పిండం మెదడు ప్రోటీన్లు మరియు సైటోకిన్ వ్యక్తీకరణకు ఆటిజం-అనుబంధ ప్రసూతి ఆటోఆంటిబాడీస్‌తో కలిసిన జన్యు వైవిధ్యం యొక్క అనుబంధం | అనువాద మనోరోగచికిత్స

పిండం మెదడు ప్రోటీన్లు మరియు సైటోకిన్ వ్యక్తీకరణకు ఆటిజం-అనుబంధ ప్రసూతి ఆటోఆంటిబాడీస్‌తో కలిసిన జన్యు వైవిధ్యం యొక్క అనుబంధం | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • వ్యాధికి జన్యు సిద్ధత
  • ఇమ్యునాలజీ

నైరూప్య

ఆటిజం స్పెక్ట్రం డిజార్డర్స్ (ASD లు) ప్రమాదానికి పరిధీయ రోగనిరోధక శక్తి యొక్క సహకారం చర్చనీయాంశమైంది మరియు సరిగా అర్థం కాలేదు. ASD ఉన్న పిల్లల కొందరు తల్లులు పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు ప్రతిస్పందించే ఆటోఆంటిబాడీలను కలిగి ఉంటారు, గర్భధారణ సమయంలో ASD కేసుల ఉపసమితి ప్రసూతి ప్రతిరక్షక ప్రతిస్పందనతో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. తల్లి రోగనిరోధక వ్యవస్థ సహనాన్ని విచ్ఛిన్నం చేసే విధానం పరిష్కరించబడలేదు. రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన యొక్క ముఖ్య ప్రతికూల నియంత్రకంగా పనిచేసే ASD రిస్క్ జన్యువు అయిన MET రిసెప్టర్ టైరోసిన్ కినేస్ యొక్క వ్యక్తీకరణ తగ్గడం ఈ యంత్రాంగంలో ఉంటుందని మేము hyp హించాము. ASD ఉన్న 202 మంది తల్లులతో సహా 365 మంది తల్లుల నమూనాలో, ఫంక్షనల్ MET ప్రమోటర్ వేరియంట్ rs1858830 C యుగ్మ వికల్పం పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు ( P) ప్రసూతి ఆటోఆంటిబాడీస్ యొక్క ASD- నిర్దిష్ట 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనాతో బలంగా సంబంధం కలిగి ఉంది. = 0.003). ఈ జన్యుసంఘం యొక్క యంత్రాంగాన్ని నిర్ణయించడానికి, మేము ASD యొక్క 76 మంది తల్లులు మరియు సాధారణంగా అభివృద్ధి చెందుతున్న పిల్లల నుండి తాజాగా తయారుచేసిన పరిధీయ రక్త మోనోన్యూక్లియర్ కణాలలో MET ప్రోటీన్ మరియు సైటోకిన్ ఉత్పత్తిని కొలిచాము. MET rs1858830 C యుగ్మ వికల్పం MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణతో ( P = 0.025) గణనీయంగా సంబంధం కలిగి ఉంది. అంతేకాకుండా, రెగ్యులేటరీ సైటోకిన్ IL-10 యొక్క వ్యక్తీకరణ MET జన్యువు C యుగ్మ వికల్పం ( P = 0.001) మరియు MET ప్రోటీన్ స్థాయిలను ( P = 0.002) తగ్గించింది. ఈ ఫలితాలు పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు ASD- అనుబంధ ప్రతిరోధకాలను ఉత్పత్తి చేసే తల్లులలో జన్యుపరమైన వ్యత్యాసాన్ని సూచిస్తాయి మరియు MET ప్రోటీన్ ఉత్పత్తిలో జన్యుపరంగా నిర్ణయించబడిన క్షీణత రోగనిరోధక నియంత్రణలో తగ్గింపుకు ఎలా దారితీస్తుందో సంభావ్య యంత్రాంగాన్ని సూచిస్తుంది.

