'కొన్ని మెదడు దృగ్విషయాలు ఇతరులకన్నా సరళమైనవి' అనే భావన. EEG- కొలిచిన మెదడు తరంగాన్ని వ్యక్తిత్వం కంటే ప్రాథమికంగా పరిగణించవచ్చా, ఇది లెక్కించడం దాదాపు అసాధ్యం? నిజమే, రెండూ మొత్తం మెదడు యొక్క విధులు. [54 ] మనోరోగచికిత్సలో ఉపరూపం మరియు స్తరీకరణకు సంబంధించిన మొత్తం ధోరణికి అనుగుణంగా, ఎండోఫినోటైప్‌లను వాటి భాగాలుగా విభజించవచ్చని ఇటీవల ప్రతిపాదించబడింది, తద్వారా సరళమైన జన్యు నిర్మాణంతో 'ఎండోఫెనోటైప్‌ల కోసం ఎండోఫెనోటైప్‌లను' అందిస్తుంది, మరియు ఎక్కువ సిగ్నల్- విశ్లేషణలో శబ్దం నిష్పత్తి. ముల్లిన్ మరియు ఇతరుల పైన పేర్కొన్న అధ్యయనంలో ఇటువంటి విధానం విజయవంతంగా వర్తించబడింది . జన్యు ఆవిష్కరణను సులభతరం చేసే మరో ప్రయత్నంలో, ఫంక్షనల్ జెనోమిక్స్‌తో నిర్మాణాన్ని అనుసంధానించే బహుళ జన్యు విధానాలతో పాటు, గణనీయంగా పెద్ద నమూనాలు (ఉదాహరణకు, జన్యు వ్యక్తీకరణ లేదా వ్యక్తీకరణ పరిమాణాత్మక లక్షణం లోకీ అధ్యయనాలు) మరియు బాహ్యజన్యు శాస్త్రం యొక్క జన్యు నిర్మాణం యొక్క అవగాహనను మెరుగుపరచడానికి ప్రతిపాదించబడ్డాయి. endophenotypes. [50] చివరగా, యూరోపియన్ పూర్వీకుల వ్యక్తులకు మించి జన్యు అధ్యయనాలను విస్తరించాలని సూచించబడింది, తద్వారా కనీసం మితమైన ప్రభావ పరిమాణంలో అరుదైన వైవిధ్యాలను కనుగొనే అవకాశాన్ని మెరుగుపరుస్తుంది. రోగనిర్ధారణ సాధనంగా ఎండోఫెనోటైప్‌లను ఉపయోగించే ప్రయత్నాలు భవిష్యత్ పరిశోధనలకు ముఖ్యమైన సవాలును అందిస్తాయి. ఎండోఫినోటైప్‌లను కొలవడానికి ఎలక్ట్రోఫిజియాలజీ సరైనది కాకపోవచ్చు. న్యూరోఇమేజింగ్ వంటి ఇతర అభ్యర్థి ఎండోఫినోటైప్‌లు చాలా ఉన్నాయి, ఇవి అంతర్లీన జన్యుశాస్త్రంతో సమానంగా ఉంటాయి మరియు అందువల్ల సమలక్షణాలను గుర్తించి, జన్యు మార్కర్ మరియు ఒక వ్యాధి మధ్య ఇంటర్మీడియట్ లక్షణాల కోసం వాగ్దానం చేస్తాయి. [40] ప్రత్యామ్నాయంగా, అల్జీమర్స్ వ్యాధికి విజయవంతమైన అనువర్తనానికి సమానమైన విశ్లేషణ పనితీరును మెరుగుపరచడానికి వేర్వేరు బహుళ-మోడాలిటీ సమలక్షణ నమూనాలను కలపవచ్చు? [55 ] ఎండోఫెనోటైప్‌ల యొక్క గుర్తింపు ఇప్పటివరకు మానసిక వ్యాధుల కోసం కొత్త రిస్క్ వేరియంట్ల యొక్క ముఖ్యమైన ఆవిష్కరణలకు దారితీయలేదు, అయినప్పటికీ నిర్మాణం మరింత క్లిష్టంగా ఉన్నప్పటికీ, వాటిని అర్థం చేసుకోవడానికి కోర్ భాగాలను సరళీకృతం చేయడం మరియు సంగ్రహించడం అవసరం. అందువల్లనే మనం ఇంకా మొత్తం వ్యూహాన్ని వదులుకోకూడదు.

