పోస్ట్‌మార్టం అల్జీమర్స్ వ్యాధి మెదడులో మార్పు చెందిన న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేటరీ, అరాకిడోనిక్ యాసిడ్ క్యాస్కేడ్ మరియు సినాప్టిక్ గుర్తులు | అనువాద మనోరోగచికిత్స

పోస్ట్‌మార్టం అల్జీమర్స్ వ్యాధి మెదడులో మార్పు చెందిన న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేటరీ, అరాకిడోనిక్ యాసిడ్ క్యాస్కేడ్ మరియు సినాప్టిక్ గుర్తులు | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • అల్జీమర్స్ వ్యాధి
  • బయో మార్కర్లు
  • ఈ వ్యాసం 09 మే 2017 న ఉపసంహరించబడింది

నైరూప్య

అల్జీమర్స్ వ్యాధి (AD), ప్రగతిశీల న్యూరోడెజెనరేటివ్ డిజార్డర్, వృద్ధులలో చిత్తవైకల్యానికి ప్రధాన కారణం. ఇటీవలి పాజిట్రాన్ ఎమిషన్ టోమోగ్రఫీ ఇమేజింగ్ అధ్యయనం AD రోగులలో అధికంగా నియంత్రించబడిన మెదడు అరాకిడోనిక్ ఆమ్లం (AA) జీవక్రియను ప్రదర్శించింది. ఇంకా, AD యొక్క మౌస్ మోడల్ మెదడులో AA- విడుదల చేసే సైటోసోలిక్ ఫాస్ఫోలిపేస్ A 2 (cPLA 2 ) లో పెరుగుదలను చూపిస్తుంది మరియు cPLA 2 కార్యాచరణలో తగ్గింపు అభిజ్ఞా లోటులను మెరుగుపరుస్తుంది. AD రోగుల మెదడులో AA క్యాస్కేడ్ మరియు న్యూరోఇన్ఫ్లమేటరీ మార్కర్ల నియంత్రణ ఉందని ఈ పరిశీలనలు మాకు hyp హించాయి. ఈ పరికల్పనను పరీక్షించడానికి, మేము 10 AD రోగులు మరియు 10 వయస్సు-సరిపోలిన నియంత్రణల నుండి పోస్ట్‌మార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో AA క్యాస్కేడ్, న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేటరీ మరియు సినాప్టిక్ గుర్తులను ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలను కొలిచాము. మా పరికల్పనకు అనుగుణంగా, AD ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలలో cPLA 2 -IVA, సెక్రటరీ sPLA 2 -IIA, సైక్లోక్సిజనేజ్ -1 మరియు -2, మెమ్బ్రేన్ ప్రోస్టాగ్లాండిన్ (PG) సింథేస్ -1 మరియు లిపోక్సిజనేజ్ -12 మరియు -15 లలో గణనీయమైన పెరుగుదలను చూపించింది. . కాల్షియం-స్వతంత్ర ఐపిఎల్‌ఎ 2 -విఐఎ మరియు సైటోసోలిక్ పిజిఇ 2 సింథేస్ తగ్గాయి. అదనంగా, ఇంటర్‌లుకిన్ -1β, ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫ్యాక్టర్- α, గ్లియల్ ఫైబ్రిల్లరీ ఆమ్ల ప్రోటీన్ మరియు సిడి 11 బిలను పెంచారు. AD పోస్ట్‌మార్టం మెదడు సెల్యులార్ గాయం యొక్క సంకేతాలను చూపించింది, వీటిలో సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్, ప్రీ- మరియు పోస్ట్‌నాప్టిక్ గుర్తులు తగ్గాయి. ఈ ఫలితాలు పెరిగిన AA క్యాస్కేడ్ మరియు ఇన్ఫ్లమేటరీ మార్కర్స్ AD పాథాలజీకి దోహదం చేస్తాయని సూచిస్తున్నాయి. మార్చబడిన మెదడు AA క్యాస్కేడ్ ఎంజైమ్‌లను భవిష్యత్తులో drug షధ అభివృద్ధికి చికిత్సా లక్ష్యాలుగా పరిగణించవచ్చు.

పరిచయం

పోస్ట్‌మార్టం అల్జీమర్స్ వ్యాధి (AD) మెదడు కణాంతర న్యూరోఫిబ్రిల్లరీ చిక్కులతో జతచేయబడిన హెలికల్ ఫిలమెంట్స్‌తో ఫాస్ఫోరైలేటెడ్ τ- ప్రోటీన్, మరియు cell- అమిలోయిడ్ ఫైబ్రిల్స్ కలిగిన ఎక్స్‌ట్రాసెల్యులర్ సెనిలే (న్యూరిటిక్) ఫలకాలను కలిగి ఉంటుంది. యునైటెడ్ స్టేట్స్లో, దాదాపు 5.3 మిలియన్ల మంది క్రీ.శ. జ్ఞాపకశక్తి కోల్పోవడమే కాకుండా, సాధారణ ప్రవర్తనా అవాంతరాలు ఉదాసీనత, నిరాశ, ఆందోళన మరియు సాధారణ ఉపసంహరణ. ఉదాసీనత ఎక్కువగా ప్రబలంగా ఉంది, ఇది AD రోగులలో 70% మందిని ప్రభావితం చేస్తుంది; నిరాశ రెండవ స్థానంలో ఉంది, ఇది 54% మంది రోగులలో సంభవిస్తుంది; మరియు ఆందోళన మూడవ స్థానంలో ఉంది, ఇది 50% మంది రోగులలో కనిపిస్తుంది. 2

శోథ సైటోకిన్‌లను స్రవిస్తుంది, నైట్రిక్ ఆక్సైడ్‌ను విడుదల చేస్తుంది మరియు ఎక్స్‌ప్రెస్ పెరిఫెరల్ బెంజోడియాజిపైన్ గ్రాహకాలను సక్రియం చేసే మైక్రోగ్లియా ద్వారా వృద్ధాప్య ఫలకాలు తరచుగా చొరబడతాయి. 3, 4, 5, 6 ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్లు అరాకిడోనిక్ ఆమ్లం (AA, 20: 4n-6) జీవక్రియ క్యాస్కేడ్తో సహా అనేక మెదడు సిగ్నలింగ్ మార్గాలను సక్రియం చేయగలవు. ఉదాహరణకు, సైటోకిన్ ఇంటర్‌లుకిన్ (IL) -1 రిసెప్టర్ క్యాస్కేడ్ యొక్క క్రియాశీలత AA- మెటాబోలైజింగ్ ఎంజైమ్‌ల యొక్క వ్యక్తీకరణను పెంచుతుంది, వీటిలో AA- సెలెక్టివ్ సైటోసోలిక్ ఫాస్ఫోలిపేస్ A 2 (cPLA 2 ), సెక్రటరీ sPLA 2 8 మరియు సైక్లోక్సైజనేస్ (COX) -2, 9 మరియు ఈ ఎంజైమ్‌ల జన్యు లిప్యంతరీకరణను నియంత్రించే ట్రాన్స్క్రిప్షన్ కారకాల యాక్టివేటర్ ప్రోటీన్ (AP) -2 మరియు / లేదా న్యూక్లియర్ ఫ్యాక్టర్ కప్పా బి. విడుదలైన నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ సిపిఎల్‌ఎ 2 ద్వారా పొర నుండి AA జలవిశ్లేషణను ప్రోత్సహిస్తుంది, నాడీ టెర్మినల్స్ నుండి గ్లూటామేట్ విడుదలను ప్రేరేపించడం ద్వారా మరియు తద్వారా పోస్ట్‌నాప్టిక్ అయానోట్రోపిక్ ఎన్ -మీథైల్- డి -అస్పార్టేట్ మరియు ఇతర గ్లూటామాటర్జిక్ గ్రాహకాల ద్వారా కణాంతర Ca 2+ సాంద్రతలను పెంచుతుంది. 10, 11 β- అమిలాయిడ్ పెప్టైడ్ గ్లూటామేట్-ప్రేరిత ఎక్సిటోటాక్సిసిటీ మరియు పిఎల్‌ఎ 2 యాక్టివేషన్‌ను కూడా రేకెత్తిస్తుంది. 12