పరిచయం

ఆటిజం స్పెక్ట్రం డిజార్డర్స్ (ASD లు) అనేది సంక్లిష్ట, ప్రవర్తనాత్మకంగా నిర్వచించబడిన అభివృద్ధి లోపాలు, ఇది సామాజిక లోటులు, భాషా బలహీనతలు మరియు పరిమితం చేయబడిన ఆసక్తులతో పునరావృతమయ్యే ప్రవర్తనలు. కవలలు మరియు తోబుట్టువుల పునరావృత ప్రమాదం యొక్క మునుపటి అధ్యయనాలు న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో ASD అత్యంత వారసత్వంగా ఉన్నాయని సూచించాయి, ASD ప్రమాదం యొక్క జన్యు ప్రాతిపదికన విస్తృతమైన పరిశోధనలను ప్రోత్సహిస్తుంది. 1, 2, 3 ఏది ఏమయినప్పటికీ, ఇటీవలి జంట అధ్యయనం ASD కి సెన్సిబిలిటీ చాలా తక్కువ జన్యు వారసత్వ భాగాన్ని కలిగి ఉందని నివేదించింది, అయితే ప్రమాదం యొక్క గణనీయమైన భాగం భాగస్వామ్య జంట వాతావరణంలో పర్యావరణ కారకాల ద్వారా వివరించబడింది. పిండం మరియు తల్లి రెండింటి ద్వారా జన్యు నియంత్రణకు గురయ్యే గర్భధారణ వాతావరణం ASD ప్రమాదాన్ని నిర్ణయించడంలో ప్రధాన కారకంగా ఉంటుందని ఇది సూచిస్తుంది. జన్యుపరమైన ప్రమాదం (ఎ) మెదడు అభివృద్ధిపై జన్యు నియంత్రణ యొక్క ప్రత్యక్ష ప్రభావం, (బి) పర్యావరణ కారకాలకు సున్నితత్వాన్ని మార్చడం మరియు (సి) మెదడు అభివృద్ధిని ప్రభావితం చేసే స్వయంప్రతిపత్త మరియు పరిధీయ అవయవ అభివృద్ధి మరియు పనితీరు యొక్క అంతరాయం. ఈ విషయంలో, ప్రమాద కారకాలలో, రోగనిరోధక వ్యవస్థ క్రమబద్దీకరణ ఈ న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ డిజార్డర్‌లో ఒక లక్షణం కావచ్చు అనేదానికి సాక్ష్యాలు పెరుగుతున్నాయి. 5, 6, 7

గర్భధారణ సమయంలో తల్లి రోగనిరోధక పనిచేయకపోవడం ASD ప్రమాదానికి దోహదం చేస్తుందని పెరుగుతున్న ఆధారాలు సూచిస్తున్నాయి. జంతు నమూనాలలో, గర్భధారణ సమయంలో తల్లి రోగనిరోధక క్రియాశీలత తరువాతి సంతానంలో ప్రవర్తనా మార్పులకు దారితీస్తుంది. మానవులలో, ఎపిడెమియోలాజిక్ విశ్లేషణలు ASD, 9, 10 ఉన్న పిల్లల కుటుంబాలలో ఆటో ఇమ్యూన్ డిజార్డర్స్ యొక్క కుటుంబ చరిత్ర ఎక్కువగా కనబడుతుందని మరియు రోగనిరోధక-మధ్యవర్తిత్వ లోపాలు (సోరియాసిస్, ప్రసూతి ఉబ్బసం మరియు అలెర్జీ) గర్భధారణ సమయంలో చాలా తరచుగా సంభవించాయని నివేదించింది సాధారణంగా అభివృద్ధి చెందుతున్న (టిడి) పిల్లలతో ఉన్న తల్లులతో పోలిస్తే ASD ఉన్న పిల్లల తల్లులు. [11] ASD ఉన్న పిల్లల తల్లి నుండి సీరం ఎలుకల పుర్కిన్జే కణాలకు IgG యాంటీబాడీ రియాక్టివిటీని చూపించిందని ఒక ప్రారంభ నివేదిక నిరూపించింది; ఇదే సీరం తరువాత గర్భధారణ ఎలుకలలోకి చొప్పించబడింది మరియు సంతానంలో ప్రవర్తనా లోపాలను తీర్చడానికి చూపబడింది. [12 ] మరొక అధ్యయనంలో, ASD ఉన్న 11 మంది పిల్లల తల్లులు మరియు వారి బాధిత పిల్లలు ఎలుక ప్రినేటల్ మెదడు ప్రోటీన్లకు వ్యతిరేకంగా యాంటీబాడీ రియాక్టివిటీ యొక్క స్థిరమైన నమూనాలను కలిగి ఉన్నట్లు కనుగొనబడింది. [13] ఈ రియాక్టివిటీ పిండం మరియు పెద్దల మెదడు ప్రోటీన్లకు కాదని మరింత అధ్యయనాలు హైలైట్ చేశాయి. మా ఇటీవలి అధ్యయనాలు ప్లాస్మాలో పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు వ్యతిరేకంగా ∼ 37 మరియు 73 kDa వద్ద రియాక్టివిటీని 61 లో 7 (11.5%) ASD ఉన్న పిల్లల తల్లుల నుండి ప్రదర్శించాయి, కాని 102 మంది TD పిల్లల తల్లులలో కాదు. గర్భధారణ సమయంలో ASD (పిండం మెదడు ప్రతిరోధకాలకు సానుకూలంగా ఉన్న) పిల్లల తల్లుల నుండి మానవ IgG తో రీసస్ కోతుల ఇంజెక్షన్ ఫలితంగా TD యొక్క తల్లుల నుండి IgG తో ఇంజెక్ట్ చేయబడిన రీసస్ కోతుల సంతానంతో పోల్చినప్పుడు సంతానంలో మూస ప్రవర్తన మరియు హైపర్యాక్టివిటీ పెరిగింది. పిల్లలు. న్యూరో డెవలప్‌మెంట్‌లో మార్పులకు సంబంధించి ఈ ప్రతిరోధకాలకు సంభావ్య పాత్ర ఉన్నట్లు రుజువులు ఇటీవలి మురైన్ మోడల్‌లో కూడా గుర్తించబడ్డాయి. 17

