మద్యం దుర్వినియోగానికి కొత్త సంభావ్య చికిత్సా లక్ష్యంగా 11β- హైడ్రాక్సీస్టెరాయిడ్ డీహైడ్రోజినేస్ నిరోధం | అనువాద మనోరోగచికిత్స

మద్యం దుర్వినియోగానికి కొత్త సంభావ్య చికిత్సా లక్ష్యంగా 11β- హైడ్రాక్సీస్టెరాయిడ్ డీహైడ్రోజినేస్ నిరోధం | అనువాద మనోరోగచికిత్స

Anonim

విషయము

  • వ్యసనం
  • మాలిక్యులర్ న్యూరోసైన్స్

నైరూప్య

మద్యం దుర్వినియోగానికి కొత్త మరియు మరింత ప్రభావవంతమైన చికిత్సల గుర్తింపు ప్రాధాన్యతగా ఉంది. ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం గ్లూకోకార్టికాయిడ్లను సక్రియం చేస్తుంది, ఇది ఆల్కహాల్ యొక్క బలోపేత లక్షణాలలో కీలక పాత్ర పోషిస్తుంది. 11β- హైడ్రాక్సీస్టెరాయిడ్ డీహైడ్రోజినేస్ (11β-HSD) యొక్క చర్య ద్వారా గ్లూకోకార్టికాయిడ్ ప్రభావాలు కొంతవరకు మాడ్యులేట్ చేయబడతాయి. ఇక్కడ, 11β-HSD ఇన్హిబిటర్ కార్బెనోక్సోలోన్ (CBX, 18β- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం 3β-O- హెమిసుసినేట్) యొక్క ఆల్కహాల్ తీసుకోవడంపై మేము పరీక్షించాము, ఇది పొట్టలో పుండ్లు మరియు పెప్టిక్ అల్సర్ చికిత్స కోసం క్లినిక్‌లో విస్తృతంగా ఉపయోగించబడింది మరియు చురుకుగా ఉంది 11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 ఐసోఫాంలు రెండూ. CBX ఎలుకలు మరియు ఎలుకలలో బేస్లైన్ మరియు అధికంగా త్రాగటం రెండింటినీ తగ్గిస్తుందని మేము గమనించాము. CBβ డయాస్టెరోమర్ 18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం 3β-O- హెమిసూసినేట్ (αCBX), ఇది 11β-HSD2 కోసం ఎంపిక చేసినట్లు మేము కనుగొన్నాము, ఎలుకలలో మద్యపానాన్ని తగ్గించడంలో కూడా ప్రభావవంతంగా ఉంది. అందువల్ల, 11β-HSD నిరోధకాలు అభ్యర్థి మద్యం దుర్వినియోగ of షధాల యొక్క మంచి కొత్త తరగతి కావచ్చు మరియు ఇప్పటికే ఉన్న 11β-HSD నిరోధక మందులు మద్యం దుర్వినియోగ చికిత్స కోసం తిరిగి ఉద్దేశించబడవచ్చు.

పరిచయం

యునైటెడ్ స్టేట్స్లో ఆల్కహాల్ ఎక్కువగా ప్రబలంగా ఉంది, 12 లేదా అంతకంటే ఎక్కువ వయస్సు గల జనాభాలో 6.8 శాతం మంది మద్యపాన ఆధారపడటం లేదా దుర్వినియోగం చేసినట్లు వర్గీకరించారు. [1] మద్యం దుర్వినియోగానికి కొన్ని ఫార్మాకోథెరపీలు ప్రస్తుతం అందుబాటులో ఉన్నాయి మరియు ఇవి పరిమిత సామర్థ్యం మరియు సమ్మతిని మాత్రమే చూపించాయి. 2, 3, 4, 5 అందువల్ల, మద్యం దుర్వినియోగానికి మరింత ప్రభావవంతమైన of షధాల అభివృద్ధి గణనీయమైన అన్‌మెట్ వైద్య అవసరం. 6

ఎలుకలు 7, 8 మరియు మానవులలో గ్లూకోకార్టికాయిడ్ నియంత్రణకు ఆల్కహాల్ అంతరాయం కలిగిస్తుంది. 9, 10, 11, 12, 13 గ్లూకోకార్టికాయిడ్లు ఆల్కహాల్ యొక్క ఉపబల ప్రభావాలలో చిక్కుకున్నాయి, [ 14] మరియు ఆల్కహాల్ ద్వారా గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల క్రియాశీలత ఆధారపడిన ఎలుకలలో ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం మరియు దీర్ఘకాలిక సంయమనం సమయంలో మద్యపానం-కోరిక మరియు మద్యపానం వంటి వాటిలో పాల్గొంటుంది. 15, 16 మైఫెప్రిస్టోన్‌తో దైహిక మరియు ఇంట్రాసెరెబ్రల్ గ్లూకోకార్టికాయిడ్ రిసెప్టర్ విరోధం ఎలుకలలో కంపల్సివ్ ఆల్కహాల్ తాగడాన్ని నిరోధించింది. 13, 15, 16, 17 మానవులలో, ఒత్తిడికి ప్రతిస్పందనగా అధిక అడ్రినల్ సున్నితత్వం (కార్టిసాల్ నుండి కార్టికోట్రోపిన్ నిష్పత్తి) అధిక మద్యపానానికి పున pse స్థితికి ఎక్కువ అవకాశం కలిగి ఉన్నట్లు కనుగొనబడింది, [ 12] అయితే మైఫెప్రిస్టోన్‌తో గ్లూకోకార్టికాయిడ్ రిసెప్టర్ వైరుధ్యం మద్యం కోరిక మరియు మద్యపానాన్ని గణనీయంగా తగ్గించింది. గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల యొక్క కణజాల-నిర్దిష్ట ప్రతిస్పందనను రూపొందించడానికి దోహదపడే ప్రీ-గ్రాహకాలుగా పనిచేసే 11β- హైడ్రాక్సీస్టెరాయిడ్ డీహైడ్రోజినేస్ (11β-HSD) ఐసోజైమ్‌ల చర్య ద్వారా గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల ప్రభావాలు లక్ష్య కణాలలో మాడ్యులేట్ చేయబడతాయి. 18, 19 ముఖ్యంగా, 11β-HSD1, సాధారణంగా గ్లూకోకార్టికాయిడ్ గ్రాహకంతో కలెక్టలైజ్ చేయబడి, 11-కీటో (జడ) గ్లూకోకార్టికాయిడ్లైన కార్టిసోన్ మరియు ఎలుకలలో 11β- డీహైడ్రోకార్టికోస్టెరాన్, 11-హైడ్రాక్సీ (క్రియాశీల) గ్లూకోకార్టికాయిడ్లుగా మారుస్తుంది. గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల ప్రభావాలను పెంచడానికి మానవులలో మరియు ఎలుకలలో కార్టికోస్టెరాన్ వరుసగా. 18, 19 11β-HSD2 యొక్క రివర్స్ రియాక్షన్ కొన్ని మినరల్ కార్టికోయిడ్ రిసెప్టర్ (MR) లో క్లాసిక్ ఆల్డోస్టెరాన్-సెలెక్టివ్ టార్గెట్ టిష్యూస్ (దూర నెఫ్రాన్, పెద్దప్రేగు, చెమట గ్రంథి) వంటి ఎక్స్‌ప్రెస్సింగ్ కణాలలో స్థానిక గ్లూకోకార్టికాయిడ్ ప్రతిస్పందనలను పెంచుతుంది, అయితే ఇతరులలో కాకపోయినా అనేక MR- వ్యక్తీకరించే మెదడు ప్రాంతాలు. [20] ఆల్కహాల్ యొక్క ఉపబల ప్రభావాలను మధ్యవర్తిత్వం చేయడంలో గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల పాత్రను బట్టి, 14, 15 ఆల్కహాల్ మద్యపానంపై గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల మాడ్యులేటింగ్ ప్రభావాలకు 11β-HSD యొక్క ance చిత్యం తెలియదు.