AA అనేది మెమ్బ్రేన్ ఫాస్ఫోలిపిడ్ల యొక్క స్టీరియోస్పెసిఫికల్లీ నంబర్ -2 స్థానంలో కనిపించే షరతులతో కూడిన బహుళఅసంతృప్త కొవ్వు ఆమ్లం, దీని నుండి దీనిని సిపిఎల్‌ఎ 2 లేదా ఎస్‌పిఎల్‌ఎ 2 ద్వారా జలవిశ్లేషణ చేయవచ్చు. విడుదలైన AA యొక్క ఒక భాగం COX-1 లేదా COX-2 చేత బయోయాక్టివ్ ప్రోస్టాగ్లాండిన్ H 2 (PGH 2 ) కు, జీవక్రియ చేయబడుతుంది, సైటోక్రోమ్ p450 ఎపోక్సిజనేజ్ ద్వారా సైటోప్రొటెక్టివ్ ఎపోక్సిఇకోసాట్రినోయిక్ ఆమ్లం లేదా లిపోక్సిజనేస్ (LOX) సబ్టైప్స్ -5, -12 ద్వారా సైటోటాక్సిక్ ల్యూకోట్రియెన్స్‌కు మరియు -15. 13 బయోయాక్టివ్ పిజిహెచ్ 2 ను మెమ్బ్రేన్ పిజి సింథేస్ -1 (ఎమ్‌పిజిఇఎస్ -1) లేదా సైటోసోలిక్ పిజి సింథేస్ (సిపిజిఇఎస్) ద్వారా పిజిఇ 2 (పిజిఇ) గా మారుస్తారు. పిజిహెచ్ 2 ను థ్రోమ్బాక్సేన్ సింథేస్ (టిఎక్స్ఎస్) ద్వారా థ్రోమ్బాక్సేన్ ఎ 2 గా మార్చవచ్చు. రెండు COX ఐసోఎంజైమ్‌లలో, COX-1 రాజ్యాంగబద్ధంగా వ్యక్తీకరించబడింది, అయితే COX-2 ప్రేరేపించబడదు. cPGES COX-1 చేత ఉత్పత్తి చేయబడిన PGH 2 ను ఉపయోగిస్తుంది, అయితే mPGES-1 COX-2- ఉత్పన్న ఎండోపెరాక్సైడ్‌ను ఉపయోగిస్తుంది. 15 AA మరియు దాని జీవక్రియలు మెదడులోని సిగ్నల్ ట్రాన్స్డక్షన్, ట్రాన్స్క్రిప్షన్, న్యూరానల్ యాక్టివిటీ, అపోప్టోసిస్ మరియు అనేక ఇతర ప్రక్రియలను మాడ్యులేట్ చేయగలవు. 16, 17, 18

ఇటీవలి హ్యూమన్ ఇమేజింగ్ మరియు పోస్ట్‌మార్టం అధ్యయనాలు AD రోగుల మెదడుల్లో ఎలివేటెడ్ AA ఇన్కార్పొరేషన్ కోఎఫీషియంట్ ( k * ) తో పాటుగా మార్చబడిన ఫాస్ఫోలిపిడ్ ఫ్యాటీ యాసిడ్ సాంద్రతలను ప్రదర్శించాయి, ప్రత్యేకించి సక్రియం చేయబడిన మైక్రోగ్లియాతో వృద్ధాప్య (న్యూరిటిక్) ఫలకాలు అధిక సాంద్రత ఉన్నట్లు నివేదించబడింది. K * యొక్క పెరుగుదల మెదడు చేత AA విలీనం మరియు వినియోగాన్ని సూచిస్తుంది. సిపిఎల్‌ఎ 2 ద్వారా ఫాస్ఫోలిపిడ్ పొర నుండి AA విడుదల చేయడం ద్వారా మెదడు ద్వారా AA వినియోగాన్ని ప్రారంభించవచ్చు. సిపిఎల్‌ఎ 2 యొక్క జన్యుపరమైన తొలగింపు AD యొక్క ట్రాన్స్‌జెనిక్ జంతు నమూనాలో అభిజ్ఞా పనితీరును మెరుగుపరుస్తుంది. [21] అంతేకాకుండా, AA క్యాస్కేడ్ యొక్క టర్నోవర్ మరియు మెటాబోలైట్లను తగ్గించే మందులు, లిథియం మరియు వాల్ప్రోయేట్, [ 22] HIV- సంబంధిత చిత్తవైకల్యం ఉన్న రోగులలో ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలను కలిగి ఉన్నట్లు నివేదించబడింది. 23, 24 మరిన్ని అధ్యయనాలు AD రోగులలో లిథియం యొక్క ప్రయోజనకరమైన ప్రభావాలను చూపించాయి. 25, 26, 27 చిత్తవైకల్యంతో సంబంధం ఉన్న అభిజ్ఞా లోటులలో AA క్యాస్కేడ్ పాత్ర ఉండవచ్చని ఈ పరిశోధనలు సూచిస్తున్నాయి.

AD, 28, 29 మరియు AD రోగులలో ఎలివేటెడ్ AA జీవక్రియ యొక్క ఎక్సిటోటాక్సిసిటీ మరియు న్యూరోఇన్ఫ్లమేషన్ యొక్క సాక్ష్యాల దృష్ట్యా, 20 AA క్యాస్కేడ్ AD మెదడులో నియంత్రించబడిందని మరియు దానితో పాటు ఎలివేటెడ్ న్యూరోఇన్ఫ్లమేటరీ మార్కర్లతో పాటు సినాప్టిక్ మార్కర్ నష్టం . ఈ అధ్యయనంలో ఈ పరికల్పనను పరీక్షించడానికి, AA క్యాస్కేడ్ ఎంజైమ్‌లు, న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేటరీ గుర్తులను మరియు సినాప్టిక్ గుర్తులను ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు 10 AD రోగుల నుండి పోస్ట్‌మార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ మరియు 10 వయస్సు-సరిపోలిన నియంత్రణల మధ్య పోల్చబడ్డాయి. మేము Ca 2+ -ఆధారిత ఐపిఎల్‌ఎ 2 యొక్క వ్యక్తీకరణను కూడా పోల్చాము, ఇది మెమ్బ్రేన్ ఫాస్ఫోలిపిడ్‌లోని డోకోసాహెక్సేనోయిక్ ఆమ్లం (22: 6n-3) కోసం ఎంపిక చేయబడింది. [30 ] ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ (బ్రోడ్మాన్ ఏరియా 9) అధ్యయనం కోసం ఎంపిక చేయబడింది ఎందుకంటే AD రోగులలో ఈ ప్రాంతంలో క్రియాత్మక మరియు నిర్మాణ అసాధారణతలు నివేదించబడ్డాయి. 31, 32, 33, 34, 35