సాక్ష్యం యొక్క ప్రాధమికత ASD యొక్క కొన్ని సందర్భాల్లో రోగనిరోధక-మధ్యవర్తిత్వ ఎటియాలజీని సూచిస్తున్నప్పటికీ, తల్లి రోగనిరోధక పనిచేయకపోవడం యొక్క జీవ విధానం అస్పష్టంగా ఉంది. MET రిసెప్టర్ టైరోసిన్ కినేస్ యొక్క జన్యు ఎన్‌కోడింగ్ యొక్క 5 ′ ప్రమోటర్‌లో ఒక ఫంక్షనల్ వేరియంట్ యొక్క ASD తో బలమైన జన్యు సంబంధాన్ని మేము అధ్యయనం చేసాము. [18 ] MET ప్రమోటర్ వేరియంట్, rs1858830, ఒక సాధారణ G-to-C సింగిల్-న్యూక్లియోటైడ్ పాలిమార్ఫిజం (SNP); 'సి' యుగ్మ వికల్పం అవకాశం ద్వారా than హించిన దానికంటే ఎక్కువగా ASD ఉన్న వ్యక్తులచే వారసత్వంగా వస్తుంది మరియు సాధారణ జనాభా యొక్క నమూనా కంటే ASD ఉన్న వ్యక్తులలో ఇది సర్వసాధారణం. 18, 19, 20 స్ట్రాటిఫైయింగ్ ASD ఉప-జనాభాలు సహ-సంభవించే ASD మరియు జీర్ణశయాంతర పరిస్థితులతో ఉన్న వ్యక్తులలో MET 'C' యుగ్మ వికల్పం యొక్క సమృద్ధిని కలిగి ఉన్నాయని నిరూపించాయి, [ 21] మరియు ASD యొక్క సామాజిక మరియు కమ్యూనికేషన్ డొమైన్లలో. [22] స్వతంత్ర సాక్ష్యాలు సహ-సంభవించే ASD మరియు జీర్ణశయాంతర పరిస్థితులతో ఉన్న వ్యక్తుల సీరంలో MET గ్రాహక, హెపాటోసైట్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ (HGF) కొరకు లిగాండ్ యొక్క వ్యక్తీకరణ తగ్గినట్లు సూచిస్తుంది. మెదడు అభివృద్ధి మరియు జీర్ణశయాంతర మరమ్మతులో దాని పాత్రలతో పాటు, MET రిసెప్టర్ టైరోసిన్ కినేస్ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన యొక్క కీలక ప్రతికూల నియంత్రకం. MET రిసెప్టర్ యొక్క HGF లిగాండ్ యొక్క బంధం దీర్ఘకాలిక అంటుకట్టుట-వర్సెస్-హోస్ట్ వ్యాధిలో లూపస్ నెఫ్రిటిస్‌ను నివారిస్తుంది, [ 24] ప్రయోగాత్మక ఆటో ఇమ్యూన్ మయోకార్డిటిస్ 25 యొక్క పురోగతిని మెరుగుపరుస్తుంది మరియు ఎలుకలలో కొల్లాజెన్ ప్రేరిత ఆర్థరైటిస్‌ను అణిచివేస్తుంది. [26] MET యాంటిజెన్-ప్రెజెంటింగ్ కణాలలో మార్ఫోజెనిక్ మార్పులను కూడా ప్రేరేపిస్తుంది. ముఖ్యముగా, MET సిగ్నలింగ్ వారి యాంటిజెన్-ప్రెజెంటింగ్ సామర్థ్యాలను ప్రభావితం చేయకుండా, IL-10 యొక్క ప్రేరణ ద్వారా యాంటిజెన్-ప్రెజెంటింగ్ కణాలలో ఒక టాలెరోజెనిక్ ఫినోటైప్‌ను ప్రేరేపిస్తుంది. 27, 28 ఈ టాలెరోజెనిక్ ఫినోటైప్ యాంటిజెన్‌కు ప్రతిస్పందనగా టి రెగ్యులేటరీ కణాలను ప్రేరేపిస్తుంది, అది సహనం విచ్ఛిన్నం అవుతుంది మరియు స్వయం ప్రతిరక్షక శక్తికి దారితీస్తుంది. MET 'C' యుగ్మ వికల్పం ఉన్న వ్యక్తుల పోస్ట్‌మార్టం మెదడులో MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ తగ్గుతుంది. [29] రోగనిరోధక వ్యవస్థలో అదే జన్యురూపం-వ్యక్తీకరణ సహసంబంధం గమనించినట్లయితే, ఒక అంచనా ఏమిటంటే, అంతరాయం కలిగించిన MET సిగ్నలింగ్ రోగనిరోధక క్రమబద్దీకరణకు అవకాశం ఇస్తుంది. ASD ఉన్న పిల్లల తల్లులలో MET అంతరాయం రోగనిరోధక క్రమబద్దీకరణ యొక్క గుర్తులతో ముడిపడి ఉంటుందని మేము hyp హించాము. ఈ పరికల్పనను పరీక్షించడానికి, పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు ASD- నిర్దిష్ట ప్రసూతి ప్రతిరోధకాలు, అలాగే రోగనిరోధక సవాలు తరువాత పరిధీయ రక్త కణాల సైటోకిన్ ప్రొఫైల్ సందర్భంలో MET ప్రమోటర్ వేరియంట్ rs1858830 'C' యుగ్మ వికల్పాన్ని పరిశీలించాము.