మానసిక రుగ్మతల బయోమార్కర్లుగా జన్యు నెట్‌వర్క్‌లు

ప్రస్తుతం, బహుళ అధ్యయనాలు మానసిక రుగ్మతలకు అంతర్లీనంగా ఉన్న పరమాణు ప్రాతిపదికను అర్థంచేసుకోవడానికి జన్యు నెట్‌వర్క్‌లను విశ్లేషించే ప్రయోజనాన్ని నొక్కిచెప్పాయి. బహుళ-డైమెన్షనల్ నిర్మాణాలను రూపొందించే సమలక్షణ-నిర్దిష్ట జన్యు నెట్‌వర్క్‌లు ప్రతి సంక్లిష్ట లక్షణానికి కారణమవుతాయనే ఆలోచన నుండి ఈ భావన ఉద్భవించింది. [56 ] దిగువ స్థాయి (సింగిల్-జీన్ సిగ్నల్స్) కొంత సమాచారాన్ని అందించవచ్చు, కాని ఇది ఇతర వివరణలు మరియు కారణాలను కోల్పోతుంది. అధిక-స్థాయి ప్రక్రియలు (నెట్‌వర్క్‌లు) మరింత సమాచారంగా ఉంటాయి, ఎందుకంటే ఒక సమలక్షణం అనేది ఒక షరతుకు అంతర్లీనంగా ఉన్న అన్ని వైవిధ్యాల సంకలిత ప్రభావాల యొక్క సాధారణ మొత్తం కాదు. జన్యు నెట్‌వర్క్‌లు, ఎండోఫెనోటైప్‌ల మాదిరిగానే, జన్యురూపం మరియు సమలక్షణం మధ్య ఇంటర్‌ఫేస్‌లుగా పరిగణించబడతాయి. అటువంటి తగ్గింపు విధానానికి అనుగుణంగా, జన్యు నెట్‌వర్క్‌లు జన్యువుల సమితులు, ట్రాన్స్‌క్రిప్షనల్ రెగ్యులేటరీ నెట్‌వర్క్‌లు, ప్రోటీన్-ప్రోటీన్ పరస్పర చర్యలు, జీవక్రియ నెట్‌వర్క్‌లు, జన్యు నియంత్రణ నెట్‌వర్క్‌లు మరియు సంక్లిష్టత యొక్క బహుళ మరియు క్రమానుగత స్థాయిలలో నిర్వహించబడే ఈ నెట్‌వర్క్‌ల మధ్య పరస్పర చర్యలకు వర్తిస్తాయి. [57 ] నిర్దిష్ట మార్గాల్లో జన్యు నెట్‌వర్క్‌ల విశ్లేషణ, జన్యు వైవిధ్యాలను విడిగా పరిశీలించినప్పుడు పట్టించుకోని జన్యువుల మధ్య పరస్పర చర్యల ఉనికికి ఎక్కువ ప్రాధాన్యత ఇవ్వడం, ప్రధాన మానసిక రుగ్మతలకు వర్తించే సవాలు భావనగా కనిపిస్తుంది. 58, 59 ప్రాథమిక DNA నిర్మాణం మరియు మనోవిక్షేప సమలక్షణం మధ్య అనుబంధాన్ని వివరించే ఒక పొందికైన సిద్ధాంతం ఉనికిలో లేనట్లయితే, అంచనాలను మరొక సిద్ధాంతానికి అనువదించడానికి మరియు వ్యవస్థ యొక్క వివిధ స్థాయిల సంస్థను అనుసంధానించడానికి ప్రయత్నం ఉండాలి, దీనికి అవసరం లేదు స్వాభావిక పరమాణు సంక్లిష్టతపై పూర్తి అవగాహన. సైద్ధాంతిక కోణం నుండి, ఈ విధానం జన్యురూపంలో మార్పు మానసిక సమలక్షణాన్ని ఎలా మాడ్యులేట్ చేస్తుందో అర్థం చేసుకునే దశను సూచిస్తుంది. 'నెట్‌వర్క్ సైకియాట్రీ'ని స్థాపించడానికి, వివిధ జన్యు నెట్‌వర్క్‌ల ఆధారిత విధానాలు, సమలక్షణం లేదా ఆసక్తి ఉన్న వ్యాధిపై దృష్టి పెట్టాలి. జన్యు నియంత్రణ నెట్‌వర్క్‌లు పరమాణు పరస్పర చర్యల 'బ్లూప్రింట్స్‌'గా ఉపయోగపడతాయి. [60 ] ఈ విషయంలో విజయవంతం కావడానికి పిజిసి స్కిజోఫ్రెనియా పాత్వే విశ్లేషణ మంచి ఉదాహరణ. కోడింగ్ మరియు నాన్-కోడింగ్ జన్యు మూలకాలు, eQTL లు, జన్యు వ్యక్తీకరణ మరియు సహ-వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్స్, ప్రోటీన్-ప్రోటీన్ సంకర్షణలు మరియు జీవక్రియలతో సహా జన్యుశాస్త్రం, ఎపిజెనోమిక్స్, ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్స్ మరియు ప్రోటీమిక్స్ విలీనం చేయడానికి ప్రస్తుతం వివిధ జన్యు నెట్‌వర్క్ విధానాలు ఉపయోగించబడుతున్నాయి. ప్రతి జన్యువును దాని పర్యావరణం యొక్క చట్రంలోనే గుర్తించే నిర్మాణం, తద్వారా ఒకే కణం నుండి మొత్తం మెదడు వరకు అన్ని స్థాయిలలో ఒక రుగ్మతకు జన్యు సహకారిని గుర్తిస్తుంది. నెట్‌వర్క్ విధానం యొక్క సందర్భంలో ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ డేటా విశ్లేషణ చాలా ముఖ్యమైనదిగా కనిపిస్తుంది, ఎందుకంటే ప్రత్యామ్నాయ స్ప్లిసింగ్ ఇతర అవయవాల కంటే మెదడులో ఎక్కువగా సంభవిస్తుంది. 62 ఉదాహరణకు, చెన్ మరియు ఇతరులు. SCZ తో అనుబంధం కోసం సహ-వ్యక్తీకరించిన జన్యువుల సమూహాలను పరీక్షించారు. బరువున్న జన్యు సహ-వ్యక్తీకరణ నెట్‌వర్క్ విశ్లేషణను ఉపయోగించి, నియంత్రణలతో పోలిస్తే రోగులలో రెండు మాడ్యూల్స్ జన్యువులు భేదాత్మకంగా వ్యక్తమవుతున్నాయని వారు కనుగొన్నారు. సెరిబ్రల్ కార్టెక్స్‌లో నియంత్రించబడిన జన్యు సమూహం న్యూరాన్ డిఫరెన్సియేషన్ మరియు న్యూరాన్ డెవలప్‌మెంట్ జన్యువులతో సమృద్ధిగా ఉంది, మరియు సెరెబ్రల్ కార్టెక్స్ మరియు సెరెబెల్లమ్‌లో మార్పు చెందిన మరొక సమూహం న్యూరోనల్ రక్షణలో నిమగ్నమైన జన్యువులలో సమృద్ధిగా ఉంది. ఫలితాలు పర్యవసానంగా విశ్లేషించబడిన ఐదు వ్యక్తీకరణ డేటా సెట్లలో భద్రపరచబడ్డాయి. [63] ఇంకా, జాంగ్ మరియు ఇతరులు. , 64 మాడ్యూల్-స్థాయి జన్యు సిగ్నల్ సుసంపన్నతతో కలిసి eQTL విశ్లేషణను ఉపయోగించి, అల్జీమర్స్ వ్యాధిలో బహుళ ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ మాడ్యూళ్ళ యొక్క పునర్నిర్మాణాన్ని కనుగొన్నారు. పరిశోధకులు TYROBP ని రెగ్యులేటరీ హబ్‌గా గుర్తించారు. వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్స్ మరియు సమలక్షణంతో జన్యురూపాన్ని అనుసంధానించడం కారణాన్ని స్థాపించడానికి చాలా మంచి విధానం అని వారు తేల్చారు. ప్రస్తుతం, అనేక ఇటీవలి ప్రభావవంతమైన పత్రాలు న్యూరోసైకియాట్రిక్ వ్యాధులలో నెట్‌వర్క్ విధానాలను పరిష్కరించాయి. ఉదాహరణకు, గ్వాన్ మరియు ఇతరులు. కణజాల-నిర్దిష్ట నెట్‌వర్క్‌ల విశ్లేషణను ప్రచురించారు, కణజాల-నిర్దిష్ట వ్యక్తీకరణ ప్రొఫైల్‌లతో పెద్ద-స్థాయి జన్యుశాస్త్రం డేటా సెట్‌లను అనుసంధానించే విధానంలో. క్రాస్-నెట్‌వర్క్ పోలిక ఎలుకలలో అటాక్సియాకు సంబంధించిన నవల జన్యు అభ్యర్థులను అంచనా వేసింది మరియు సెరెబెల్లమ్ నెట్‌వర్క్ ద్వారా మాత్రమే icted హించిన వైవిధ్యాలను గుర్తించింది. గ్లోబల్ ఫంక్షనల్ నెట్‌వర్క్‌తో పోలిస్తే కణజాల-నిర్దిష్ట నెట్‌వర్క్‌లను ఉపయోగించి అంచనా పనితీరు గణనీయంగా మెరుగుపడింది. అనేక శక్తివంతమైన అధ్యయనాలు mRNA వ్యక్తీకరణ, GWAS, ఎపిజెనోమిక్ డేటా మరియు ప్రోటీన్-ప్రోటీన్ పరస్పర చర్యల వంటి బహుళ డేటా రకాలను