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

పోస్టుమార్టం మెదడు నమూనాలు

ఈ ప్రోటోకాల్‌ను మెక్లీన్ హాస్పిటల్ యొక్క ఇనిస్టిట్యూషనల్ రివ్యూ బోర్డు మరియు నేషనల్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఆఫ్ హెల్త్ యొక్క మానవ విషయాల పరిశోధన కార్యాలయం (నం. 4380) ఆమోదించాయి. 10 AD రోగుల నుండి స్తంభింపచేసిన పోస్ట్‌మార్టం హ్యూమన్ ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ (బ్రాడ్‌మాన్ ఏరియా 9) (చరిత్ర ద్వారా నిర్ధారణ మరియు వృద్ధాప్య న్యూరిటిక్ ఫలకాలు మరియు న్యూరోఫిబ్రిల్లరీ చిక్కులు ఉండటం) మరియు 10 వయస్సు-సరిపోలిన నియంత్రణలను హార్వర్డ్ బ్రెయిన్ టిష్యూ రిసోర్స్ సెంటర్ (మెక్లీన్ హాస్పిటల్, బెల్మాంట్, MA, USA) JS రావుకు PHS మంజూరు సంఖ్య R24MH068855 కింద. వయస్సు (సంవత్సరాలు, నియంత్రణ: 70.20 ± 2.4 vs AD: 70.60 ± 2.4), పోస్ట్‌మార్టం విరామం (గంటలు, నియంత్రణ: 19.16 ± 1.0 vs AD: 19.74 ± 1.0) మరియు మెదడు pH (నియంత్రణ: 6.76 ± 0.07 vs AD: 6.84 ± 0.07) రెండు సమూహాల మధ్య గణనీయంగా తేడా లేదు, అయితే AD రోగులు వివిధ సైకోట్రోపిక్ ations షధాలకు గురయ్యారు (టేబుల్ 1).

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

సైటోసోలిక్ భిన్నం తయారీ

AD యొక్క పోస్ట్‌మార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ నుండి సైటోసోలిక్ మరియు మెమ్బ్రేన్ సారాలు తయారు చేయబడ్డాయి మరియు నివేదించిన విధంగా నియంత్రణ విషయాలు. 20 m M Tris-HCl (pH 7.4), 2 m M EGTA, 5 m M EDTA, 1.5 m M పెప్స్టాటిన్, 2 m M ల్యూపెప్టిన్, 0.5 m M ఫినైల్మెథైల్సల్ఫోనిల్ ఫ్లోరైడ్, 0.2 U కలిగి ఉన్న సజాతీయీకరణ బఫర్‌లో ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ కణజాలం సజాతీయమైంది. ml −1 అప్రోటినిన్ మరియు 2 m M డితియోథ్రెయిటోల్, టెఫ్లాన్ హోమోజెనిజర్ ఉపయోగించి. హోమోజెనేట్ 100 000 గ్రా వద్ద 60 నిమిషాలకు 4. C వద్ద సెంట్రిఫ్యూజ్ చేయబడింది. ఫలితంగా వచ్చిన సూపర్నాటెంట్ -1 సైటోసోలిక్ భిన్నం, మరియు గుళిక 0.2% (w / v) ట్రిటాన్ X-100 కలిగిన సజాతీయీకరణ బఫర్‌లో తిరిగి ఇవ్వబడింది. సస్పెన్షన్ అప్పుడప్పుడు గందరగోళంతో 60 నిమిషాలకు 4 ° C వద్ద ఉంచబడింది మరియు తరువాత 100 000 గ్రా వద్ద 60 నిమిషాలకు 4. C వద్ద సెంట్రిఫ్యూజ్ చేయబడింది. ఫలితంగా వచ్చిన సూపర్నాటెంట్ -2 పొర భిన్నం. పొర మరియు సైటోసోలిక్ భిన్నాలలో ప్రోటీన్ సాంద్రతలు ప్రోటీన్ రీజెంట్ (బయో-రాడ్, హెర్క్యులస్, సిఎ, యుఎస్ఎ) తో నిర్ణయించబడ్డాయి. పొర మరియు సైటోసోలిక్ భిన్నాలు వరుసగా నిర్దిష్ట గుర్తులను కాథరిన్ మరియు ట్యూబులిన్ ఉపయోగించి నిర్ధారించాయి.

వెస్ట్రన్ బ్లాట్ విశ్లేషణ

ప్రోటీన్లు (50 μg) 4-20% SDS- పాలియాక్రిలమైడ్ జెల్స్‌ (బయో-రాడ్) పై వేరు చేయబడ్డాయి. ఎలెక్ట్రోఫోరేసిస్ తరువాత, ప్రోటీన్లు పాలీవినైలిడిన్ ఫ్లోరైడ్ పొర (బయో-రాడ్) కు బదిలీ చేయబడ్డాయి. సిపిఎల్‌ఎ 2 -ఐవిఎ, ఎస్‌పిఎల్‌ఎ 2 -ఐఐఐ, ఐపిఎల్‌ఎ 2 కోసం నిర్దిష్ట ప్రాధమిక ప్రతిరోధకాలు (1: 200 పలుచన) తో, 5% కొవ్వు లేని ఎండిన పాలు మరియు 0.1% మధ్య -20 కలిగి ఉన్న ట్రిస్-బఫర్డ్-సెలైన్‌లో ప్రోటీన్ బ్లాట్‌లను రాత్రిపూట పొదిగించారు. -VIA, COX-1 (1: 1000), COX-2 (1: 500), సైటోక్రోమ్ P450 ఎపోక్సిజనేజ్, TXS, 5-, 12- మరియు 15-లాక్స్ (అబ్కామ్, కేంబ్రిడ్జ్, MA, USA) మరియు న్యూరాన్-నిర్దిష్ట ఎనోలేస్ (1:10 000) mPGES-1 (1: 200), cPGES, IL-1beta (IL-1β), ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫ్యాక్టర్-ఆల్ఫా (TNF-α) CD11b, మరియు గ్లియల్ ఫైబ్రిల్లరీ ఆమ్ల ప్రోటీన్ (GFAP). సినాప్టోఫిసిన్, డ్రెబ్రిన్ మరియు ఎమ్‌పిజిఇఎస్ -1 ఒక నిర్దిష్ట (1: 200) ప్రాధమిక యాంటీబాడీని (అబ్కామ్, కేంబ్రిడ్జ్, ఎంఏ, యుఎస్‌ఎ) ఉపయోగించి నిర్ణయించబడ్డాయి. సైటోప్లాస్మిక్ ప్రోటీన్ బ్లాట్‌లను తగిన గుర్రపుముల్లంగి పెరాక్సిడేస్-కంజుగేటెడ్ సెకండరీ యాంటీబాడీస్ (బయో-రాడ్) తో పొదిగించారు మరియు కెమిలుమినిసెన్స్ రియాక్షన్ (కోడాక్, రోచెస్టర్, NY, USA) ఉపయోగించి దృశ్యమానం చేయబడ్డాయి. ఇమ్యునోబ్లోట్ బ్యాండ్ల యొక్క ఆప్టికల్ సాంద్రతలను ఆల్ఫా ఇన్నోటెక్ సాఫ్ట్‌వేర్ (ఆల్ఫా ఇన్నోటెక్, శాన్ లియాండ్రో, CA, USA) ఉపయోగించి కొలుస్తారు మరియు అసమాన లోడింగ్ కోసం సరిచేయడానికి β- ఆక్టిన్ (సిగ్మా-అల్డ్రిచ్, సెయింట్ లూయిస్, MO, USA) కు సాధారణీకరించబడ్డాయి. AD రోగుల నుండి 10 నియంత్రణ మరియు 10 పోస్టుమార్టం మెదడు నమూనాలతో రెండు ప్రయోగాలు జరిగాయి. విలువలు నియంత్రణ శాతంగా వ్యక్తీకరించబడ్డాయి.