ఫలితాలు

ASD ప్రమాదంతో సంబంధం ఉన్న తల్లి యాంటీబాడీ నమూనాలు

CHARGE నమూనాతో మునుపటి నివేదికలో, ASD రిస్క్‌తో 30 అనుబంధం 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనా కోసం ప్రసూతి ప్రతిరోధకాల యొక్క పిండం మెదడు ప్రోటీన్‌లకు రియాక్టివ్‌గా ఉంటుంది, ASD ఉన్న 61 మంది పిల్లల తల్లులలో, కానీ 102 మంది తల్లులు కాదు. [15] ప్రస్తుత అధ్యయనం కోసం డేటా విస్తరించిన అధ్యయనం నుండి తీసుకోబడింది, మొత్తం 202 మంది తల్లులు ASD మరియు 163 TD పిల్లల తల్లులు ఉన్నారు. ఈ పెద్ద నమూనాలో ASD రిస్క్‌తో కలిపి 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనా యొక్క విశిష్టత కొనసాగించబడింది. 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనా (టేబుల్ 1 తో కలిపి వివరించబడింది) 202 లో 19 లో (9%) ASD ఉన్న పిల్లల తల్లులు, మరియు TD పిల్లల 163 మంది తల్లులలో ఎవరూ (టేబుల్ 1) లేరు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

ASD- అనుబంధ ప్రసూతి యాంటీబాడీ బ్యాండ్ నమూనాలతో MET rs1858830 C యుగ్మ వికల్పం యొక్క అసోసియేషన్

సంతానంలో ASD ప్రమాదంతో సంబంధం ఉన్నట్లు చూపబడిన ప్రసూతి యాంటీబాడీ నమూనాల ద్వారా మేము నమూనాను క్రమబద్ధీకరించాము మరియు MET rs1858830 జన్యురూపంతో జన్యుసంబంధ పరీక్షలను చేసాము. 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనాకు సానుకూలంగా ఉన్న 19 మంది తల్లులలో, 11 (58%) ASD- అనుబంధ MET rs1858830 C యుగ్మ వికల్పానికి హోమోజైగస్, 7 (37%) సి / జి హెటెరోజైగోట్స్ మరియు ఒకటి (5%) G యుగ్మ వికల్పం (టేబుల్ 2) కోసం హోమోజైగస్. 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనాకు ప్రతికూలంగా ఉన్న 183 మంది తల్లులలో, 51 (28%) సి / సి హోమోజైగస్, 79 (43%) సి / జి హెటెరోజైగస్ మరియు 53 (29%) జి / జి హోమోజైగస్ (టేబుల్ 2). 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనాతో ఉన్న 19 మంది తల్లులలో 76% ఈ MET C యుగ్మ వికల్పం పౌన frequency పున్యం 37 + 73-kDa ను ప్రదర్శించని ASD ఉన్న 183 మంది పిల్లల తల్లులలో గమనించిన 49% C యుగ్మ వికల్పం కంటే గణనీయంగా ఎక్కువ. బ్యాండ్ నమూనా ( పి = 0.002; టేబుల్ 2). 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనాకు ప్రతికూలంగా ఉన్న ASD మరియు TD పిల్లల 346 మంది తల్లులలో, 101 (29%) C / C, 154 (45%) C / G మరియు 91 (26%) G / జి (టేబుల్ 2). 37 + 73-kDa బ్యాండ్ నమూనా ఉన్న తల్లులలో MET C యుగ్మ వికల్పం యొక్క 76% పౌన frequency పున్యం కూడా బ్యాండ్ నమూనా లేని మొత్తం 346 మంది తల్లులలో గమనించిన 51% C యుగ్మ వికల్పం కంటే గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉంది ( P = 0.003; టేబుల్ 2).