కార్బెనోక్సోలోన్ (సిబిఎక్స్, 3β- హైడ్రాక్సీ -11-ఆక్సూలియన్ -12-ఎన్ -30-ఓయిక్ ఆమ్లం 3-హెమిసుసినేట్) గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం యొక్క ఉత్పన్నం, ఇది లైకోరైస్‌లో ఉండే అణువు. 18, 19 సిబిఎక్స్ నాన్సెలెక్టివ్ 11β-HSD ఇన్హిబిటర్ 21, ఇది పొట్టలో పుండ్లు మరియు పెప్టిక్ అల్సర్ చికిత్స కోసం చాలాకాలంగా ఉపయోగించబడింది. [22 ] లక్ష్య కణజాలాలలో గ్లూకోకార్టికాయిడ్ జీవక్రియపై దాని మాడ్యులేటరీ పాత్రతో పాటు, CBX గ్యాప్ జంక్షనల్ కమ్యూనికేషన్‌ను కూడా నిరోధిస్తుంది, శక్తి వద్ద అనేక ఆర్డర్లు అధికంగా ఉంటాయి. 23

గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల చర్యలను మాడ్యులేట్ చేయగల సామర్థ్యం ఉన్నందున, సిబిఎక్స్ మరియు దాని 18α డయాస్టెరోమర్, 18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం 3β-O- హెమిసుసినేట్ (α సిబిఎక్స్) ఎలుకలలో ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం తగ్గిస్తుందనే పరికల్పనను ఇక్కడ మేము పరీక్షించాము. ఈ అణువులు ఎలుకలలో మద్యపానాన్ని బేస్‌లైన్ మరియు అధికంగా త్రాగే మోడళ్లలో తగ్గించగల సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉన్నాయని మేము చూపిస్తాము, తద్వారా ఆల్కహాల్ వాడకం రుగ్మత చికిత్సకు కొత్త లక్ష్యాలను వాగ్దానం చేస్తున్నాము. CCBX మౌస్‌లోని 11β-HSD2 యొక్క సెలెక్టివ్ ఇన్హిబిటర్ అని కూడా మేము చూపిస్తాము.

సామాగ్రి మరియు పద్ధతులు

డ్రగ్స్

సిబిఎక్స్, 18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం మరియు 18β- గ్లైసైర్రెటినిక్ టోక్రిస్ (బ్రిస్టల్, యుకె) నుండి కొనుగోలు చేయబడ్డాయి; αCBX కస్టమ్ 18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం (టోక్రిస్) నుండి సంశ్లేషణ చేయబడింది.

విషయము

ప్రయోగాల ప్రారంభంలో 225-275 గ్రా బరువున్న వయోజన మగ విస్టార్ ఎలుకలు (చార్లెస్ రివర్, విల్మింగ్టన్, ఎంఏ, యుఎస్ఎ), పంజరానికి రెండు నుండి మూడు సమూహాలలో ఉంచబడ్డాయి. వయోజన మగ C57BL / 6J ఎలుకలు (ది జాక్సన్ లాబొరేటరీ, బార్ హార్బర్, ME, USA) త్రాగే సెషన్లలో తప్ప బోనులో నాలుగు చొప్పున ఉంచబడ్డాయి. ఎలుకలన్నీ ఉష్ణోగ్రత-నియంత్రిత (22 ° C) వివేరియంలో 12 గం / 12 గం కాంతి / చీకటి చక్రంలో ఉంచబడ్డాయి, ప్రవర్తనా పరీక్ష సమయంలో తప్ప ఆహారం మరియు నీటికి ప్రకటన స్వేచ్ఛతో . కాంతి / చీకటి చక్రం యొక్క చీకటి దశలో ఆపరేటర్ మరియు పరిమిత-యాక్సెస్ తాగుడు పరీక్షలు జరిగాయి. ప్రయోగశాల జంతువుల సంరక్షణ మరియు ఉపయోగం కోసం నేషనల్ ఇన్స్టిట్యూట్ ఆఫ్ హెల్త్ గైడ్‌కు కట్టుబడి ఉన్న అన్ని విధానాలు మరియు స్క్రిప్స్ రీసెర్చ్ ఇనిస్టిట్యూట్ యొక్క ఇనిస్టిట్యూషనల్ యానిమల్ కేర్ అండ్ యూజ్ కమిటీ ఆమోదించింది.