విశ్లేషించడం ద్వారా జన్యు నెట్‌వర్క్‌లను ఉపయోగించి న్యూరోసైకియాట్రిక్ వ్యాధి విధానాలను విశదీకరించాయి. క్రిస్టినో మరియు ఇతరులు. ASD, X- లింక్డ్ మేధో వైకల్యం, ADHD మరియు SCZ తో అనుబంధించబడిన జన్యు నెట్‌వర్క్‌లలో అందుబాటులో ఉన్న డేటాను కలిపారు. సెల్-టు-సెల్ కమ్యూనికేషన్ మరియు న్యూరో డెవలప్‌మెంట్‌తో సహా వివిధ కణాంతర ప్రక్రియలలో పాల్గొన్న నాలుగు రుగ్మతలకు దోహదం చేసే ~ 4000 జన్యువులను వారు గుర్తించారు. పైన పేర్కొన్న రుగ్మతలకు కారణమయ్యే పరమాణు నెట్‌వర్క్‌లలో ట్రాన్స్‌క్రిప్షనల్ మరియు పోస్ట్ ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ ప్రక్రియల మధ్య సారూప్యతలు మరియు తేడాలను వారు కనుగొన్నారు. SNP విశ్లేషణ 4839 నాన్రెండెంట్ SNP లలో 439 జన్యువులకు సమీపంలో లేదా లోపల ఉందని, కోడింగ్ కాని ప్రాంతాలలో ఎక్కువ భాగం ప్రోటీన్-ప్రోటీన్ నెట్‌వర్క్‌లో ఉన్నాయని నిర్ధారించింది. ఇంకా, 113 SNP లొకి కనీసం ఒక ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఫ్యాక్టర్ బైండింగ్ సైట్‌తో సంబంధం కలిగి ఉన్నట్లు కనుగొనబడింది. న్యూరోసైకియాట్రిక్ పరిస్థితుల యొక్క పరమాణు పాథోమెకనిజాన్ని అన్వేషించడానికి మరియు మరింత విశ్లేషణ కోసం జన్యువును కనుగొనటానికి రచయితలు ఒక ot హాత్మక చట్రాన్ని ప్రతిపాదించారు. ఇటువంటి విధానం జన్యు మార్పుల యొక్క విభిన్న కలయిక నుండి ఉత్పన్నమయ్యే సమలక్షణాన్ని వెలికితీసే సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంటుంది మరియు వ్యక్తిగత జన్యురూపం యొక్క ప్రమాదాన్ని నిర్ణయించడానికి కొత్త రోగనిర్ధారణ సాధనంగా ఉపయోగపడుతుంది, తద్వారా ఒక వ్యక్తి చికిత్సా వ్యూహానికి మార్గనిర్దేశం చేస్తుంది. ముల్లిన్ మరియు ఇతరులు డ్రోసోఫిలాలో ఎండోఫెనోటైప్ డీకన్‌స్ట్రక్షన్ గురించి పైన పేర్కొన్న అధ్యయనం . బహుళ లోకీ యొక్క డైనమిక్ నెట్‌వర్క్‌లలోని పరస్పర చర్యలు ఫినోటైప్‌ను ఎలా పునర్నిర్మిస్తాయో పరీక్షించాయి మరియు ఎండోఫినోటైప్ యొక్క యాంత్రిక కుళ్ళిపోవడాన్ని మరింత ప్రాధమిక అంశాలలోకి మార్చడం నెట్‌వర్క్ యొక్క జన్యు మార్పుల ఎన్కోడింగ్ భాగాల వెలుగులో బాగా అర్థం చేసుకోవచ్చని నిరూపించింది. న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ రెగ్యులేటరీ నెట్‌వర్క్‌ల జన్యు నియంత్రణలో వైవిధ్యాల వల్ల నిర్దిష్ట సమలక్షణాలు ఏర్పడతాయని ఈ అధ్యయనం వివరించింది. [50] జన్యు-వ్యాప్త ట్రాన్స్క్రిప్ట్ ప్రొఫైల్‌ను పరిమాణాత్మక ఎండోఫినోటైప్‌గా పరిగణించవచ్చని కూడా చెప్పాలి, ఇది MRI లేదా ప్రవర్తనా సమలక్షణాలతో సహా ఇతర సంభావ్య ఎండోఫెనోటైప్‌లతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. రిచియార్డి మరియు ఇతరులు. అటువంటి నెట్‌వర్క్‌ల గణన నమూనాలను రూపొందించడానికి అయాన్ ఛానల్ కార్యాచరణ మరియు సినాప్టిక్ ట్రాన్స్‌మిషన్‌తో అనుసంధానించబడిన 161 జన్యువుల నుండి విశ్రాంతి-స్థితి ఎఫ్‌ఎమ్‌ఆర్‌ఐ మరియు ట్రాన్స్‌క్రిప్టోమిక్స్ డేటాను విశ్లేషించారు. ఆరోగ్యకరమైన కౌమారదశలో విశ్రాంతి-స్థితి ఫంక్షనల్ కనెక్టివిటీ 136 జన్యువుల పాలిమార్ఫిక్ వైవిధ్యాల ద్వారా గణనీయంగా మార్చబడిందని వారు కనుగొన్నారు. అదేవిధంగా, ఈ జన్యువుల ట్రాన్స్క్రిప్షనల్ చర్య ఎలుకలలో అక్షసంబంధ కనెక్టివిటీతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. ఈ ఫలితాలు విశ్రాంతి-స్టేట్ ఫంక్షనల్ నెట్‌వర్క్‌లు జన్యువుల శ్రేణి యొక్క సమన్వయ కార్యాచరణతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని హైలైట్ చేస్తాయి. [67 ] క్రాస్-స్కేల్ సహకార ప్రయత్నం మానవ మెదడు యొక్క ట్రాన్స్క్రిప్టోమిక్స్, ఎపిజెనోమిక్స్ మరియు ప్రోటీమిక్స్ పై కొత్త వెలుగును నింపింది. ఈ కొత్త విధానం మెదడు అభివృద్ధి, నిర్మాణం మరియు వివిధ స్థాయిలలో పనిచేసే అపారమైన సంక్లిష్ట పరమాణు పునాది యొక్క క్రమబద్ధమైన వీక్షణను కలిగి ఉంది మరియు దీనిని అలెన్ బ్రెయిన్ ఇన్స్టిట్యూట్ (//alleninstitute.org/media/filer_public/72/23/7223a5a9-0df1- 4538-94fb-6d7d0c593f54 / 2016_0328_pressrelease_nature_reid.pdf) మరియు BrainSpan (www.brainspan.org). [68] ఈ ఇంటిగ్రేటెడ్ జన్యు నెట్‌వర్క్‌లను నమ్మకమైన విశ్లేషణ, ప్రోగ్నోస్టిక్ లేదా ప్రిడిక్టివ్ బయోమార్కర్లుగా ఉపయోగించవచ్చు. [69] నిర్దిష్ట జన్యువుల కంటే ఇంటరాక్టివ్ మార్గాలను బట్టి సంక్లిష్ట రుగ్మతల సందర్భాల్లో ఇటువంటి విధానం ప్రత్యేక విలువను కలిగి ఉంటుంది. మొత్తం నెట్‌వర్క్-సంబంధిత బయోమార్కర్లు సింగిల్ / బహుళ జన్యు సంకేతాల కంటే చాలా క్లిష్టంగా ఉన్నందున, కంపారిటివ్ నెట్‌వర్క్ అనాలిసిస్ వంటి ఈ నెట్‌వర్క్‌లను పోల్చడానికి కొత్త గణాంక సాధనాలు వెలువడ్డాయి. [71] అంతేకాకుండా, నెట్‌వర్క్ బయోమార్కర్లను సమర్థవంతంగా ఉపయోగించడానికి డేటాబేస్‌లు అవసరం; అందువల్ల, అటువంటి జాబితాను స్థాపించడానికి పెద్ద ఎత్తున అంతర్జాతీయ సహకారం ప్రారంభించాలని మేము ate హించాము. డేటాబేస్‌లను పక్కన పెడితే, అన్ని రకాల పరమాణు మరియు క్లినికల్ డేటాతో ఏకీకృతం కావడానికి ఓపెన్ సోర్స్ ఐ 2 బి 2 (జీవశాస్త్రం మరియు పడకను సమగ్రపరచడానికి ఇన్ఫర్మేటిక్స్) ఆధారంగా ట్రాన్స్‌మార్ట్ ప్లాట్‌ఫాం వంటి నెట్‌వర్క్ విశ్లేషణ సాధనాలు అవసరం. బయోలాజికల్ మరియు క్లినికల్ డేటా ఇంటిగ్రేషన్ కోసం దరఖాస్తులకు వైద్యులను యాక్సెస్ చేయడానికి ట్రాన్స్‌మార్ట్‌ను ఎన్‌ఐహెచ్ రోడ్‌మ్యాప్ ఎన్‌సిబిసి స్థాపించింది. [72 ] అదనంగా, మరింత సమర్థవంతమైన design షధ రూపకల్పనను ప్రోత్సహించడానికి జన్యు నెట్‌వర్క్‌ల అవగాహన అవసరం, వ్యక్తిగతీకరించిన .