మొత్తం RNA ఐసోలేషన్ మరియు రియల్ టైమ్ RT-PCR

RNeasy మినీ కిట్ (కియాగెన్, వాలెన్సియా, CA, USA) ఉపయోగించి మొత్తం RNA ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ నుండి వేరుచేయబడింది. ఆర్‌ఎన్‌ఏ సమగ్రత సంఖ్యను బయోఅనలైజర్ (ఎజిలెంట్, శాంటా క్లారా, సిఎ, యుఎస్‌ఎ) ఉపయోగించి కొలుస్తారు. RNA సమగ్రత సంఖ్య విలువలు నియంత్రణ 6.80 ± 0.65 మరియు AD 6.85 ± 0.12 (సగటు ± sem). అధిక సామర్థ్యం గల సిడిఎన్ఎ ఆర్కైవ్ కిట్ (అప్లైడ్ బయోసిస్టమ్స్, ఫోస్టర్ సిటీ, సిఎ, యుఎస్ఎ) ఉపయోగించి మొత్తం ఆర్ఎన్ఎ నుండి కాంప్లిమెంటరీ డిఎన్ఎ తయారు చేయబడింది. mRNA స్థాయిలు (cPLA 2 -IVA, sPLA 2 -IIA, iPLA 2 -VIA, COX-1, COX-2, m-PGES-1, cPGES, LOX-5, -12, -15, TXS, సైటోక్రోమ్ p450 ఎపోక్సిజనేజ్ మరియు న్యూరాన్-స్పెసిఫిక్ ఎనోలేస్) పరిమాణాత్మక RT-PCR చేత కొలుస్తారు, ABI PRISM 7000 సీక్వెన్స్ డిటెక్షన్ సిస్టమ్ (అప్లైడ్ బయోసిస్టమ్స్) ఉపయోగించి. CPLA 2 -IVA, sPLA 2 -IIA, iPLA 2 -VIA, COX-1, COX-2, mPGES-1, cPGES, LOX-5, -12, -15, TXS, సైటోక్రోమ్ P450 ఎపోక్సిజనేజ్, IL-1β, TNF-CD, CD11b, GFAP, సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్‌లను టాక్మాన్ ® జన్యు వ్యక్తీకరణ పరీక్షలు (అప్లైడ్ బయోసిస్టమ్స్) నుండి కొనుగోలు చేశారు, మరియు 20 × లేబుల్ చేయని పిసిఆర్ ప్రైమర్‌లు మరియు తక్మాన్ మైనర్ గాడి బైండర్ ప్రోబ్ (FAM డై-లేబుల్, అప్లైడ్ బయోసిస్టమ్స్). జన్యు వ్యక్తీకరణలో రెట్లు-మార్పు ΔΔ C T పద్ధతి ద్వారా నిర్ణయించబడింది. లక్ష్య జన్యువు యొక్క సాపేక్ష స్థాయిగా డేటా వ్యక్తీకరించబడింది ( cPLA 2 , sPLA 2 , iPLA 2 , COX-1 , COX-2 , m- PGES -1 , cPGES , LOX-5 , - 12 , - 15 , TXS , పోస్ట్‌మార్టం AD మెదడులోని సైటోక్రోమ్ P450 ఎపోక్సిజనేజ్ , IL-1β , TNF- CD , CD11b , GFAP , సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్ ) ఎండోజెనస్ కంట్రోల్ (β- గ్లోబులిన్) కు సాధారణీకరించబడింది మరియు నియంత్రణ (కాలిబ్రేటర్) కు సంబంధించి, గతంలో వివరించినట్లు. [38] అన్ని ప్రయోగాలు 10 నియంత్రణలు మరియు 10 పోస్ట్‌మార్టం AD మెదడు నమూనాలతో రెండుసార్లు మూడుసార్లు జరిగాయి మరియు డేటా సాపేక్ష వ్యక్తీకరణగా వ్యక్తీకరించబడింది.

గణాంక విశ్లేషణ

డేటా సగటుగా వ్యక్తీకరించబడింది ± sem రెండు-తోక జతచేయని టి -టెస్ట్ ఉపయోగించి సాధనాల గణాంక ప్రాముఖ్యత లెక్కించబడుతుంది. పియర్సన్ సహసంబంధాలు వయస్సు, పోస్ట్‌మార్టం విరామం మరియు ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ యొక్క pH, మరియు mRNA స్థాయిలు sPLA 2, iPLA 2, COX-1, COX-2, m-PGES-1, cPGES, LOX-5, -12, - 15, TXS, సైటోక్రోమ్ P450 ఎపోక్సిజనేస్, IL-1β, TNF-α, CD11b మరియు GFAP పోస్ట్‌మార్టం మెదడులో నియంత్రణలు మరియు AD రోగుల నుండి విడిగా. గణాంక ప్రాముఖ్యత P <0.05 వద్ద సెట్ చేయబడింది.

ఫలితాలు

సిపిఎల్‌ఎ 2, ఎస్‌పిఎల్‌ఎ 2 మరియు సిఒఎక్స్ -2 యొక్క అధిక ప్రోటీన్ మరియు ఎమ్‌ఆర్‌ఎన్ఎ స్థాయిలు

కంట్రోల్ ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌తో పోల్చితే AD లో cPLA 2 -IVA మరియు sPLA 2 -IIA యొక్క సగటు ప్రోటీన్ స్థాయిలు వరుసగా 123% ( P <0.001) మరియు 87% ( P <0.01) పెరిగాయి (గణాంకాలు 1a మరియు b). నియంత్రణలతో (Figure 1c) పోలిస్తే సగటు iPLA 2 -VIA ప్రోటీన్ స్థాయి −30% ( P <0.05) గణనీయంగా తగ్గింది. నియంత్రణ మెదడుతో పోలిస్తే AD లో cPLA 2 -IVA మరియు sPLA 2 -IIA యొక్క సగటు mRNA స్థాయిలు వరుసగా 4.6 రెట్లు ( P <0.01) మరియు నాలుగు రెట్లు ( P <0.01), వరుసగా (గణాంకాలు 1d మరియు e), ఐపిఎల్‌ఎ 2 -VIA mRNA గణనీయంగా 0.6 రెట్లు ( P <0.05) తగ్గింది (మూర్తి 1f). COX-2 ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు వరుసగా 79% (Figure 2a, P <0.01) మరియు మూడు రెట్లు (Figure 2c, P <0.01) పెరిగాయి, అయితే COX-1 ప్రోటీన్ గణనీయంగా 24% పెరిగింది (మూర్తి 2b, P <0.05), నియంత్రణతో పోలిస్తే AD కార్టెక్స్‌లో mRNA స్థాయి (మూర్తి 2 డి) యొక్క గణనీయమైన మార్పు లేకుండా.