ఎలుక పనిచేసే స్వీయ పరిపాలన

స్వీయ-పరిపాలన సెషన్లు ప్రామాణిక ఆపరేటింగ్ కండిషనింగ్ గదులలో (మెడ్ అసోసియేట్స్, సెయింట్ ఆల్బన్స్, విటి, యుఎస్ఎ) జరిగాయి. ఎలుకలు గతంలో నివేదించిన విధంగా మద్యం స్వీయ-నిర్వహణ కోసం శిక్షణ పొందాయి. మొదట, ఎలుకలకు ఆల్కహాల్ (10% w / v) మరియు వారి ఇంటి బోనులలో 1 రోజు నీరు ఉచిత ఎంపికను మద్యం రుచికి అలవాటు చేయడానికి ఇవ్వబడింది. రెండవది, ఎలుకలను ఒక లివర్ (కుడి లివర్) కు ప్రాప్యతతో ఆపరేట్ ఛాంబర్లలో రాత్రిపూట సెషన్‌కు గురిచేసేవారు, ఇది స్థిర-నిష్పత్తి 1 షెడ్యూల్‌లో నీటిని పంపిణీ చేస్తుంది, ఇక్కడ ప్రతి లివర్ ప్రెస్ 0.1 మి.లీ ద్రావణంతో బలోపేతం అవుతుంది. ఈ శిక్షణ సమయంలో ఆహారం అందుబాటులో ఉంది. మూడవది, 1 రోజు సెలవు తరువాత, ఎలుకలను 1 రోజుకు 2 గం సెషన్ (స్థిర-నిష్పత్తి 1) మరియు మరుసటి రోజు 1 గం సెషన్ (స్థిర-నిష్పత్తి 1) కు గురి చేశారు, ఒక లివర్ ఆల్కహాల్ (కుడి లివర్) ను పంపిణీ చేస్తుంది. అన్ని తదుపరి సెషన్లు 30 నిమిషాల పాటు కొనసాగాయి, మరియు స్థిరమైన తీసుకోవడం తీసుకునే వరకు రెండు లివర్లు అందుబాటులో ఉన్నాయి (ఎడమ లివర్: నీరు; కుడి లివర్: ఆల్కహాల్). ఈ విధానం పూర్తయిన తర్వాత, జంతువులకు 10% (w / v) ఆల్కహాల్ ద్రావణం మరియు నీటిని స్థిర-నిష్పత్తి 1 ఉపబల షెడ్యూల్‌లో స్వీయ-నిర్వహణకు అనుమతించారు.

ఎలుక మద్యం ఆవిరి బహిర్గతం

ఎలుకలు గతంలో వివరించిన విధంగా దీర్ఘకాలిక, అడపాదడపా ఆల్కహాల్ ఆవిరి ద్వారా బహిర్గతం చేయబడ్డాయి. [15] అవి 14 h ఆన్ (ఆవిరి ఎక్స్పోజర్ సమయంలో రక్తంలో ఆల్కహాల్ స్థాయిలు 150 మరియు 250 mg% మధ్య ఉంటాయి) మరియు 10 h ఆఫ్ అవుతాయి, ఈ సమయంలో తీవ్రమైన ఉపసంహరణకు ప్రవర్తనా పరీక్ష జరిగింది (అనగా, ఆవిరి ఆపివేయబడిన తర్వాత 6–8 h మెదడు మరియు రక్త ఆల్కహాల్ స్థాయిలు చాలా తక్కువ. ఈ నమూనాలో, ఎలుకలు ప్రేరణ మరియు సోమాటిక్ ఉపసంహరణ సంకేతాలను ప్రదర్శిస్తాయి. 15, 17, 25, 26 డిపెండెంట్ ఎలుకలు పరీక్షకు ముందు కనీసం రెండు నెలలు ఆవిరికి గురయ్యాయి. ఆధారపడని ఎలుకలను ఆవిరి గదులలో ఉంచారు, కానీ నియంత్రణ ప్రయోజనం కోసం గాలికి గురయ్యాయి.

సాచరిన్-తీయబడిన నీటి స్వీయ-పరిపాలన కోసం ఎలుకల ప్రత్యేక సమితిని పరీక్షించారు. మునుపటి అధ్యయనాలు 15 ఆధారంగా తక్కువ సాచరిన్ గా ration త (0.004% w / v) ను ఆల్కహాల్ మాదిరిగానే ప్రతిస్పందన రేటును నిర్వహించడానికి ఉపయోగించాము. ఈ ప్రయోగం కోసం శిక్షణ ఆల్కహాల్‌కు సమానంగా ఉంటుంది మరియు సాచరిన్ ద్రావణాన్ని ఉపయోగించారు తప్ప.

ఆల్కహాల్ స్వీయ-పరిపాలనపై సిబిఎక్స్ ప్రభావాన్ని పరిశోధించడానికి, ఆల్కహాల్ ఆవిరి ఎక్స్పోజర్ చరిత్రతో మరియు లేకుండా ఆల్కహాల్ స్వీయ-నిర్వహణకు శిక్షణ పొందిన ఎలుకలను పరీక్షించాము మరియు ఆధారపడటం మరియు పెరిగిన ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం. 0, 20 మరియు 40 మి.గ్రా కేజీ −1 మోతాదులో పరీక్షించడానికి ముందు 90 నిమిషాల సెలైన్‌లో సిబిఎక్స్ తీవ్రంగా ఇంట్రాపెరిటోనియల్‌గా నిర్వహించబడుతుంది, ఇవి శాస్త్రీయ సాహిత్యానికి అనుగుణంగా ఉంటాయి, 27, 28, 29, 30 లోపు-లాటిన్ స్క్వేర్ రూపకల్పనలో.

మౌస్ రెండు-బాటిల్ ఎంపిక మరియు దీర్ఘకాలిక అడపాదడపా ఇథనాల్ ఎక్స్పోజర్

ఆధారపడని మరియు ఆధారిత ఎలుకలలో తాగడంపై సిబిఎక్స్ యొక్క ప్రభావాలను అంచనా వేయడానికి, మేము దీర్ఘకాలిక అడపాదడపా ఇథనాల్ ఎక్స్పోజర్ నమూనాను ఉపయోగించాము. 31, 32 C57BL / 6J ఎలుకలు రెండు సీసాలకు ప్రాప్యతను కలిగి ఉన్నాయి, ఒకటి నీరు మరియు మరొకటి 15% (v / v) ఇథనాల్ కలిగి ఉంటుంది, 2 h కోసం చీకటి దశ ప్రారంభానికి ముందు 0.5 h ప్రారంభమవుతుంది. స్థిరమైన ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం తరువాత, సగం ఎలుకలు 4 రోజుల పాటు రోజుకు 16 గంటలు ఉండే ఇథనాల్ ఆవిరి ఎక్స్పోజర్ యొక్క పునరావృత పోరాటాలకు గురయ్యాయి. ఇథనాల్ ఆవిరికి ప్రతి ఎక్స్పోజర్ ముందు, ఎలుకలను 1.5 గ్రా కిలోల −1 ఇథనాల్ మరియు 68.1 మి.గ్రా కిలో −1 పైరజోల్ యొక్క ద్రావణంతో ఇంజెక్ట్ చేసి వెంటనే ఇథనాల్ ఆవిరి గదులలో ఉంచారు (లా జోల్లా ఆల్కహాల్ రీసెర్చ్, లా జోల్లా, సిఎ, యుఎస్ఎ). రక్తం ఇథనాల్ స్థాయి నిర్ణయానికి తోక రక్త నమూనా ప్రతి ఇతర రోజున జరిగింది. టార్గెట్ బ్లడ్ ఇథనాల్ స్థాయిలు 175–250 మి.గ్రా. గదుల నుండి తీసివేసిన తరువాత డెబ్బై రెండు గంటలు, ఎలుకలు నీటికి 15% (v / v) ఇథనాల్‌ను 2 గం వరకు పొందాయి, మరియు తరువాతి 4 రోజులలో. తరువాతి వారం, ఎలుకలు ఇథనాల్ ఆవిరి / నియంత్రణ పరిస్థితులకు తిరిగి బహిర్గతమయ్యాయి మరియు మళ్ళీ 5-రోజుల పాటు రెండు-బాటిల్ ఎంపిక తాగడానికి పరీక్షించబడ్డాయి. రెండు బాటిల్ ఎంపిక తరువాత మూడు ఆవిరి పోటీలు జరిగాయి. రెండు-బాటిల్ ఎంపిక సెషన్లలో మరియు ప్రతిరోజూ ఆవిరి ఎక్స్పోజర్ బౌట్స్ సమయంలో ఎలుకలు ప్రతి 4–6 రోజులకు బరువు కలిగి ఉంటాయి. ఆహారం మరియు నీరు యాడ్ లిబిటమ్ అందుబాటులో ఉన్నాయి మరియు ఇథనాల్ డ్రింకింగ్ సెషన్లలో తప్ప ఎలుకలను సమూహంగా ఉంచారు.