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

గర్భిణీ కాని తల్లుల PBMC లలో MET ప్రోటీన్ స్థాయిలతో MET rs1858830 జన్యురూపం యొక్క అసోసియేషన్

ASD ఉన్న వ్యక్తుల నుండి పోస్ట్‌మార్టం మెదడు నమూనాలలో MET ప్రోటీన్ స్థాయిలు తగ్గడంతో MET C యుగ్మ వికల్పం యొక్క అనుబంధాన్ని మేము గతంలో నివేదించాము. MET rs1858830 జన్యురూపం పరిధీయ రక్తంలో MET ప్రోటీన్ స్థాయిలను కూడా అంచనా వేస్తుందో లేదో తెలుసుకోవడానికి, మేము ASD మరియు TD పిల్లల 76 మంది తల్లుల నుండి వేరుచేయబడిన ఉత్తేజిత PBMC లలో MET ప్రోటీన్ స్థాయిలను కొలిచాము, ఎందుకంటే MET క్రియాశీలతకు ప్రతిస్పందనగా రోగనిరోధక కణాలపై మాత్రమే వ్యక్తీకరించబడుతుంది. Expected హించినట్లుగా, ఫలితాలు పోస్ట్‌మార్టం మెదడులో గమనించిన వాటికి సమానంగా ఉంటాయి, ఇక్కడ MET ప్రోటీన్ యొక్క వ్యక్తీకరణ గణనీయంగా తగ్గింది. MET rs1858830 C / C జన్యురూపం ఉన్న తల్లులలో, G / G జన్యురూపం ( P = 0.030; Figure 1) ఉన్న తల్లులతో పోలిస్తే PETMC లలో MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ 1.4 రెట్లు తగ్గింది. G / G జన్యురూపంతో ( P = 0.025; మూర్తి 1) పోలిస్తే C / G జన్యురూపం ఉన్న తల్లులలో MET ప్రోటీన్ గణనీయంగా తగ్గింది.

Image

పరిధీయ రక్త మోనోన్యూక్లియర్ కణాలలో (పిబిఎంసి) MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణతో MET rs1858830 జన్యురూపం యొక్క అసోసియేషన్. జన్యురూపం G / G (6.7 ± 0.8 ng mg total1 మొత్తం ప్రోటీన్) ( P = 0.030) యొక్క తల్లులతో పోలిస్తే జన్యురూపం C / C (4.7 ± 0.7 ng mg -1 మొత్తం ప్రోటీన్) యొక్క తల్లులలో MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ 1.4 రెట్లు తగ్గింది. . జన్యురూపం G / G ( P = 0.025) యొక్క తల్లులతో పోలిస్తే జన్యురూపం C / G యొక్క తల్లులలో MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ కూడా తగ్గింది. జన్యురూపం C / C మరియు C / G ( P = 0.463) యొక్క తల్లుల మధ్య MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణలో గణనీయమైన తేడా లేదు.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

తల్లులలో సైటోకిన్ IL-10 ఉత్పత్తి తగ్గడంతో MET C యుగ్మ వికల్పం మరియు MET ప్రోటీన్ స్థాయిలను తగ్గించడం

సెల్యులార్ MET ప్రోటీన్ స్థాయి విశ్లేషణ కోసం ఉపయోగించిన అదే PBMC లలో, మేము ఏడు సైటోకిన్‌ల ఉత్పత్తిని కూడా కొలిచాము (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 (p40), GM-CSF, MIP-1β మరియు TNF- α) పిబిఎంసి సంస్కృతుల లిపోపాలిసాకరైడ్తో ఉద్దీపనను అనుసరిస్తుంది. రెగ్యులేటరీ సైటోకిన్ IL-10 యొక్క ఉత్పత్తి MET rs1858830 జన్యురూపం మరియు MET ప్రోటీన్ స్థాయిలతో గణనీయంగా సంబంధం కలిగి ఉంది. జన్యురూపం G / G ( P = 0.001; Figure 2a) యొక్క తల్లులతో పోలిస్తే IL-10 యొక్క ఉత్పత్తి జన్యురూపం C / C యొక్క తల్లులలో 1.8 రెట్లు తగ్గింది. MET జన్యు స్థాయిని MET ప్రోటీన్ స్థాయిలకు అనుబంధించడం ద్వారా, IL-10 యొక్క ఉత్పత్తి కూడా MET ప్రోటీన్ ( P = 0.002; Figure 2b) మొత్తంతో సానుకూలంగా సంబంధం కలిగి ఉంది. ఈ రెండు ఫలితాల యొక్క ప్రాముఖ్యత ఏడు విశ్లేషణల విశ్లేషణ కోసం బోన్‌ఫెరోని దిద్దుబాటును బతికించిందని గమనించాలి. MET జన్యురూపం యొక్క ప్రభావం IL-10 కు ప్రత్యేకమైనది, ఎందుకంటే పరీక్షించిన ఇతర ఆరు సైటోకిన్‌ల వ్యక్తీకరణకు ఎటువంటి సంబంధం లేదు.