Image

నియంత్రణ ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) విషయాల నుండి ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో నియంత్రణ శాతంగా సిపిఎల్‌ఎ 2 ( ), ఎస్‌పిఎల్‌ఎ 2 ( బి ) మరియు ఐపిఎల్‌ఎ 2 ( సి ) ప్రోటీన్ (ప్రతినిధి ఇమ్యునోబ్లోట్‌లతో). డేటా ఆప్టికల్ సాంద్రతలు β- ఆక్టిన్‌తో పోలిస్తే. నియంత్రణ ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) విషయాల నుండి ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో సిపిఎల్‌ఎ 2 ( డి ), ఎస్‌పిఎల్‌ఎ 2 ( ) మరియు ఐపిఎల్‌ఎ 2 ( ఎఫ్ ) నియంత్రణలో శాతం ఎంఆర్‌ఎన్ఎ, ఆర్టి-పిసిఆర్ ఉపయోగించి కొలుస్తారు. డేటా ఎండోజెనస్ కంట్రోల్ (β- గ్లోబులిన్) కు సాధారణీకరించబడుతుంది మరియు control C T పద్ధతిని ఉపయోగించి నియంత్రణ (కాలిబ్రేటర్) కు సంబంధించి వ్యక్తీకరించబడుతుంది. మీన్ ± సెమ్, * పి <0.05, ** పి <0.01 మరియు *** పి <0.001.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

Image

మీంటల్ COX-2 ( a ), COX-1 ( b ), mPGES-1 ( e ) మరియు cPGES-2 ( f ) ప్రోటీన్ (ప్రతినిధి ఇమ్యునోబ్లోట్‌లతో) ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో నియంత్రణ శాతం, నియంత్రణ నుండి ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) సబ్జెక్టులు. డేటా ఆప్టికల్ సాంద్రతలు β- ఆక్టిన్‌తో పోలిస్తే. నియంత్రణలు ( n = 10) మరియు AD రోగులు ( n = 10) నుండి ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో COX-2 ( c ), COX-1 ( d ) mPGES-1 ( g ) మరియు cPGES-2 ( h ) mRNA స్థాయిలు. RT-PCR. డేటా ఎండోజెనస్ కంట్రోల్ (β- గ్లోబులిన్) కు సాధారణీకరించబడుతుంది మరియు control C T పద్ధతిని ఉపయోగించి నియంత్రణ (కాలిబ్రేటర్) కు సంబంధించి వ్యక్తీకరించబడుతుంది. మీన్ ± సెమ్, * పి <0.05 మరియు ** పి <0.01.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

MPGES-1 యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు పెరిగాయి

నియంత్రణలతో పోలిస్తే AD రోగులలో mPGES-1 ప్రోటీన్ (82%, P <0.01, Figure 2e) మరియు mRNA స్థాయిలు (3.1 రెట్లు, P <0.01, Figure 2g ద్వారా) గణాంకపరంగా గణనీయమైన పెరుగుదల కనుగొనబడింది. నియంత్రణలతో పోలిస్తే AD రోగులలో మీన్ ప్రోటీన్ (65%, పి <0.01, మూర్తి 2 ఎఫ్) మరియు ఎంఆర్ఎన్ఎ (0.32 రెట్లు, పి <0.01, మూర్తి 2 హెచ్) స్థాయిలు గణనీయంగా తగ్గాయి.

12- మరియు 15-LOX యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు పెరిగాయి

కంట్రోల్ ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌తో పోల్చితే AD లో 12- మరియు 15-LOX యొక్క సగటు ప్రోటీన్ స్థాయిలు వరుసగా 82% ( P <0.01) మరియు 35% ( P <0.01), (గణాంకాలు 3 బి మరియు సి), గణనీయంగా పెరిగాయి. సమూహాల మధ్య 5-లాక్స్ ప్రోటీన్ స్థాయి గణనీయంగా మార్చబడలేదు (మూర్తి 3 ఎ). నియంత్రణ మెదడుతో పోల్చితే AD లో 12- మరియు 15-LOX యొక్క సగటు mRNA స్థాయిలు వరుసగా మూడు రెట్లు ( P <0.01) మరియు 2.6 రెట్లు ( P <0.05) పెరిగాయి (గణాంకాలు 3f మరియు g), అయితే 5-LOX mRNA గణనీయంగా మార్చబడలేదు ( పి > 0.05, మూర్తి 3 ఇ).

Image

నియంత్రణ ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) నుండి ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో మీన్ 5-లాక్స్ ( ), 12-లాక్స్ ( బి ) 15-లాక్స్ ( సి ) మరియు పి 450 ఎపోక్సిజనేస్ ( డి ) ప్రోటీన్ స్థాయిలు (ప్రతినిధి ఇమ్యునోబ్లోట్‌లతో) విషయాలను. బార్ గ్రాఫ్‌లు LOX ల యొక్క ఆప్టికల్ సాంద్రత మరియు p450 ఎపోక్సిజనేజ్ β- ఆక్టిన్‌కు నిష్పత్తులు, ఇవి నియంత్రణ శాతంగా వ్యక్తీకరించబడతాయి. 5-LOX ( e ), 12-LOX ( f ) 15-LOX ( g ) మరియు p450 ఎపోక్సిజనేజ్ ( h ) mRNA స్థాయిలు పోస్ట్‌మార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో నియంత్రణ ( n = 10) మరియు బైపోలార్ డిజార్డర్ ( n = 10) విషయాల నుండి కొలుస్తారు. RT-PCR ఉపయోగించి. AD లో TO T లు పద్ధతిని ఉపయోగించి ఎండోజెనస్ కంట్రోల్ (β- గ్లోబులిన్) కు సాధారణీకరించబడిన మరియు నియంత్రణ (కాలిబ్రేటర్) కు సంబంధించి AD లోని LOX లు మరియు p450 ఎపోక్సిజనేస్ స్థాయిలు డేటా. మీన్ ± సెమ్, * పి <0.05, ** పి <0.01, *** పి <0.001.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

TXS యొక్క మీన్ ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు AD మరియు నియంత్రణ మెదడు మధ్య గణనీయంగా తేడా లేదు (డేటా చూపబడలేదు). నియంత్రణలతో పోలిస్తే AD మెదడుల్లో మీన్ ప్రోటీన్ (36%) మరియు పి 450 ఎపోక్సిజనేజ్ యొక్క mRNA (0.5 రెట్లు) స్థాయిలు గణనీయంగా తగ్గాయి (గణాంకాలు 3 డి మరియు హెచ్).