చీకటిలో మౌస్ తాగుతోంది

అతిగా తాగడంపై సిబిఎక్స్ యొక్క ప్రభావాలను అంచనా వేయడానికి, డ్రింకింగ్-ఇన్-ది-డార్క్ (డిఐడి) నమూనాలో ఎలుకలను పరీక్షించారు. 33, 34 4 రోజుల విధానంలో c షధపరంగా ముఖ్యమైన ఇథనాల్ మద్యపానాన్ని పొందటానికి ఇథనాల్‌ను బహిర్గతం చేసే వివిక్త సమయాన్ని ఉపయోగించి ఎలుకలను త్రాగడంలో సిర్కాడియన్ లయపై DID ఉదాహరణ పెట్టుబడి పెడుతుంది. 33, 34 DID లోని C57BL / 6J ఎలుకల రక్త ఆల్కహాల్ స్థాయిలు తుది మద్యపానం తరువాత 100 mg dl −1 (1 mg ml −1 ) కంటే ఎక్కువగా ఉంటాయి మరియు ప్రవర్తనా మత్తును ఉత్పత్తి చేస్తాయి. [34 ] DID విధానంలో, వాటర్ బాటిల్‌ను 20% (v / v) ఇథనాల్ కలిగిన బాటిల్‌తో ఇంటి పంజరంలో 3 గం 3 గంటలు లైట్లు ఆగిపోయిన తర్వాత భర్తీ చేస్తారు. ఈ రూపకల్పనలో మూడు రోజువారీ తాగుడు సెషన్లు 2 గం మరియు నాల్గవ వంతు 4 గం. 33, 34 నాల్గవ, 4 గం సెషన్‌లో CBX మరియు αCBX యొక్క ప్రభావాలు పరీక్షించబడ్డాయి. 0, 20 మరియు 40 మి.గ్రా కేజీ −1 మోతాదులో పరీక్షించడానికి 90 నిమిషాల ముందు సమ్మేళనాలు తీవ్రంగా ఇంట్రాపెరిటోనియల్‌గా నిర్వహించబడతాయి.

11β-HSD కార్యాచరణ

11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 కార్యకలాపాలను సజాతీయ సమయ-పరిష్కార ఫ్లోరోసెన్స్ పరీక్షల ద్వారా కొలుస్తారు, 35 SB డ్రగ్ డిస్కవరీ (గ్లాస్గో, UK) చేత పున omb సంయోగం చేయబడిన మానవ మరియు మౌస్ 11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 ఉపయోగించి.

గణాంకాలు

గణాంక పరీక్షలు అమలు చేయబడ్డాయి మరియు గ్రాఫ్‌ప్యాడ్ ప్రిజం వెర్షన్ 6 (శాన్ డియాగో, సిఎ, యుఎస్‌ఎ) లో గ్రాఫ్‌లు సృష్టించబడ్డాయి. డేటా సగటుగా ప్రదర్శించబడుతుంది ± sem ప్రయోగాత్మక రూపకల్పన ఆధారంగా తగిన గణాంక విశ్లేషణలు ఎంపిక చేయబడ్డాయి. ఉపయోగించిన నిర్దిష్ట గణాంక విశ్లేషణ టెక్స్ట్‌లో మరియు అన్ని అధ్యయనాల కోసం ప్రతి ఫిగర్ క్యాప్షన్‌లో సూచించబడుతుంది. బోన్ఫెరోని పోస్ట్ హాక్ పరీక్షలు వైవిధ్యం యొక్క వన్-వే విశ్లేషణ, వైవిధ్యం యొక్క రెండు-మార్గం విశ్లేషణ మరియు వైవిధ్యం యొక్క పునరావృత-కొలతల విశ్లేషణ కోసం ఉపయోగించబడ్డాయి. అన్ని విశ్లేషణల కోసం ప్రాముఖ్యత ప్రవేశం P <0.05 కు సెట్ చేయబడింది. నమూనా పరిమాణాలు, సాపేక్ష అధ్యయనాలకు తగినవి అయినప్పటికీ, సాధారణంగా వ్యత్యాసాన్ని పరీక్షించడానికి చాలా చిన్నవి; ఏదేమైనా, జతచేయని రెండు-తోక గల టి -టెస్ట్ ఉపయోగించిన సందర్భాలలో, వ్యత్యాసాలలో తేడాలు లేవు. నమూనా పరిమాణాలను ముందే నిర్ణయించడానికి గణాంక పద్ధతులు ఉపయోగించబడలేదు, కాని మా నమూనా పరిమాణాలు మునుపటి ప్రచురణలలో నివేదించబడిన వాటికి సమానంగా ఉంటాయి. డేటా సేకరణ మరియు పరిమాణీకరణ సాధ్యమైనప్పుడల్లా గుడ్డిగా ప్రదర్శించబడ్డాయి; తుది విశ్లేషణలు ప్రయోగాల పరిస్థితులకు గుడ్డిగా నిర్వహించబడలేదు. అయినప్పటికీ, సాధ్యమైనప్పుడు, ప్రవర్తనా విశ్లేషణలు మరియు ప్రయోగాలు ప్రయోగాత్మకు గుడ్డిగా జరిగాయి.