Image

పరిధీయ రక్త మోనోన్యూక్లియర్ కణాలలో (పిబిఎంసి) IL-10 వ్యక్తీకరణతో MET rs1858830 జన్యురూపం ( ) మరియు MET ప్రోటీన్ స్థాయిలు ( బి ) రెండింటి పరస్పర సంబంధం. ( ) సి / సి జన్యురూప తల్లులతో (1267 ± 192 ఎన్జి ఎంజి −1 ) ( పి = 0.001) పోలిస్తే జి / జి జన్యురూప తల్లులలో (2295 ± 321 ఎన్జి ఎంజి −1 ) ఐఎల్ -10 ప్రోటీన్ 1.8 రెట్లు పెరుగుతుంది. సి / జి జన్యురూప తల్లులతో (1429 ± 165 ఎన్జి ఎంజి −1 ) ( పి = 0.005) పోలిస్తే జి / జి జన్యురూప తల్లులలో ఐఎల్ -10 ప్రోటీన్ 1.6 రెట్లు పెరుగుతుంది. ( బి ) లీనియర్ రిగ్రెషన్ MET ప్రోటీన్ యొక్క వ్యక్తీకరణ మరియు IL-10 ప్రోటీన్ యొక్క వ్యక్తీకరణ మధ్య చాలా ముఖ్యమైన సహసంబంధాన్ని ( r = 0.401; P = 0.003) సూచిస్తుంది.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

చర్చా

ఈ అధ్యయనం యొక్క ఫలితాలు ఫంక్షనల్ MET ప్రమోటర్ వేరియంట్ rs1858830 C యుగ్మ వికల్పం పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు ASD- అనుబంధ ప్రసూతి ప్రతిరోధకాల ఉనికితో సంబంధం కలిగి ఉందని సూచిస్తుంది. ASD ప్రమాదంతో (పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు మరియు MET C యుగ్మ వికల్పానికి తల్లి ప్రతిరోధకాలు) ఈ రెండు విభిన్న అనుబంధాల కలయిక ఒక ASD ససెప్టబిలిటీ జన్యువు మరియు ఆ జన్యువుకు క్రియాత్మక రోగనిరోధక-సంబంధిత ఫలితం మధ్య మొదటి సంబంధాన్ని అందిస్తుంది.

MET అనేది రిసెప్టర్ టైరోసిన్ కినేస్, విస్తరణ, మోటోజెనిసిస్, మనుగడ మరియు భేదం వంటి విభిన్న కణ రకాల్లో వివిధ విధులను అందిస్తుంది. MET అనేక క్యాన్సర్ల యొక్క మెటాస్టాసిస్‌లో పాల్గొన్న ఆంకోజీన్‌గా ఉత్తమంగా అర్ధం: సోమాటిక్ లాభం-ఫంక్షన్ ఉత్పరివర్తనలు MET గ్రాహక ద్వారా సిగ్నలింగ్ నాటకీయంగా పెరగడానికి మరియు అనియంత్రిత కణాల విస్తరణ మరియు వలసలకు దారితీస్తుంది. కాలేయ పునరుత్పత్తి, 40 జీర్ణశయాంతర మరమ్మత్తు, 41, 42, 43 మరియు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలలో ప్రతికూల అభిప్రాయ లూప్‌లో భాగంగా పనిచేయడంతో సహా అనేక అభివృద్ధి, శారీరక మరియు మరమ్మత్తు ప్రక్రియలలో HGF సిగ్నలింగ్‌ను మధ్యవర్తిత్వం చేయడంలో MET పాల్గొంటుంది. 27, 44, 45 MET C యుగ్మ వికల్పం లిప్యంతరీకరణను తగ్గిస్తుంది మరియు పోస్ట్‌మార్టం మెదడు నమూనాలలో MET రిసెప్టర్ టైరోసిన్ కినేస్ ప్రోటీన్‌ను తగ్గిస్తుంది. 18, 29