పెరిగిన ప్రోఇన్‌ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్లు మరియు ఆస్ట్రోసైట్లు మరియు గ్లియా యొక్క గుర్తులను

పోస్ట్‌మార్టం AD మెదళ్ళు నియంత్రణలతో పోలిస్తే (మూర్తి 4 ఎ మరియు బి) ఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్స్ IL-1β (3.3 రెట్లు) మరియు TNF-α (2.06 రెట్లు) యొక్క మెదడు ప్రోటీన్ స్థాయిలను గణనీయంగా పెంచాయి. ఈ ఎలివేషన్లు వరుసగా IL-1β (1.94 రెట్లు) మరియు TNF-α (1.6 రెట్లు) (గణాంకాలు 4 సి మరియు డి) యొక్క mRNA స్థాయిలను గణనీయంగా పెంచాయి. ఆస్ట్రోసైట్లు మరియు గ్లియా యొక్క గుర్తులు, GFAP ప్రోటీన్ (149%) మరియు mRNA (2.89 రెట్లు), అలాగే మైక్రోగ్లియల్ గుర్తులను CD11B ప్రోటీన్ (150%) మరియు mRNA (1.79 రెట్లు) పోస్ట్‌మార్టం AD మెదడులో నియంత్రించబడ్డాయి (గణాంకాలు 4e మరియు ఎఫ్).

Image

నియంత్రణ ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) విషయాల నుండి ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో మీన్ IL-1β ( ), టిఎన్‌ఎఫ్- α ( బి ), జిఎఫ్‌ఎపి ( సి ) మరియు సిడి 11 బి ( డి ) ప్రోటీన్ స్థాయిలు (ప్రతినిధి ఇమ్యునోబ్లోట్‌లతో). బార్ గ్రాఫ్‌లు IL-1β, TNF-α, GFAP మరియు CD11B యొక్క ఆప్టికల్ సాంద్రతల నిష్పత్తులు β- ఆక్టిన్, ఇవి నియంత్రణ శాతంగా వ్యక్తీకరించబడతాయి. నియంత్రణ ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) విషయాల నుండి పోస్టుమార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో IL-1β ( e ), TNF- f ( f ), GFAP ( g ) మరియు CD11B ( h ) mRNA స్థాయిలు, RT- ఉపయోగించి కొలుస్తారు. PCR. AD లో T-1β, TNF-α, GFAP మరియు CD11B స్థాయిలు ఎండోజెనస్ కంట్రోల్ (β- గ్లోబులిన్) కు సాధారణీకరించబడతాయి మరియు control C T పద్ధతిని ఉపయోగించి నియంత్రణ (కాలిబ్రేటర్) కు సంబంధించి ఉంటాయి. మీన్ ± సెమ్, * పి <0.05, ** పి <0.01, *** పి <0.001.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

సెల్యులార్ నష్టం మరియు నష్టం యొక్క సూచనలు

నియంత్రణకు సంబంధించి AD మెదడు నుండి పోస్ట్‌మార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్ యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు గణనీయంగా తగ్గాయి (గణాంకాలు 5a-d). న్యూరాన్-స్పెసిఫిక్ ఎనోలేస్ యొక్క మీన్ ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు AD మరియు కంట్రోల్ మెదడు మధ్య గణనీయంగా తేడా లేదు (డేటా చూపబడలేదు).

Image

మీన్ సినాప్టోఫిసిన్ ( ) మరియు డ్రెబ్రిన్ ( బి ) ప్రోటీన్ (ప్రతినిధి ఇమ్యునోబ్లోట్‌లతో) నియంత్రణలో ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్. డేటా సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్ ప్రోటీన్ల యొక్క ఆప్టికల్ సాంద్రతలు β- ఆక్టిన్‌కు, ఇవి నియంత్రణ శాతంగా వ్యక్తీకరించబడతాయి. పోస్ట్‌మార్టం నియంత్రణ ( n = 10) మరియు AD ( n = 10) ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్ ( సి ) యొక్క mRNA స్థాయిలు, RT-PCR ఉపయోగించి కొలుస్తారు. Data C T పద్ధతిని ఉపయోగించి, ఎండోజెనస్ కంట్రోల్ (β- గ్లోబులిన్) కు సాధారణీకరించబడిన మరియు నియంత్రణ స్థాయికి (కాలిబ్రేటర్) సాపేక్షంగా ఉన్న AD రోగులలో సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్ స్థాయిలు డేటా. మీన్ ± సెమ్ మరియు * పి <0.05, *** పి <0.001.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

మెదడు వేరియబుల్స్‌తో పరస్పర సంబంధాలు

AD మెదడులోని ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిల మధ్య పియర్సన్ సహసంబంధాలు ఒకవైపు విడిగా చికిత్స చేయబడ్డాయి, మరియు పోస్టుమార్టం విరామం, వయస్సు మరియు pH మరోవైపు, గణాంకపరంగా చాలా ముఖ్యమైనవి ( P > 0.05) (టేబుల్ 2). మూడు పారామితుల సగటు విలువలు AD మరియు నియంత్రణ సమూహాల మధ్య గణనీయంగా తేడా లేదు.

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

చర్చా

పోస్టుమార్టం AD రోగుల నుండి ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్, న్యూరోఇన్ఫ్లమేటరీ గుర్తులను నియంత్రించడంతో పాటు, చెదిరిన AA క్యాస్కేడ్ గుర్తులను చూపించింది. మైక్రోగ్లియల్ సెల్ మార్కర్, సిడి 11 బి మరియు ఆస్ట్రోసైటిక్ మార్కర్ జిఎఫ్ఎపి వంటి ప్రోఇన్ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్స్, ఐఎల్ -1β మరియు టిఎన్ఎఫ్- increased పెంచబడ్డాయి. సినాప్టోఫిసిన్ మరియు డ్రెబ్రిన్, ప్రీ- మరియు పోస్ట్‌నాప్టిక్ గుర్తులను AD మెదడులో గణనీయంగా తగ్గించారు. మొత్తంగా, ఈ డేటా AD మెదడులోని న్యూరానల్ డ్యామేజ్‌కి అనుబంధంగా అధికంగా నియంత్రించబడిన AA జీవక్రియ మరియు సైటోకిన్ ఉత్పత్తికి ఒక పాత్రకు మద్దతు ఇస్తుంది.