షధం వైపు మార్గం సుగమం చేస్తుంది. మానవ కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థలో నెట్‌వర్క్ విశ్లేషణ చేపట్టడానికి అనేక కార్యక్రమాలు స్థాపించబడ్డాయి. NIH, NIMH తో కలిసి, సిలికో విధానాలు మరియు జన్యు నెట్‌వర్క్‌ల యొక్క ప్రయోగాత్మక క్రియాత్మక విశ్లేషణలు మరియు తీవ్రమైన మానసిక అనారోగ్యాలకు (//grants.nih.gov/grants) అవకాశం ఉన్న సంక్లిష్ట మార్గాల యొక్క ప్రయోగాత్మక క్రియాత్మక విశ్లేషణలకు మద్దతుగా 'సైకియాట్రిక్ జీన్ నెట్‌వర్క్‌లు' అనే కొత్త కార్యక్రమాన్ని ప్రారంభించింది. /guide/rfa-files/RFA-MH-16-310.html#sthash.TIYGP32X.dpuf). డైలాగ్ ఆన్ రివర్స్ ఇంజనీరింగ్ అసెస్‌మెంట్ అండ్ మెథడ్స్ (డ్రీమ్) ప్రాజెక్టులో బయోలాజికల్ నెట్‌వర్క్‌ల అంచనా కోసం అనేక పద్ధతుల ఏకీకరణ ప్రతిపాదించబడింది. డ్రీమ్ జెనోమిక్స్ డేటా నుండి రివర్స్ ఇంజనీరింగ్ సెల్యులార్ నెట్‌వర్క్‌లను రూపొందించడానికి సమన్వయ ప్రయత్నాన్ని ప్రోత్సహిస్తుంది. 74, 75, 76, 77 అదేవిధంగా, NETwork- బేస్డ్ అనాలిసిస్ ఆఫ్ జెనోమిక్ వైవిధ్యాల (NETBAG) యొక్క లక్ష్యం అనేక జన్యు సంకేతాల నిర్మాణాన్ని నిర్మించడం, దీనిలో అధిక పరస్పర సంబంధం ఉన్న జన్యువులు సమలక్షణంలో సహకరిస్తాయని భావిస్తున్నారు. ప్రభావిత పరమాణు నెట్‌వర్క్‌లను గుర్తించడానికి, వ్యాధి-అనుబంధ జన్యు వైవిధ్యాల సమూహాల కోసం శోధించే అల్గోరిథం అభివృద్ధి చేయబడింది. అనేక NETBAG అధ్యయనాలు మానసిక పరిస్థితులలో చిక్కుకున్న CNV లను విశ్లేషించాయి మరియు సినాప్టిక్ ఫంక్షన్‌కు సంబంధించిన ఇంటర్కనెక్టడ్ మాడ్యూళ్ళను కనుగొన్నాయి. 78, 79, 80 సహ-వ్యక్తీకరణ డేటా, ప్రోటీన్-ప్రోటీన్ సంకర్షణలు మరియు జన్యు వైవిధ్యాలను విలీనం చేయడం మరొక ఆసక్తికరమైన విధానం, ప్రభావిత జన్యువులను విలీనం చేయడం ద్వారా ఇంటిగ్రేటెడ్ నెట్‌వర్క్‌లు (MAGI) (//eichlerlab.gs.washington.edu/MAGI). మూర్ఛ, SCZ మరియు మేధో వైకల్యంతో సహ-భాగస్వామ్యం చేయబడిన ASD లోని వ్యాధికారక ఉత్పరివర్తనాల కోసం సమృద్ధమైన క్రియాత్మకంగా అనుసంధానించబడిన జన్యువులను కలిగి ఉన్న నెట్‌వర్క్‌లను MAGI గుర్తించింది. నెట్‌వర్క్ విశ్లేషణల యొక్క ప్రధాన ప్రయోజనం ఏమిటంటే, జన్యువులు వివిధ స్థాయిల విశ్లేషణలలో ఎలా కలిసిపోతాయి మరియు సంకర్షణ చెందుతాయి మరియు ఇతర డేటాతో ఏకీకరణను అనుమతిస్తుంది. నెట్‌వర్క్ స్థాయిలో పనిచేసే ఇటువంటి ఫ్రేమ్‌వర్క్ మానసిక సమలక్షణాలకు మరింత ప్రాధమిక జన్యు సంకేతాలు దోహదపడే యంత్రాంగాన్ని అర్థం చేసుకోవడానికి మరియు పరిశీలించిన సమలక్షణాలను పరిమాణాత్మకంగా వర్గీకరించడానికి వీలు కల్పిస్తుంది. మనోరోగచికిత్సలో ఉద్భవిస్తున్న జీవసంబంధ నెట్‌వర్క్‌ల యొక్క మరింత దైహిక వీక్షణ నేడు రోగనిర్ధారణ పరమాణు పరీక్ష కోసం కొత్త అవకాశాలను తెరుస్తుంది. 81

మెదడు పనితీరు యొక్క గణిత నమూనాలు-మానసిక వ్యాధుల నిర్ధారణలో గణన న్యూరోసైన్స్ సహాయం చేయగలదా?