ఫలితాలు

ఎలుకలలో ఆధారపడని మరియు ఆధారపడిన మద్యపానంపై సిబిఎక్స్ ప్రభావాన్ని మేము మొదట పరీక్షించాము. అడపాదడపా ఆల్కహాల్ ఆవిరికి దీర్ఘకాలిక బహిర్గతం ద్వారా ఆల్కహాల్ ఆధారపడటాన్ని ప్రేరేపించడానికి ఒక స్థిర వ్యూహం ఉపయోగించబడింది. 15, 24, 26, 36, 37, 38 మునుపటి అధ్యయనాల్లో మాదిరిగా ఆల్కహాల్-ఆధారిత ఎలుకలు, ఆధారపడని ఎలుకలతో పోలిస్తే ఆల్కహాల్ కోసం స్పందించిన లివర్ ప్రెస్‌ను చూపించాయి (మూర్తి 1 ఎ; సమూహ ప్రభావం: ఎఫ్ 1, 17 = 32.9; పి <0.0001) . ఆధారపడిన మరియు ఆధారపడని ఎలుకలలో ఆల్కహాల్ కోసం మోతాదు-ఆధారిత తగ్గిన ప్రతిస్పందనను పరీక్షించడానికి ముందు సిబిఎక్స్ 90 నిమిషాల తీవ్రమైన ఇంట్రాపెరిటోనియల్ పరిపాలన (మూర్తి 1 ఎ; మోతాదు ప్రభావం: ఎఫ్ 2, 34 = 5.0; పి <0.05). నీటి ప్రతిస్పందన కోసం సిబిఎక్స్ యొక్క ముఖ్యమైన ప్రభావాలు ఏవీ కనుగొనబడలేదు (మూర్తి 1 బి; మోతాదు ప్రభావం: ఎఫ్ 2, 34 = 0.23; పి = 0.80) లేదా సాచరిన్-తీయబడిన నీటి స్వీయ-పరిపాలనలో (గణాంకాలు 1 సి; టి (18) = 0.83; పి. = 0.42). సాచరిన్ కోసం ప్రతిస్పందించే స్థాయిలు ఆధారిత సమూహంలో ఆల్కహాల్‌కు సమానం అని గమనించండి.

Image

CBX ఒక ఆపరేట్ స్వీయ-పరిపాలన నమూనాలో ఎలుకలలో ఇథనాల్ తీసుకోవడం తగ్గిస్తుంది. ( ) సిబిఎక్స్ యొక్క తీవ్రమైన, దైహిక పరిపాలన ఆధారిత (డెప్) మరియు ఆధారపడని (నాన్‌డెప్) ఎలుకలలో ఆపరేట్ ఆల్కహాల్ స్వీయ-పరిపాలనను తగ్గిస్తుంది. ( బి ) సిబిఎక్స్ ఏ సమూహంలోనూ నీటి తీసుకోవడం ప్రభావితం చేయలేదు. ( సి ) సిబిఎక్స్ యొక్క తీవ్రమైన, దైహిక పరిపాలన సాచరిన్-తీయబడిన నీటి యొక్క స్వీయ-పరిపాలనను ప్రభావితం చేయదు. ఎలుకలకు CBX (0, 20 మరియు 40 mg kg −1 లేదా 0 మరియు 40 mg kg −1 ; ఇంట్రాపెరిటోనియల్‌గా) 90 నిమిషాల ముందు మద్యం (10%, w / v), నీరు లేదా సాచరిన్ (0.004%) స్వీయ పరిపాలన (30 కనిష్ట సెషన్; స్థిర-నిష్పత్తి 1). డేటా అంటే ప్రాతినిధ్యం మరియు సెమ్ * పి <0.05, సంబంధిత వాహనం నుండి గణనీయమైన వ్యత్యాసం; + పి <0.05, వాహనం (సెలైన్) నుండి గణనీయమైన వ్యత్యాసం - చికిత్స చేయని ఎలుకలు. సమూహానికి N = 9-10.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

పరిమిత-యాక్సెస్ రెండు-బాటిల్ ఎంపిక నమూనాలో, అలాగే ఆధారపడటాన్ని ప్రేరేపించడానికి ఇథనాల్ ఆవిరి యొక్క పదేపదే పోరాటాలకు గురైన ఎలుకలలో మేము ఆధారపడిన ఎలుకలలో CBX ను పరీక్షించాము. 31, 32 సిబిఎక్స్ 40 mg కిలోల −1 (మూర్తి 2) మోతాదులో ఆధారపడిన ఎలుకలతో పోలిస్తే, మద్యపానంపై ఆధారపడి ఉంటుంది. 18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం మానవ 11β-HSD1 యొక్క ఎంపిక నిరోధకం అని నివేదించబడినందున, 39 దాని సంభావ్య ఐసోజైమ్ సెలెక్టివిటీని అన్వేషించడానికి CBX యొక్క 18α డయాస్టెరోమెర్ (18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం 3β-O- హెమిసుసినేట్) αCBX ను కూడా సంశ్లేషణ చేసాము. 18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం మరియు 18β- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం ఎలుక మరియు మానవ 11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 ఐసోఫామ్‌లపై (మూర్తి 3) చురుకుగా ఉన్నాయని మేము గమనించాము, అయితే αCBX పోల్చదగిన మౌస్ 11β-HSD2 యొక్క ఎంపిక నిరోధకం అని నిరూపించబడింది, కొద్దిగా ఉన్నప్పటికీ CBX కన్నా మౌస్ HSD2 పై తక్కువ, శక్తి (మూర్తి 4).

Image

సిబిఎక్స్ పరిమిత-యాక్సెస్ రెండు-బాటిల్ ఎంపిక నమూనాలో ఆధారపడని (నాన్‌డెప్) మరియు ఆధారిత (డెప్) ఎలుకలలో ఇథనాల్ తీసుకోవడం తగ్గిస్తుంది. పరిమిత-యాక్సెస్ (2 హెచ్) రెండు-బాటిల్ ఎంపిక నమూనాలో మద్యం తాగడానికి శిక్షణ పొందిన ఎలుకలు నియంత్రణ ప్రయోజనం కోసం ఆధారపడటం లేదా గాలిని ప్రేరేపించడానికి ఆల్కహాల్ ఆవిరికి గురయ్యాయి మరియు సిబిఎక్స్ తాగడంపై ప్రభావం కోసం పరీక్షించబడ్డాయి. సిబిఎక్స్ 20 మరియు 40 మి.గ్రా కేజీ −1 ఇంట్రాపెరిటోనియల్ (ఎడమ) మోతాదులో ఆధారపడని ఎలుకలలో ఇథనాల్ తీసుకోవడం తగ్గించింది, మరియు ఆధారపడిన ఎలుకలలో 40 మి.గ్రా కేజీ -1 వద్ద, ఇంట్రాపెరిటోనియల్‌గా (కుడి). వ్యత్యాసం యొక్క రెండు-మార్గం విశ్లేషణ ఆవిరి బహిర్గతం (F 2, 35 = 33.38, P <0.0001), మోతాదు (F 2, 35 = 13.04, P <0.0001) మరియు ఆవిరి బహిర్గతం మరియు మోతాదు (F 2 ) యొక్క ముఖ్యమైన ప్రభావాన్ని వెల్లడించింది. , 35 = 3.902, పి = 0.0295). * పి <0.05, ** పి <0.01 మరియు *** పి <0.001 సంబంధిత వాహనం (సెలైన్) చికిత్స పొందిన సమూహం నుండి గణనీయమైన వ్యత్యాసాన్ని సూచిస్తాయి; ++ పి <0.01 మరియు +++ పి <0.001 సంబంధిత ఆధారపడని సమూహం నుండి గణనీయమైన వ్యత్యాసాన్ని సూచిస్తాయి.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