ప్రస్తుత అధ్యయనంలో, రోగనిరోధక వ్యవస్థలో MET ప్రోటీన్ యొక్క తగ్గిన వ్యక్తీకరణతో MET C యుగ్మ వికల్పం కూడా సంబంధం కలిగి ఉందని మేము నిరూపించాము. రోగనిరోధక పనితీరు యొక్క ముఖ్య ప్రతికూల నియంత్రకంగా MET పనిచేస్తున్నందున, ఒక క్రియాత్మక జన్యు వైవిధ్యం మరియు ASD యొక్క అనుబంధం పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు ASD- నిర్దిష్ట తల్లి ప్రతిరోధకాలు ఉత్పత్తి అయ్యే ఒక యంత్రాంగాన్ని సూచిస్తుంది. ఆటో ఇమ్యునిటీలో దాని పాత్రతో పాటు, MET రిసెప్టర్ లిగాండ్ హెచ్‌జిఎఫ్ తీవ్రమైన హైపర్ రెస్పాన్స్‌బిలిటీ మరియు ఉబ్బసం యొక్క మురైన్ మోడల్‌లో వాయుమార్గ పునర్నిర్మాణం వంటి తాపజనక పరిస్థితులను కూడా పెంచుతుందని తేలింది, [ 46] అలాగే తీవ్రమైన మరియు దీర్ఘకాలిక గుండె మార్పిడి తిరస్కరణను అణచివేయడం ఎలుక. [47 ] జంతువుల నమూనాలు రోగనిరోధక శక్తిని తగ్గించే పాత్రకు మద్దతు ఇస్తుండగా, రోగనిరోధక వ్యవస్థపై హెచ్‌జిఎఫ్ దాని ప్రభావాలను చూపించే ఖచ్చితమైన విధానం పూర్తిగా స్పష్టంగా చెప్పబడలేదు. MET రిసెప్టర్ మోనోసైట్లు / మాక్రోఫేజెస్, డెన్డ్రిటిక్ కణాలు మరియు B కణాలపై కనుగొనబడింది, కానీ టి కణాలపై కాదు, HGF మెమరీ టి కణాల సంశ్లేషణ మరియు వలసలలో చిక్కుకున్నప్పటికీ. 27, 44, 48, 49, 50, 51 ఆసక్తికరంగా, MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ క్రియారహిత కణాలలో గుర్తించలేనిది కాని సెల్యులార్ యాక్టివేషన్‌కు ప్రతిస్పందనగా ఒక్కసారిగా పెరుగుతుంది. 44, 51 ఈ అధ్యయనంలో, MET 'C' యుగ్మ వికల్పాన్ని కలిగి ఉన్న అంశాలు కీలకమైన ఇమ్యునోరేగ్యులేటరీ అణువు IL-10 లో లోపం ఉన్నాయని మేము ఆధారాలు అందిస్తున్నాము, ఇవి దీర్ఘకాలిక తాపజనక పరిస్థితులకు ఎక్కువ అవకాశం కలిగిస్తాయి.

ఇంటర్‌లుకిన్ -10 అనేది బాగా వివరించిన రోగనిరోధక శక్తిని తగ్గించే సైటోకిన్, ఇది జంతువుల నమూనాలలో నియంత్రించబడిందని తేలింది, దీనిలో స్వయం ప్రతిరక్షక నివారణలో హెచ్‌జిఎఫ్ ముఖ్యమైనది. 25, 26, 52 అదనంగా, మానవ మరియు మౌస్ యాంటిజెన్-ప్రెజెంటింగ్ కణాలపై హెచ్‌జిఎఫ్ యొక్క ప్రభావాలపై విట్రో అధ్యయనాలు IL-10 ను నివేదించిన శోథ నిరోధక ప్రభావాలకు ప్రధాన కారణమని సూచిస్తున్నాయి. నియంత్రణలు, 54, 55, 56 తో పోలిస్తే ASD ఉన్న పిల్లలలో 28, 53 IL-10 తగ్గినట్లు నివేదించబడింది, అయితే సహజమైన సెల్ యాక్టివేషన్ సందర్భంలో మాత్రమే. అనుకూల రోగనిరోధక క్రియాశీలత సందర్భంలో లేదా బేస్లైన్ వద్ద, ASD ఉన్న పిల్లలలో IL-10 స్థాయిలు మారవు. 57, 58, 59, 60, 61 అయినప్పటికీ, ASD ఉన్న పిల్లల తల్లులలో IL-10 డైస్రెగ్యులేషన్ యొక్క సంభావ్య పాత్రను పరిశోధించే అధ్యయనాలు ఏవీ లేవు.

ఈ అధ్యయనంలో, MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణ స్థాయిలతో గణనీయంగా సంబంధం ఉన్న IL-10 స్థాయిలలో తగ్గుదల గురించి మేము వివరించాము. GSK3β యొక్క ఫాస్ఫోరైలేషన్ ద్వారా MET సిగ్నలింగ్ నేరుగా తాపజనక ప్రతిస్పందనను మాడ్యులేట్ చేస్తున్నట్లు చూపబడినందున తాపజనక సైటోకిన్‌ల పెరుగుదలను మేము had హించాము; అయినప్పటికీ, ఇతర అధ్యయనాల మాదిరిగా కాకుండా, శోథ నిరోధక సైటోకిన్ ఉత్పత్తిలో గణనీయమైన పెరుగుదలను మేము గమనించలేదు. [53] ఉత్తేజిత సంస్కృతుల సెల్యులార్ కూర్పు (మా అధ్యయనంలో మొత్తం పిబిఎంసి వాడకం మరియు జంతు అధ్యయనాలలో ఎముక మజ్జ-ఉత్పన్నమైన మాక్రోఫేజ్‌ల వాడకం) మరియు సైటోకిన్ కొలతల సమయం (48 vs 24 గం) దీనికి కారణమని చెప్పవచ్చు. . IL-10 చాలా తరచుగా తాపజనక ప్రతిస్పందన యొక్క తీర్మానంతో ఆపాదించబడుతుంది. MET రిసెప్టర్ ఫంక్షన్ల ద్వారా సిగ్నలింగ్ అనేది తాపజనక ప్రతిస్పందన యొక్క వ్యవధిని తగ్గించడానికి మరియు తప్పనిసరిగా పరిమాణం కాదు, తద్వారా MET 'C' యుగ్మ వికల్పం ఉన్న తల్లులలో నిరంతర మంటను అనుమతిస్తుంది. ఇటువంటి నిరంతర మంట సహనం కోల్పోవటానికి అనుకూలమైన వాతావరణాన్ని అందిస్తుంది, తద్వారా ఆటోఆంటిబాడీ ఉత్పత్తి ప్రమాదాన్ని పెంచుతుంది లేదా సరైన న్యూరో డెవలప్‌మెంట్‌ను ప్రతికూలంగా ప్రభావితం చేసే గర్భధారణ సమయంలో సైటోకిన్ ప్రొఫైల్‌లో మార్పును కలిగిస్తుంది (మూర్తి 3).