AD రోగులలో పెరిగిన మెదడు AA విలీనానికి అనుగుణంగా, 20 పోస్ట్‌మార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ నియంత్రణలతో పోలిస్తే cPLA 2 -IVA యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలను పెంచింది. సెరిబ్రల్ కార్టెక్స్ 39 మరియు పోస్టుమార్టం AD మెదడు యొక్క హిప్పోకాంపల్ ప్రాంతాలలో ఇలాంటి పరిశీలనలు నివేదించబడ్డాయి. [40] ఈ పెరుగుదల అమిలాయిడ్ of ఉండటం వల్ల సంభవించవచ్చు. ఎలుక కార్టికల్ న్యూరాన్ల యొక్క తక్కువ సాంద్రత కలిగిన కరిగే అమిలోయిడ్ β (1–40) లేదా అమిలోయిడ్ β (1–42) పెప్టైడ్‌తో చికిత్స ఫలితంగా సిపిఎల్‌ఎ యొక్క అస్థిరమైన పున oc స్థాపనతో సంబంధం ఉన్న AA యొక్క ప్రారంభ కాల్షియం-ఆధారిత విడుదల ఏర్పడింది. 2 . [41] పోస్ట్‌మార్టం AD మెదడులో మరొక కాల్షియం-ఆధారిత AA- విడుదల ఎంజైమ్ sPLA 2 కూడా పెరిగింది. పోస్ట్‌మార్టం హిప్పోకాంపస్‌లో మరియు AD రోగుల నుండి సెరెబ్రోస్పానియల్ ద్రవంలో కూడా పెరుగుదల నమోదైంది. 42, 43 మళ్ళీ ఇది AD మెదడులో β- అమిలాయిడ్ పెప్టైడ్ ఉండటం వల్ల సంభవించవచ్చు. ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ కాల్షియం-స్వతంత్ర ఐపిఎల్‌ఎ 2 -విఐ ప్రోటీన్ మరియు ఎమ్‌ఆర్‌ఎన్ఎ స్థాయిలు AD మెదడులో గణనీయంగా తగ్గాయి. ఈ ఎంజైమ్ పొర ఫాస్ఫోలిపిడ్ నుండి మరొక ముఖ్యమైన n-3 పాలీఅన్‌శాచురేటెడ్ కొవ్వు ఆమ్లం, డోకోసాహెక్సేనోయిక్ ఆమ్లంను విడుదల చేస్తుంది. ఐపిఎల్‌ఎ 2 యొక్క ఇదే విధమైన క్రమబద్దీకరణ ఎన్ -3 పాలీఅన్‌శాచురేటెడ్ ఫ్యాటీ యాసిడ్-కోల్పోయిన ఎలుకలతో పాటు ఐపిఎల్‌ఎ 2 నాకౌట్ ఎలుకలలో కూడా కనిపించింది. 44, 45 AD లో ఐపిఎల్‌ఎ 2 వ్యక్తీకరణలో గణనీయమైన తగ్గుదల న్యూరోడెజెనరేటివ్ డిజార్డర్స్‌లో పరివర్తన చెందిన ఐపిఎల్‌ఎ 2 జన్యువు యొక్క నివేదికకు have చిత్యం కలిగి ఉండవచ్చు. 46

AA ను COG-1 మరియు COX-2 ద్వారా PGH 2 కు జీవక్రియ చేస్తారు. COX-1 రాజ్యాంగబద్ధమైనది, అయితే COX-2 ప్రేరేపించలేని ఎంజైమ్. COX-1 mRNA లో గణనీయమైన మార్పు లేకుండా AD మెదడులో రెండు ఎంజైమ్‌ల ప్రోటీన్ స్థాయిలు గణనీయంగా పెరిగాయి. పిజిహెచ్ 2 ను పిపిఇ 2 కి ఎమ్‌పిజిఇఎస్ మరియు సిపిజిఇఎస్ చేత మరింత జీవక్రియ చేస్తారు. AD మెదడులోని cPGES ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలలో గణనీయమైన తగ్గుదలతో mPGES యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు గణనీయంగా పెరిగాయి. ఈ ఫలితాలకు అనుగుణంగా, అధ్యయనాలు AD మెదడులో హిప్పోకాంపల్ COX-1 మరియు ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ COX-2 స్థాయిలను పెంచాయి. [47 ] MPGES ఎంజైమ్, PGE 2 యొక్క ఉత్పత్తి, AD రోగుల నుండి సెరెబ్రోస్పానియల్ ద్రవం పెరుగుతుందని నివేదించబడింది. [48] మెదడులో β- అమిలాయిడ్ పెప్టైడ్ ఉండటం వల్ల ఈ మార్పులు తలెత్తుతాయి. 49, 50, 51 ఇటీవలి అధ్యయనం AD రోగుల పోస్ట్‌మార్టం ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్‌లో PG ట్రాన్స్‌పోర్టర్‌కు తగ్గిన రోగనిరోధక శక్తిని సూచిస్తుంది. [52] ఈ మార్పులు పెరిగిన ప్రోఇన్‌ఫ్లమేటరీ ఉత్పత్తి PGE 2 కు దారితీయవచ్చు.

AA 5-, 12- మరియు 15-LOX వంటి LOX లచే ఇతర బయోయాక్టివ్ మెటాబోలైట్లకు కూడా పంపబడుతుంది. AD మెదడులో LOXs 12 మరియు 15 (టైప్ 1) యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు గణనీయంగా పెరిగాయి. ఈ పరిశీలనకు అనుగుణంగా, పోస్ట్‌మార్టం AD మెదడు LOX12 / 15 కు పెరిగిన రోగనిరోధక శక్తిని మరియు 12/15-హైడ్రాక్సీఇకోసాటెట్రాయినోయిక్ ఆమ్లాల స్థాయిలను, ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ మరియు తాత్కాలిక ప్రాంతాలలో 12/15-LOX యొక్క జీవక్రియ ఉత్పత్తులు చూపించింది. [53] ఈ పెరుగుదల మెదడు లిపిడ్ పెరాక్సిడేషన్‌తో నేరుగా సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. నియంత్రణతో పోలిస్తే AD మెదడులో ఫ్రంటల్ కార్టెక్స్ 5-లాక్స్ గణనీయంగా మారలేదు. దీనికి విరుద్ధంగా, AD మెదడులో తగ్గిన హిప్పోకాంపల్ 5-లాక్స్ ఇమ్యునోరేయాక్టివిటీ నివేదించబడింది. ఈ వ్యత్యాసం ప్రాంతీయ వ్యత్యాసాలకు సంబంధించినది కావచ్చు. ఇతర AA క్యాస్కేడ్ గుర్తులను, TXS యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు, పోస్టుమార్టం AD మెదడులో గణనీయంగా మారలేదు. నియంత్రణతో పోలిస్తే AD మెదడులో సైటోక్రోమ్ p450 ఎపోక్సిజనేజ్ యొక్క ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలు గణనీయంగా తగ్గాయి. ఈ ఎంజైమ్ ద్వారా ఉత్పత్తి చేయబడిన ఎపోక్సిఇకోసాట్రినోయిక్ ఆమ్లం న్యూరోప్రొటెక్టివ్ కావచ్చు, 55, 56 తగ్గిన మెదడు ప్రోటీన్ మరియు AD లోని సైటోక్రోమ్ p450 ఎపోక్సిజనేజ్ యొక్క mRNA స్థాయిలు న్యూరోప్రొటెక్టివ్ ప్రక్రియల నష్టాన్ని ప్రతిబింబిస్తాయి.

AA క్యాస్కేడ్ గుర్తుల పెరుగుదల IL-1β మరియు TNF-including తో సహా ప్రోఇన్‌ఫ్లమేటరీ సైటోకిన్‌ల పెరుగుదల వలన సంభవించవచ్చు. మైక్రోగ్లియాను ప్రేరేపించడం ద్వారా release- అమిలాయిడ్ AA విడుదలకు కారణమవుతుందనే అధ్యయనాల ఆధారంగా ఈ భావన IL-1β మరియు TNF- 57, 57, 58 యొక్క స్రావం మరియు సిపిఎల్‌ఎ 2 -ఐవిఎ, ఎస్‌పిఎల్‌ఎ 2 -IIA యొక్క ద్వితీయ పెరిగిన లిప్యంతరీకరణకు దారితీసింది., మరియు COX-2. సెల్ సంస్కృతి అధ్యయనాలు IL-1β మరియు TNF-both రెండూ సిపిఎల్‌ఎ 2 , ఎస్‌పిఎల్‌ఎ 2 మరియు సిఒఎక్స్ -2 జన్యువులను అణు కారకం-కప్పా బి-ఆధారిత పద్ధతిలో, 59, 60, 61, 62 అణు కారకంగా ట్రాన్స్‌క్రిప్షన్‌ను ప్రేరేపించగలవని చూపించాయి. ఈ జన్యువుల ప్రమోటర్ ప్రాంతాలలో కప్పా బి బైండింగ్ సైట్లు ఉన్నాయి. 63, 64, 65