Image

మౌస్ మరియు మానవ 11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 పై 18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం మరియు 18β- గ్లైసైర్రెటినిక్ యొక్క కార్యాచరణ. మానవ మరియు ఎలుక 11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 లకు వ్యతిరేకంగా α- మరియు gl- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం (GA) యొక్క IC50 ను సజాతీయ సమయ-పరిష్కార ఫ్లోరోసెన్స్ (HTRF) పరీక్షల ద్వారా పరీక్షించాము. ( a మరియు c ) 11 - GA మానవ 11β-HSD1 కొరకు 532.1 nm యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD1 కోసం 6.63 μ m ను ఇచ్చింది. ( బి మరియు డి ) - - GA మానవ 11β-HSD2 కోసం 942.6 nm యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD2 కోసం 159.7 nm ను ఇచ్చింది. ( e మరియు g ) - - GA మానవ 11β-HSD1 కోసం 232.3 nm యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD1 కోసం 5.85 μ m ను ఇచ్చింది. ( f మరియు h ) - - GA మానవ 11β-HSD2 కోసం 674.5 nm యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD2 కోసం 79.7 nm ను ఇచ్చింది.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

Image

ఎలుక మరియు మానవ 11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 పై కార్బెనోక్సోలోన్ (CBX, 18β- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం 3β-O- హెమిసుసినేట్) మరియు αCBX (18α- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం 3β-O- హెమిసుసినేట్) యొక్క కార్యాచరణ. మేము 18α - 18β- గ్లైసైర్రెటినిక్ ఆమ్లం 3β-O- హెమిసూసినేట్ యొక్క IC50 ను మానవ మరియు మౌస్ 11β-HSD1 మరియు 11β-HSD2 లకు వ్యతిరేకంగా సజాతీయ సమయ-పరిష్కార ఫ్లోరోసెన్స్ (HTRF) పరీక్షల ద్వారా పరీక్షించాము. ( a మరియు c ) CBX మానవ 11β-HSD1 కోసం 753.1 nm యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD1 కోసం 4.62 μ m ను ఇచ్చింది. ( బి మరియు డి ) సిబిఎక్స్ మానవ 11β-HSD2 కోసం 379.6 nm యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD2 కోసం 628.7 nm ను ఇచ్చింది. ( e మరియు g ) BCBX మానవ 11β-HSD1 కొరకు 15.92 μ m యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD1 కోసం 48.25 μ m ను ఇచ్చింది. ( f మరియు h ) αCBX మానవ 11β-HSD2 కోసం 30.67 μ m యొక్క IC50 విలువలను మరియు మౌస్ 11β-HSD2 కోసం 1.06 μ m ను ఇచ్చింది. CBX యొక్క ఫలితాలు రెండు నుండి మూడు స్వతంత్ర ప్రతిరూపాల సగటు; αCBX యొక్క ఫలితాలు మూడు నుండి నాలుగు స్వతంత్ర ప్రతిరూపాల సగటు.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

ఎలుకలలో అతిగా త్రాగటం యొక్క 'డ్రింకింగ్ ఇన్ ది డార్క్' (DID) ఉదాహరణలో CBX మరియు αCBX యొక్క ప్రభావాలను మేము పరీక్షించాము. సిబిఎక్స్ డిఐడి ఉదాహరణలో 20 మరియు 40 మి.గ్రా కేజీ −1 (ఫిగర్స్ 5 ఎ మరియు బి) రెండింటిలోనూ మద్యపానాన్ని తగ్గించిందని మేము గమనించాము. αCBX ఎలుకలలోని DID నమూనాలో మద్యపానాన్ని తగ్గించడంలో CBX వలె సమానమైన శక్తిని చూపించింది (గణాంకాలు 5 సి మరియు డి). మూత్రపిండంలోని 11β-HSD2 రక్తపోటు నియంత్రణకు దోహదం చేస్తున్నందున, మేము CBX మరియు αCBX యొక్క ప్రభావాలను పరీక్షించాము మరియు ఎలుకలలో రక్తపోటును సమ్మేళనం ప్రభావితం చేయలేదని కనుగొన్నాము (టేబుల్ 1), ఎలుకలు మరియు ఎలుకలలో CBX తో మునుపటి అధ్యయనాల ఫలితాలకు అనుగుణంగా . 40, 41

Image

CBX మరియు αCBX డ్రింకింగ్-ఇన్-ది-డార్క్ (DID) ఉదాహరణలో ఎలుకలలో ఇథనాల్ తీసుకోవడం తగ్గిస్తాయి. ( మరియు బి ) సిబిఎక్స్ డిఐడి అమితంగా త్రాగే నమూనాలో ఇథనాల్ తీసుకోవడం తగ్గించింది. ( ) 4-హెచ్ డ్రింకింగ్ సెషన్ యొక్క మొదటి 2 గంటలలో ఇథనాల్ తీసుకోవడంపై సిబిఎక్స్ ప్రభావం (ఎఫ్ 3, 30 = 26.00, పి <0.0001); ( బి ) 4-హెచ్ డ్రింకింగ్ సెషన్ కోసం ఇథనాల్ తీసుకోవడంపై సిబిఎక్స్ ప్రభావం (ఎఫ్ 3, 30 = 10.82, పి <0.0001); ( సి ) 4-హెచ్ డ్రింకింగ్ సెషన్ యొక్క మొదటి 2 గంటలలో ఇథనాల్ తీసుకోవడంపై సిబిఎక్స్ ప్రభావం (ఎఫ్ 3, 86 = 15.66, పి <0.0001); ( డి) 4-హెచ్ డ్రింకింగ్ సెషన్ (ఎఫ్ 3, 86 = 18.51, పి <0.0001) కోసం ఇథనాల్ తీసుకోవడంపై సిబిఎక్స్ ప్రభావం. CBX మరియు αCBX యొక్క ప్రభావాలు సెషన్ యొక్క మొదటి 2 గంటలలో ఎక్కువగా కనిపించాయి, ఇది మద్యపానం యొక్క ప్రారంభంపై ప్రభావాన్ని సూచిస్తుంది. * పి <0.05, ** పి <0.01, *** పి <0.001, *** * పి <0.0001, సంబంధిత సెలైన్ వాహనం ( ఎన్ = 11–15) నుండి గణనీయమైన తేడా.