గణిత మోడలింగ్ ఒక ముఖ్యమైన పరిశోధన మరియు విశ్లేషణ సాధనంగా అభివృద్ధి చెందుతోంది, మానసిక వ్యాధులను అధ్యయనం చేయడానికి సాంప్రదాయ పద్ధతులను గణనీయంగా పూర్తి చేస్తుంది. కంప్యుటేషనల్ సైకియాట్రీ విధానాలు ప్రస్తుతం చాలా దృష్టిని ఆకర్షిస్తున్నాయి 82 మరియు SCZ, ఆందోళన, వ్యక్తిత్వ లోపాలు, ASD, ADHD మరియు వ్యసనం వంటి అనేక రుగ్మతలకు ఇది వర్తింపజేయబడింది. 82, 83, 84, 85 జన్యు మరియు పర్యావరణ ప్రభావాల సంక్లిష్టతను పరిమాణాత్మకంగా రూపొందించడానికి మరియు క్లినికల్ ఫినోటైప్ అంతర్లీనంగా మార్చబడిన మెదడు పనితీరుతో ఈ ఫలితాలను అనుసంధానించడానికి వివిధ రకాల గణన సాధనాలు ప్రతిపాదించబడ్డాయి. కంప్యుటేషనల్ సైకియాట్రీ వర్గీకరణ మరియు డైమెన్షనల్ (నిరంతర) విధానాలను కలిగి ఉంటుంది, తద్వారా లక్షణాలకు కొన్ని యాంత్రిక వివరణలు మరియు డైమెన్షనల్ సిస్టమ్‌తో వర్గీకరణ నిర్ధారణలను క్రాస్-లింక్ చేస్తుంది. 82, 86, 87 మానసిక అనారోగ్యాలు మెదడులోని వివిధ సంస్థాగత స్థాయిలను ప్రభావితం చేస్తాయి, జన్యువులు మరియు ప్రోటీన్ల నుండి న్యూరాన్లు మరియు న్యూరల్ నెట్‌వర్క్‌ల వరకు. గణిత నమూనాలు జన్యువులు, న్యూరోమీడియేటర్లు లేదా న్యూరోనల్ నెట్‌వర్క్‌లను అవి పనిచేసే సందర్భంలోనే మానసిక వ్యాధుల మూలంగా భావిస్తాయి మరియు సైద్ధాంతిక చట్రంలో వివిధ స్థాయిల నుండి డేటాను పరస్పరం అనుసంధానించడానికి ఉపయోగించవచ్చు. 82, 88 ఈ ప్రక్రియ యొక్క మొదటి దశ గణిత పదజాలంతో సంక్లిష్టమైన మెదడు పనితీరును వివరించడం, వివిధ స్థాయి నెట్‌వర్క్‌ల యొక్క సంభావ్య వర్ణనలను మరియు వాటి సహ-ఆధారపడటం. ఇంకా, ప్రవర్తన-సంబంధిత ప్రక్రియలను పరిశీలించడానికి సిలికో న్యూరల్ నెట్‌వర్క్‌లలో పున reat సృష్టి చేయవచ్చు. This computational approach allows for both bottom-up (genotype-phenotype) and top-down (phenotype-genotype) strategies of information processing, thereby enabling the generation of simulated data and further changing various elements of the model to determine how an entire system changes in silico . The simulated circuit of neurons helps predict how these structures should behave in reality. 82 All computational model predictions should be replicated using independent data sets and confirmed using experimental validation as a gold standard. According to Brodersen et al. , new computational categories and dimensions may improve the classification of psychiatric diseases, support diagnostics and identify new targets for the therapy of psychiatric conditions. This group has demonstrated that such a system can be implemented in clinical practice, thus suggesting the applicability of mathematical models as a more accurate diagnostic tool for mental disorders. 89 Mäki-Marttunen et al. have developed a computer model for evaluating additive effects of multiple SCZ-linked genetic variants on ion channels and calcium transporters, which affect neuronal excitability and synaptic transmission. The computational simulations enabled the prediction of how modifications in these functions change the activity of neuronal cells. Such an approach may shed light on basic pathological mechanisms underlying SCZ, which could potentially be targeted with appropriate drugs, and also may reveal new biomarkers to monitor therapeutic effects. These neuronal changes may be crucial for the development of ADHD, ASD, SCZ, BD and SUD, as risk variants related to neuronal dysfunctions in these disorders are revealed. 90 According to Huys et al. , the computational approach addresses the complex challenges of present-day psychiatry, promising future breakthroughs in the understanding of mental diseases, with an emphasis on clinical applications and psychiatric taxonomy. The authors present two complementary approaches toward computational psychiatry: a data-driven approach applying machine learning and a theory-driven resolution that mathematically determines relationships among variables. The review highlights the utility of combining both approaches as very promising in solving clinical problems. 91 According to recent evidence, computational psychiatry is likely to discover new disease biomarkers by using mathematical modeling and computational simulation techniques to study biological systems. 92 Nonetheless, it is imperative to establish the utility of computational approaches in clinical trials.