AD మెదడు నియంత్రణలతో పోలిస్తే డ్రెబ్రిన్ ప్రోటీన్ మరియు mRNA స్థాయిలలో తగ్గుదల చూపిస్తుంది. పోస్ట్‌నాప్టిక్ మార్కర్, డ్రెబ్రిన్ యొక్క తగ్గిన ప్రోటీన్ మరియు ఎమ్‌ఆర్‌ఎన్ఎ స్థాయిలు సినాప్టిక్ నష్టాన్ని సూచిస్తున్నాయి, మరియు అధ్యయనాలు తక్కువ మెదడు డ్రెబ్రిన్ స్థాయిలు మరియు మానవులలో చిత్తవైకల్యం పెరిగే ప్రమాదం, 66, 67, 68, 69 AD రోగులతో సహా సూచిస్తున్నాయి. [70] అదేవిధంగా, బైపోలార్ డిజార్డర్ మరియు స్కిజోఫ్రెనియా వంటి ఇతర మానసిక రోగాలలో డ్రెబ్రిన్ తగ్గుతుంది, దీనిలో న్యూరోకాగ్నిటివ్ బలహీనతలు సాధారణం. 71

ఎలివేటెడ్ IL-1β మరియు TNF-α స్థాయిలు మరియు AA క్యాస్కేడ్ ఎంజైమ్‌ల యొక్క పెరిగిన వ్యక్తీకరణ న్యూరానల్ డ్యామేజ్ ప్రారంభంలో చిక్కుకున్నాయి, [ 16] AD లో అభిజ్ఞా-ప్రవర్తనా బలహీనతకు దోహదం చేస్తుంది. AD యొక్క ట్రాన్స్జెనిక్ మౌస్ మోడల్ cPLA 2 యొక్క ఎత్తైన స్థాయిలను చూపించింది, మరియు cPLA 2 నిరోధం లేదా తొలగింపు అభిజ్ఞా పనితీరును మెరుగుపరిచింది. [21] ఈ పరిశీలనలు న్యూరోఇన్ఫ్లమేటరీ మరియు AA క్యాస్కేడ్ మార్గాల యొక్క ఎంపిక నిరోధం అభిజ్ఞా బలహీనతను తగ్గించగలదనే భావనకు మద్దతు ఇస్తుంది. కొన్ని క్లినికల్ అధ్యయనాలు హెచ్ఐవి -1 అనుబంధ చిత్తవైకల్యం రోగులలో, 23, 24 లో లిథియం మరియు సోడియం వాల్ప్రోయేట్ వంటి మూడ్ స్టెబిలైజర్లు ప్రయోజనకరంగా ఉన్నాయని సూచిస్తున్నాయి మరియు ఈ రెండు ఏజెంట్లు న్యూరోఇన్ఫ్లమేషన్- మరియు ఎన్ -మీథైల్-డి -అస్పార్టేట్-ప్రేరిత అప్‌గ్రేలేటెడ్ AA క్యాస్కేడ్ గుర్తులను ఎలుక మెదడు. 10, 72, 73 ఒక ప్రాధమిక ఇమేజింగ్ అధ్యయనం AD మెదడులో AA జీవక్రియ విస్తృతంగా పెరిగినట్లు చూపిస్తుంది, ప్రత్యేకించి సక్రియం చేయబడిన మైక్రోగ్లియాతో వృద్ధాప్య (న్యూరిటిక్) ఫలకాలు అధిక సాంద్రత ఉన్నట్లు నివేదించబడిన ప్రాంతాలలో. న్యూరోఇన్ఫ్లమేషన్తో సంబంధం ఉన్న అధికంగా నియంత్రించబడిన AA జీవక్రియను ఎలివేషన్స్ సూచించే మేరకు, AD- మరియు ఇతర మెదడు వ్యాధులతో బాధపడుతున్న రోగులలో న్యూరోఇన్ఫ్లమేషన్‌ను పరిశీలించడానికి 1- (11) C-AA తో పాసిట్రాన్ ఎమిషన్ టోమోగ్రఫీని ఉపయోగించవచ్చు. 20, 74 సరైనది అయితే, పెరిగిన AA చిత్రం వ్యాధి పురోగతి యొక్క జీవసంబంధమైన గుర్తుగా ఉంటుంది మరియు చికిత్సా సామర్థ్యాన్ని అంచనా వేయడానికి ఉపయోగించవచ్చు.

AD మెదడులోని AA క్యాస్కేడ్ మార్పులు బైపోలార్ డిజార్డర్ రోగుల పోస్ట్‌మార్టం మెదడులో నివేదించబడిన మార్పులను పాక్షికంగా అతివ్యాప్తి చేస్తాయి, ఇందులో ఎక్సైటోటాక్సిసిటీ మరియు న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేషన్ పాత్ర ఉన్నట్లు భావిస్తారు. [75 ] బైపోలార్ డిజార్డర్‌లో, మెదడు cPLA 2, sPLA 2 మరియు COX-2 వ్యక్తీకరణలు నియంత్రించబడతాయి. అందువల్ల, ఇక్కడ గుర్తించిన మార్పులు AD కి ప్రత్యేకమైనవి కాకపోవచ్చు, కాని సాధారణంగా బహుళ దీర్ఘకాలిక మరియు ప్రగతిశీల న్యూరోడెజెనరేటివ్ మరియు న్యూరోసైకియాట్రిక్ రుగ్మతలలో సంభవించే ఎక్సిటోటాక్సిక్ మరియు ఇన్ఫ్లమేటరీ ప్రక్రియలకు సంబంధించినవి.

పియర్సన్ సహసంబంధం AD లేదా నియంత్రణ మెదడుల్లోని mRNA లేదా ప్రోటీన్ స్థాయిలు పోస్టుమార్టం విరామం, మెదడు pH లేదా విషయం యొక్క వయస్సుతో గణనీయంగా సంబంధం కలిగి ఉండవని చూపించాయి మరియు ఈ పారామితుల సగటు విలువలు రెండు సమూహాల మధ్య గణనీయంగా తేడా లేదు. ఏదేమైనా, భవిష్యత్ అధ్యయనాలు స్కిజోఫ్రెనియా లేదా యూనిపోలార్ డిప్రెషన్ లేదా పార్కిన్సన్ వ్యాధితో బాధపడుతున్న రోగుల నుండి మెదడులోని AA క్యాస్కేడ్ గుర్తులను వ్యాధి విశిష్టతను పరీక్షించడానికి పరిశీలించాలి.

ముగింపులో, AD మెదడు సినాప్టిక్ గుర్తులను కోల్పోవటంతో సంబంధం ఉన్న న్యూరోఇన్ఫ్లమేటరీ మరియు AA క్యాస్కేడ్ గుర్తులను చూపించింది, ఇది అభిజ్ఞా బలహీనత మరియు AD వ్యాధి యొక్క పురోగతిలో పాత్రను కలిగి ఉంటుంది. AA క్యాస్కేడ్-ప్రేరిత మార్గాల యొక్క అటెన్యుయేషన్ AD రోగులకు చికిత్స చేయడానికి ఒక వ్యూహం కావచ్చు.