పూర్తి పరిమాణ చిత్రం

పూర్తి పరిమాణ పట్టిక

చర్చా

మద్యం దుర్వినియోగం చికిత్స కోసం క్లినికల్ ఎఫిషియసీతో పరిమిత సంఖ్యలో మందులు మాత్రమే ఉన్నాయి. 6, 42 వ్యాధి పురోగతి యొక్క వివిధ దశలలో చికిత్స విజయాన్ని మెరుగుపరచడానికి మరియు రోగి జన్యు అలంకరణ ఆధారంగా వ్యక్తిగతీకరించిన చికిత్సలను తీసుకురావడానికి చికిత్సా ఎంపికల విస్తరణ అవసరం. 6, 42

గ్లూకోకార్టికాయిడ్లు మాదకద్రవ్యాల కోరిక, మెదడు ఉద్దీపన బహుమతి, డోపామైన్ విడుదల మరియు తమను తాము స్వయంగా నిర్వహిస్తాయి. 43, 44 ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం తగ్గించడంలో సిబిఎక్స్ యొక్క ప్రస్తుత ప్రభావాలు గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల క్రియాశీలతకు సంబంధించిన రివార్డ్ మెకానిజమ్‌ల సదుపాయానికి సంబంధించినవి. 14, 43, 45 ప్రస్తుత ఫలితాలు ఎంపిక చేయని 11β-HSD నిరోధకం CBX ఆధారిత మరియు ఆధారపడని ఎలుకలు మరియు ఎలుకలలో ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం సమర్థవంతంగా తగ్గిస్తుందని చూపిస్తుంది. గ్లూకోకార్టికాయిడ్లను మాడ్యులేట్ చేయడంలో వారి చర్యల ద్వారా ఆల్కహాల్ యొక్క ఉపబల ప్రభావాలను మాడ్యులేట్ చేయడంలో 11β-HSD లు ప్రాథమిక పాత్రను కలిగి ఉండవచ్చని మరియు CBX మరియు ఇతరులు వంటి 11β-HSD నిరోధక మందులు, ఉదాహరణకు, 46, 47 చూడండి, మద్యం దుర్వినియోగం కోసం తిరిగి ఉద్దేశించబడవచ్చు. మానవులలో తెలిసిన భద్రతా ప్రొఫైల్‌లతో drugs షధాలను తిరిగి ఉద్దేశించినవి, అవి మొదట అభివృద్ధి చేసినవి కాకుండా ఇతర వ్యాధుల కోసం, అపరిష్కృత వైద్య అవసరాన్ని తీర్చడానికి వేగవంతమైన మరియు ప్రభావవంతమైన మార్గం. 48

బహుళ మెదడు ప్రాంతాలలో గ్లూకోకార్టికాయిడ్ గ్రాహకాలు మద్యం యొక్క ప్రభావాలలో చిక్కుకున్నాయి. [11] 11β-HSD1 వయోజన ఎలుక మెదడులో విస్తృతంగా వ్యక్తీకరించబడింది, అమిగ్డాలా వంటి ఆల్కహాల్ బలోపేత లక్షణాలకు సంబంధించిన మెదడు ప్రాంతాలతో సహా. 49, 50, 51 అందువల్ల, సిబిఎక్స్ గతంలో చూపించిన సామర్ధ్యం సెంట్రల్ 11β-HSD1, 52, 53 ఫలితంగా గ్లూకోకార్టికాయిడ్ సిగ్నలింగ్ తగ్గుతుంది, త్రాగడానికి తగ్గడానికి దోహదం చేస్తుంది, గ్లూకోకార్టికాయిడ్ రిసెప్టర్ ఇన్హిబిటర్ మైఫెప్రిస్టోన్ యొక్క ప్రభావాలకు సమాంతరంగా ఉంటుంది. 15, 16 CBX యొక్క ఎలుకలో పోల్చదగిన ప్రభావాలు, ఇది మౌస్ 11β-HSD ఐసోజైమ్‌లను నిరోధిస్తుంది మరియు ఎలుకలో 11β-HSD2 నిరోధకం అయిన αCBX, మద్యపానంలో తరువాతి ఐసోజైమ్‌కు కూడా సంభావ్య పాత్రను సూచిస్తుంది. మెదడులో, 11β-HSD2 ప్రధానంగా న్యూక్లియస్ ట్రాక్టస్ సాలిటారిలోని న్యూరాన్ల ఉప జనాభాలో వ్యక్తీకరించబడుతుంది. 54, 55, 56 ఈ న్యూరానల్ జనాభా, హెచ్ఎస్డి 2 న్యూరాన్లు, అమిగ్డాలా యొక్క కేంద్ర కేంద్రకం మరియు హైపోథాలమస్ యొక్క పారావెంట్రిక్యులర్ న్యూక్లియస్ నుండి ఇన్పుట్లను స్వీకరిస్తుంది మరియు వెంట్రల్ బిఎన్ఎస్టికి, న్యూక్లియస్ అక్యుంబెన్స్కు పాలిసినాప్టికల్గా, మరియు ప్రత్యక్షంగా మరియు పరోక్షంగా కేంద్రానికి అమిగ్డాలా యొక్క కేంద్రకం. 54, 57, 58 స్థానికంగా, హెచ్‌ఎస్‌డి 2 న్యూరాన్‌లను న్యూరోటెన్సిన్‌ను వ్యక్తీకరించే డోర్సోమెడియల్ న్యూక్లియస్ ట్రాక్టస్ సాలిటారిలోని న్యూరాన్‌ల సమూహం లక్ష్యంగా చేసుకుంటుంది, [ 59] ఇది ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం నియంత్రణలో చిక్కుకుంది. [60] అందువల్ల, న్యూక్లియస్ ట్రాక్టస్ సాలిటారిలోని HSD2 న్యూరాన్ల కనెక్టివిటీ ఈ న్యూరానల్ జనాభాలో 11β-HSD2 ని నిరోధించడం వల్ల ఆల్కహాల్ తీసుకోవడంపై కేంద్ర ప్రభావాలకు దారితీయవచ్చని సూచిస్తుంది. మద్యపానానికి 11β-HSD ఐసోజైమ్‌ల యొక్క సాపేక్ష రచనలను అన్వేషించడానికి భవిష్యత్ అధ్యయనాలు అవసరమవుతాయి, అలాగే అధికంగా మద్యపానం యొక్క జన్యు నమూనాల సమలక్షణానికి 11β-HSD యొక్క సహకారం, ఆల్కహాల్-ఇష్టపడే ఎలుకల రేఖలు వాటి గ్లూకోకార్టికాయిడ్ నియంత్రణలో భిన్నంగా ఉంటాయి. . 61, 62