Image

ASD యొక్క లక్షణం అయిన న్యూరో డెవలప్‌మెంటల్ మార్పుల వైపు, రోగనిరోధక క్రమబద్దీకరణ ద్వారా, తల్లి MET జన్యురూపం ముందస్తుగా ఉండే యంత్రాంగం యొక్క ప్రతిపాదిత నమూనా.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

ఈ అధ్యయనం యొక్క పరిమితి మరియు మా model హించిన నమూనా, తాపజనక ప్రతిస్పందనను ప్రారంభించడానికి కారణమైన కారకాన్ని సూచించే డేటా లేకపోవడం. MET 'C' యుగ్మ వికల్పం తగ్గిన రోగనిరోధక నియంత్రణకు అవకాశం ఇస్తుండగా, రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను ప్రారంభించడానికి సంక్రమణ, జెనోబయోటిక్ ఎక్స్పోజర్ లేదా ఇతర ఒత్తిడి వంటి పర్యావరణ ట్రిగ్గర్ ఇంకా అవసరం. 'సి' యుగ్మ వికల్పం జనాభాలో ఎందుకు సమానంగా పంపిణీ చేయబడుతుందో ఇది పాక్షికంగా వివరించవచ్చు, కాని రోగనిరోధక క్రమబద్దీకరణ యొక్క గుర్తులను ప్రదర్శించే తల్లులలో ఇది ఎక్కువగా ప్రబలంగా ఉంది, అనగా ఆటోఆంటిబాడీ ఉత్పత్తి. పర్యావరణ అవమానాలను ట్రాక్ చేయడానికి అనుమతించే భావి నమూనాలో భవిష్యత్ అధ్యయనాలు ఈ యంత్రాంగాన్ని మరింత వివరంగా అన్వేషించడానికి అవసరం.

అనేక అధ్యయనాలు ఇప్పుడు ASD లోని పిండం మెదడు ప్రోటీన్లకు తల్లి ప్రతిరోధకాలకు సంభావ్య పాత్రను పరిష్కరించాయి. 12, 13, 14, 15, 16, 17, 38 ఈ అధ్యయనాలు ప్రతి యాంటీబాడీ విశిష్టతను మరియు ప్రసూతి ఆటోఆంటిబాడీస్ యొక్క సంభావ్య రోగలక్షణ ప్రాముఖ్యతను రెండింటినీ ప్రదర్శించగా, ప్రస్తుత అధ్యయనం మొదటిది, దీనికి సంబంధించిన జన్యు పాలిమార్ఫిజమ్‌ను సూచించే సాక్ష్యాలను సమర్పించిన మొదటిది ఈ ప్రతిరోధకాల ఉత్పత్తి. ఏ ఒక్క జన్యువు లేదా పర్యావరణ కారకం మొత్తం ASD ఎటియాలజీలకు కారణం కాదని మేము పూర్తిగా గుర్తించాము, అందువల్ల ఒక ASD అభ్యర్థి జన్యువు, MET రిసెప్టర్ టైరోసిన్ కినేస్ పై మన దృష్టి మెదడు మరియు రోగనిరోధక అభివృద్ధిలో దాని ద్వి-క్రియాత్మక పాత్రపై ఆధారపడింది. MET rs1858830 జన్యురూపం రోగనిరోధక వ్యవస్థలో MET ప్రోటీన్ వ్యక్తీకరణను అంచనా వేస్తుందని మరియు తక్కువ MET ప్రోటీన్ స్థాయిలు తక్కువ నియంత్రణ సైటోకిన్ స్థాయిలతో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని మా పరిశీలనలు, ఈ దృష్టికి యాంత్రిక మద్దతును అందిస్తుంది. ఇక్కడ వివరించిన అధ్యయనాలు పిండం మెదడు కణజాలానికి ప్రతిరోధకాల ఉత్పత్తికి ప్రసూతి రోగనిరోధక వ్యవస్థకు అవకాశం ఉన్న సంభావ్య యంత్రాంగం (ల) పై మా పరిశోధన యొక్క ప్రారంభాన్ని సూచిస్తుంది. MET వంటి ముందస్తు జన్యు కారకాన్ని గుర్తించడం ASD కేసుల ఉపసమితిలో పాల్గొన్న యంత్రాంగాల అవగాహనకు ఎంతో దోహదం చేస్తుంది.