The polygenic risk scores

The polygenic architecture of psychiatric traits remains a challenge for GWAS. It became apparent that even increasingly powerful approaches, that is, nearly population-level testing together with improved statistical procedures, may not always eliminate a constant fraction of errors corrupting the data structure. The power of GWAS is limited by several factors including: genetic heterogeneity, highly quantitative phenotypes, small-effect genetic variants, alleles of low frequency, unexpected linkage disequilibrium, non-causative SNPs better associated with a phenotype than a causal variant, genetic interactions between loci and/or the environment, non-additive interaction of two or more loci, structural variants and large chromosomal rearrangements. 93

Because psychiatric traits are governed by large groups of genes working together, condition-specific gene regulatory networks should explain the phenotype much better than single genetic markers. Accordingly, the research has moved toward the analysis of gene networks to develop more clinically useful information. 94 Given the need for a systemic approach, a Polygenic Risk Score (PRS) analysis is regarded as a new tool helping to resolve some issues related to the polygenicity. PRS may identify the cumulative effect of common variants weighted by effect size. 95 A major advantage of PRS is that it captures small genetic effects, which independently are undetectable at the original GWAS significance threshold, but collectively are associated with a given trait. Moreover, PRS can uncover shared genetic etiology among psychiatric traits. Polygenic genome-wide analysis techniques are especially powerful for a subset of patients (an endophenotype). 96 However, even though the PRS is a more powerful approach than original GWAS, the accuracy achieved to date is still insufficient for clinical decision-making at an individual level. PRS, as originally rooted in GWAS, has some of its inherent limitations (sample-size dependence and the power limited by the power of initial GWAS). The most powerful method of PRS constructions is considering the effects of all SNPs together. This method appropriately models linkage disequilibrium between variants. A major benefit of such an approach results from the integration of functionally linked SNPs explaining a larger part of the genetic influences on the trait, than by taking into consideration only elementary genetic signals pre-selected on the basis of the stringent significance threshold. These systemic prediction methods can shed light on the biological background being conceptually similar to computational models in psychiatry, as they combine numerous genomic signals and draw inferences between them (gene-pathways/gene networks). 97 Such polygenic score is a step toward a systemic approach that can be further extended to combine multiple data including both genetic factors and environmental influences, such as gene expression and epigenetic modifications. Such a model could explain another portion of missing heritability.

తీర్మానాలు

In this review, we have outlined multiple attempts to substantially advance genetic testing in psychiatry. Unfortunately, despite continued efforts, there is a large gap between genomic findings and their potential to be converted into valid diagnostic tests. We emphasize the view that only a paradigm shift can bring a fundamental change in psychiatric practice, allowing to disentangle the intricacies of mental diseases. The integrative system approach and concerted cross-disciplinary effort offer new opportunity to connect genetic background with specific diseases entities, or concurrently, with symptoms regardless of a diagnosis. Both gene networks and computational psychiatry are systemic algorithmic processes of connecting a disease or a symptom with a relevant cause on the basis of co-operative network-level effects. Such a holistic approach remains in accordance with the current projects of RDoC. 98 However, even relevant genetic network markers can be difficult to interpret, and various combinations of genetic and environmental determinants may ultimately contribute to a particular clinical phenotype. 99, 100 Because the phenotypic plasticity of psychiatric traits is very high, the genotype alone cannot be used to reliably predict the clinical outcome. Nonetheless, the phenotypic plasticity of psychiatric traits can vary, and the relationship between genotype and phenotype may be more straightforward in SCZ or BD than in MDD or ADHD. This may be the reason of GWAS decreased sensitivity, pointing to the insensitivity of predictive genetic testing in psychiatric traits with the highest phenotypic plasticity. Therefore, the respective genotype does not converge on a specific phenotype but instead results in a range of related illnesses. 101 In light of previously described limitations, the potential diagnostic approach to complex traits may be based on mathematical descriptions of network complexity built from a combination of a large number of interconnected variables. Such a heuristic computational tool should include not only genomic and epigenomic information but also high-dimensional data describing the phenotype to reflect an individual brain signature. Whereas each mental state has a correlate in the brain, it should be possible to identify its biological counterpart. In parallel with quantum physics, whether we are able to create a probabilistic model of the entire universe, we should also be able to build an unambiguous model of the brain in its entirety, on the basis of a coherent 'theory of everything'. Such models may provide insight into the manner in which fundamental biological processes, when disrupted, can alter brain function. At the extremes of the model, near the risk distribution-containing subjects of very high risk, attention on unique families and rare variants is warranted. Finally, any translational applications of new knowledge require prospective, controlled trials to demonstrate clinical applicability of all discoveries.