11β-HSD1 నిరోధకాలు సంభావ్య అభిజ్ఞా పెంపకందారులుగా పరిగణించబడుతున్నాయి, అలాగే టైప్ 2 డయాబెటిస్, మెటబాలిక్ సిండ్రోమ్ మరియు es బకాయం చికిత్స కోసం. 53, 63 11β-HSD1 నాకౌట్ ఎలుకలు ఆహారం-ప్రేరిత es బకాయం, పెరిగిన గ్లూకోజ్ టాలరెన్స్ మరియు ఇన్సులిన్ సున్నితత్వానికి నిరోధకతను చూపుతాయి. [63 ] అదనంగా, 11β-HSD1 శూన్య ఎలుకలు మరియు 11β-HSD1- సెలెక్టివ్ ఇన్హిబిటర్లతో చేసిన అధ్యయనాలు రుచికరమైన ఆహారాన్ని తీసుకోవడంలో 11β-HSD1 కొరకు పాత్రను సూచిస్తాయి, [ 64] అయితే ఈ ప్రభావం వెనుక ఉన్న విధానం ప్రశ్నించబడింది. ఎలుకలో, పిట్యూటరీ వద్ద సిఆర్ఎఫ్ సిగ్నలింగ్‌కు కూడా కారణమయ్యే సిఆర్‌ఎఫ్ 1 రిసెప్టర్ యొక్క నిరోధకాలు, ఆహారం మరియు ద్రవం తీసుకోవడాన్ని నియంత్రిస్తాయి, అలాగే ఆల్కహాల్ తీసుకోవడం అధికంగా మద్యపానం యొక్క డ్రింక్-ఇన్-ది-డార్క్ మోడల్‌లో ఉంటాయి. [66] దీనికి విరుద్ధంగా, ఎలుకలో, CRF1 విరోధులు ఎంపికపై ఆధారపడతారు కాని ఆధారపడని మద్యపానాన్ని తగ్గించరు. 38, 67, 68 ఎలుకలు మరియు ఎలుకలలో ఆల్కహాల్ మరియు తీపి పరిష్కారాల కోసం న్యూరోకెమిస్ట్రీ అంతర్లీన ప్రేరణ పరంగా జాతుల వ్యత్యాసాలతో పాటు, ప్రస్తుత అధ్యయనంలో, ఎలుక అధ్యయనాలు పెరిగిన ప్రేరణ / పనిభారం (అంటే లివర్ ప్రెస్) కలిగి ఉన్న ఆపరేట్ విధానాలను ఉపయోగించాయి. పరిష్కారానికి ప్రాప్యత కోసం, మౌస్ అధ్యయనాలు తక్కువ పనిభారాన్ని కలిగి ఉన్న స్వచ్ఛంద మద్యపానాన్ని కలిగి ఉంటాయి మరియు వినియోగ ప్రక్రియల ద్వారా ఎక్కువగా ప్రభావితమవుతాయి. అందువల్ల, ఆల్కహాల్ వినియోగం, జాతులు మరియు ఆల్కహాల్ ఎక్స్పోజర్ యొక్క జంతు చరిత్ర యొక్క వివిధ నమూనాలలో మద్యపానంపై సిబిఎక్స్ యొక్క ప్రభావం జాతుల అంతటా ఆల్కహాల్ ఉపబలాలను తగ్గించడంలో మరియు ఆల్కహాల్ యొక్క ప్రేరణ స్థాయిలలో సిబిఎక్స్ యొక్క సామర్థ్యాన్ని నొక్కి చెబుతుంది.

11β-HSD ఐసోఫామ్‌లను నిరోధించే CBX, 21 చాలాకాలంగా క్లినిక్‌లో పొట్టలో పుండ్లు మరియు పెప్టిక్ మరియు డుయోడెనల్ అల్సర్ల చికిత్స కోసం ఉపయోగించబడింది. అయినప్పటికీ, ప్రోటాన్ పంప్ ఇన్హిబిటర్స్ మరియు హిస్టామిన్ హెచ్ 2 విరోధులు వంటి ఇతర తరగతుల drugs షధాలకు అనుకూలంగా దీని ఉపయోగం బాగా తగ్గిపోయింది. సూడోహైపెరాల్డోస్టెరోనిజం, 70, 71 ను ప్రేరేపించడానికి దీర్ఘకాలిక సిబిఎక్స్ వాడకం సంభావ్యత కారణంగా ఇది కొంత భాగం , ఇది మూత్రపిండంలో 11β-HSD టైప్ 2 ఐసోఫార్మ్ (11β-HSD2) యొక్క CBX చేత నిరోధించబడుతోంది. [46] మూత్రపిండాలు మరియు ఇతర ఖనిజ కార్టికోయిడ్ లక్ష్య కణజాలాలలో గ్లూకోకార్టికాయిడ్లను నిష్క్రియం చేయడం ద్వారా, 11β-HSD2 గ్లూకోకార్టికాయిడ్ల ద్వారా క్రియాశీలత నుండి ఖనిజ కార్టికోయిడ్ గ్రాహకాన్ని కవచం చేస్తుంది. [46] అందువల్ల, 11β-HSD2 యొక్క నిరోధం గ్లూకోకార్టికాయిడ్లను మినరల్ కార్టికోయిడ్ గ్రాహకాలపై పనిచేయడానికి అనుమతిస్తుంది. [46] అయినప్పటికీ, ఈ దుష్ప్రభావాన్ని అమిలోరైడ్, లేదా థియాజైడ్ మూత్రవిసర్జన మరియు పొటాషియం భర్తీ వంటి యాంటీ-కాలియురేటిక్ మూత్రవిసర్జనతో కలపవచ్చు. 53, 69, 72

మద్యపానానికి కొత్త మరియు మరింత ప్రభావవంతమైన of షధాల అభివృద్ధి ప్రాధాన్యతగా ఉంది. మౌస్ 11β-HSD2 యొక్క సెలెక్టివ్ ఇన్హిబిటర్ అయిన CBX మరియు దాని డయాస్టెరోమర్ αCBX, ఎలుకలలో బేస్‌లైన్ మరియు అధికంగా త్రాగడాన్ని తగ్గిస్తుందని ఇక్కడ మేము చూపించాము. సమిష్టిగా, ప్రస్తుత ఫలితాలు 11β-HSD నిరోధకాలు మద్యపాన రుగ్మతలకు చికిత్స చేయడానికి మంచి కొత్త అభ్యర్థి చికిత్సా లక్ష్యాలను సూచించవచ్చని సూచిస్తున్నాయి.